hypothalamus (腦下視丘)跟老化也有關？！
腦部下視丘的功能是生產賀爾蒙、管理體溫、血液濃度和一些生理狀態等等，但是隨著身體的老化，它會開始發炎，美國紐約 Albert Einstein College of Medicine 的神經內分泌學家 Dr. Dongsheng Cai 和其團隊在四年前發現阻止腦下視丘發炎的話，可以延緩老鼠身體上的衰退，並且也延長了牠的壽命，而他們發表在這期 Nature 的研究顯示了腦下視丘對老化的影響在於它的幹細胞。
之前有研究顯示，成人腦部仍有神經幹細胞(neural stem/progenitor cells, NSCs)，例如在海馬迴(hippocampus)和腦室下區(subventricular zone)，最近則發現下視丘也有 NSCs。Dr. Cai 他們發現隨著老鼠進入中年期(11-16 個月大)，下視丘的幹細胞數量會因為死亡而大幅下降，到老年時(22 個月大或更老)則幾乎消失殆盡。為了測試下視丘幹細胞的喪失是否會加速老化，他們利用病毒和藥物(Ganciclovir, GCV)殺死約 70% 的幹細胞，結果發現老鼠的壽命少惹 8%，連帶著記憶力和身體協調力、耐受力也跟著衰退，行為上的表現則是對外界事物的興趣減少了。接著，他們反方向測試，在中年老鼠的腦中注射進新生幼鼠的下視丘幹細胞或其他種類的腦細胞。四個月後，被注射下視丘幹細胞的老鼠比被注射其他種細胞的老鼠多活惹 10%，他們的體能和心智也退化得比較少。
他們懷疑這一切和 microRNAs 有關，因為幹細胞會生產 microRNAs，然後把它收在 exosomes，再由 exosomes 把 microRNAs 釋放到腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)。他們發現中年老鼠的 CSF 中含有的 microRNAs 顯著下降，而當他們把年輕老鼠腦下視丘幹細胞中含有大量 microRNAs 的 exosomes 抽取出來，然後注射到中年老鼠下視丘中後，老鼠的老化現象減緩了。以上結果顯示，老鼠的抗老現象也可以透過腦下視丘幹細胞中的 microRNAs 去控制，只是這其中的機制還需要再深入研究。
Articles:
Science / The breakdown of this brain region may accelerate aging (2017)
Nature / Brain’s stem cells slow ageing in mice (2017)
Paper:
Y Zhang et al, Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs. Nature (2017)
2017年7月23日 星期日
該吃什麼已經記錄在你的基因裡
該吃什麼、要吃多少，都寫在你的基因裡了嗎？
這篇刊載在 Cell Metablism 的研究是由墨爾本 Monash 大學的 Dr. M Piper 做的，是關於基因和飲食的關係，我覺得還滿妙的。之前有研究顯示飲食和身體機能是相關的，會自己取得一種平衡，例如每餐飲食中蛋白質少的話，那吃進去的食物總量就會增加，因為身體會想要攝取到足夠的蛋白質量；每餐蛋白質量高的話，那吃的總量就會減少，於是便會造成減重的效果。不過，蛋白質吃太多的話，壽命又可能會減短。又有研究顯示，節食(dietary restriction, DR)的話會比較長壽，但是會造成繁衍後代上的問題，但是如果補充甲硫氨基酸 (methionine, M) 的話，就可以改善因節食產生的生育上的問題。
不過，到底怎樣吃最好呢？怎樣才是平衡的飲食？Piper 和他同事之前發現，飲食裡氨基酸的比例和果蠅的壽命有關。學過生物的都知道，氨基酸有二十種，其中有十種是必需氨基酸(essential amino acids, EAA) (F, H, I, K, L, M, R, T, V, W)，另外十種是非必需氨基酸(non-essential)(A, C, D, E, G, N, P, Q, S, Y)。他們認為，飲食裡要含多少哪種氨基酸，已經寫在你的 DNA 裡面惹，就是說把你全部的基因轉換成氨基酸序列後，算這二十種各個出現的比例，就是你需要吃進去的量。例如果蠅基因裡全部的離氨酸 (lysine, K) 佔了 10%，那飲食裡含有的 K 就要有 10%。當你依照這個比例吃，就可以增加壽命哦。
為了測試這個理論，他們把果蠅的基因全部轉成氨基酸後，算出各個氨基酸的比例，為果蠅設計幾份不同的菜單。一種是依照基因裡出現的比例(以下稱同比例)，另一種則是不按照基因裡出現的比例，然後比較兩種飲食的結果。
當果蠅可以選擇要吃哪種時，牠們偏好同比例的食物，而且同比例飲食的果蠅會比選不同比例飲食的吃得少，表示同比例飲食不用吃很多就可以滿足食慾和飽腹。另外，吃同比例飲食的果蠅也長得比較大隻，下的蛋比較多。如果飲食裡必需氨基酸的比例降得比該有的低話，果蠅下的蛋就變少。不過，同比例飲食並沒有改變果蠅壽命的長度。在果蠅上是這樣，那在哺乳類動物上會有相同效果嗎？他們把同比例飲食測試在老鼠身上，同樣的情形也出現在老鼠身上，同比例飲食的老鼠長得比不同比例飲食的老鼠壯。
是說，既然市面上都有各種維他命的補充品了，為什麼沒有氨基酸的啊？就賣必需氨基酸的就好了，像是 B 群(Vitamin B complex)一樣，也可以來個 EAA，每天吃一粒 EAA 不是省事又不怕缺這缺那嗎？要不然就是分開賣啊，這樣就有二十種可以賣欸，當然大家也就有二十種可以選擇，覺得自己缺少哪種氨基酸就吃哪種這樣。XD（是說如果是這樣的話，每個人需要的比例應該都差不多，既然人類的基因都定序出來了，算一下每個氨基酸的比例是多少應該沒問題吧？然後看哪種氨基酸的比例最高就專賣那種，應該可以大賺一筆吧。XD）
Article:
The Scientist / Genes’ Composition Guides More-Optimal Diets (2017)
Paper:
MDW Piper et al, Matching Dietary Amino Acid Balance to the In Silico-Translated Exome Optimizes Growth and Reproduction without Cost to Lifespan. Cell Metabolism (2017)
這篇刊載在 Cell Metablism 的研究是由墨爾本 Monash 大學的 Dr. M Piper 做的，是關於基因和飲食的關係，我覺得還滿妙的。之前有研究顯示飲食和身體機能是相關的，會自己取得一種平衡，例如每餐飲食中蛋白質少的話，那吃進去的食物總量就會增加，因為身體會想要攝取到足夠的蛋白質量；每餐蛋白質量高的話，那吃的總量就會減少，於是便會造成減重的效果。不過，蛋白質吃太多的話，壽命又可能會減短。又有研究顯示，節食(dietary restriction, DR)的話會比較長壽，但是會造成繁衍後代上的問題，但是如果補充甲硫氨基酸 (methionine, M) 的話，就可以改善因節食產生的生育上的問題。
不過，到底怎樣吃最好呢？怎樣才是平衡的飲食？Piper 和他同事之前發現，飲食裡氨基酸的比例和果蠅的壽命有關。學過生物的都知道，氨基酸有二十種，其中有十種是必需氨基酸(essential amino acids, EAA) (F, H, I, K, L, M, R, T, V, W)，另外十種是非必需氨基酸(non-essential)(A, C, D, E, G, N, P, Q, S, Y)。他們認為，飲食裡要含多少哪種氨基酸，已經寫在你的 DNA 裡面惹，就是說把你全部的基因轉換成氨基酸序列後，算這二十種各個出現的比例，就是你需要吃進去的量。例如果蠅基因裡全部的離氨酸 (lysine, K) 佔了 10%，那飲食裡含有的 K 就要有 10%。當你依照這個比例吃，就可以增加壽命哦。
為了測試這個理論，他們把果蠅的基因全部轉成氨基酸後，算出各個氨基酸的比例，為果蠅設計幾份不同的菜單。一種是依照基因裡出現的比例(以下稱同比例)，另一種則是不按照基因裡出現的比例，然後比較兩種飲食的結果。
當果蠅可以選擇要吃哪種時，牠們偏好同比例的食物，而且同比例飲食的果蠅會比選不同比例飲食的吃得少，表示同比例飲食不用吃很多就可以滿足食慾和飽腹。另外，吃同比例飲食的果蠅也長得比較大隻，下的蛋比較多。如果飲食裡必需氨基酸的比例降得比該有的低話，果蠅下的蛋就變少。不過，同比例飲食並沒有改變果蠅壽命的長度。在果蠅上是這樣，那在哺乳類動物上會有相同效果嗎？他們把同比例飲食測試在老鼠身上，同樣的情形也出現在老鼠身上，同比例飲食的老鼠長得比不同比例飲食的老鼠壯。
是說，既然市面上都有各種維他命的補充品了，為什麼沒有氨基酸的啊？就賣必需氨基酸的就好了，像是 B 群(Vitamin B complex)一樣，也可以來個 EAA，每天吃一粒 EAA 不是省事又不怕缺這缺那嗎？要不然就是分開賣啊，這樣就有二十種可以賣欸，當然大家也就有二十種可以選擇，覺得自己缺少哪種氨基酸就吃哪種這樣。XD（是說如果是這樣的話，每個人需要的比例應該都差不多，既然人類的基因都定序出來了，算一下每個氨基酸的比例是多少應該沒問題吧？然後看哪種氨基酸的比例最高就專賣那種，應該可以大賺一筆吧。XD）
Article:
The Scientist / Genes’ Composition Guides More-Optimal Diets (2017)
Paper:
MDW Piper et al, Matching Dietary Amino Acid Balance to the In Silico-Translated Exome Optimizes Growth and Reproduction without Cost to Lifespan. Cell Metabolism (2017)
2017年7月22日 星期六
胰臟癌的標記蛋白
胰臟癌中最常見的是胰臟導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)，佔所有胰臟癌的 85-90%，其死亡率高是大家都知道的，根據美國癌症學會(American Cancer Society)估計，只有 5% 的病患能夠存活過五年，而會這麼高是因為初期很難檢測到，等到發現的時候通常都已經是末期了。目前的檢測方法是用血中的 CA19-9，但並非最佳方法，因為普通的胰臟腺炎也會使 CA19-9 (carbohydrate antigen 19-9) 表現量增加，而且有些人並不會表現 Lewis blood group 這種抗原。（CA19-9 抗原又稱 cancer antigen 19-9，或是 sialylated Lewis (a) antigen，Lewis blood group 抗原的其中一種。）
刊載在這期 Science Translational Medicine 的一篇研究找到了另一個胰臟癌的標記蛋白。論文作者把人類的 PDAC 的細胞變回 iPSC (induced pluripotent stem cell (iPSC)-like 細胞株培養，這些細胞在免疫缺乏的老鼠上生長三個月後會變成二期或三期的胰腺上皮瘤(pancreatic intraepithelial newoplasia, PainIN)，長六到九個月的話就會變成 PDAC。他們把 PanIN 培養後取其培養液做蛋白體分析，看胰腺瘤細胞是否有釋放出和正常細胞不同的蛋白質，是否可作為檢測胰臟癌初期的標記蛋白，最後找到 THBS2 (thrombospondin-2)。他們檢測了 THBS2 在胰臟癌各期的表現量，檢體有 42 個是 PDAC，四個是二期胰腺瘤，結果發現全部都可以測到 THBS2，一期胰腺瘤則只有少量的 THBS2。他們也發現，如果只用 THBS2 (>42ng/ml) 去檢測的話，其準確度(specificity)高達 99%，敏感度(sensitivity)為 52%，但如果和 CA19-9 (>55 U/ml) 合併檢測的話，檢測到二期腫瘤準確率為 98%，敏感度可以高達 87%。
Article:
The Scientist / Study: Blood Test Detects Pancreatic Cancer (2017)
Paper:
J Kim et al, Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers. Science Translational Medicine (2017)
刊載在這期 Science Translational Medicine 的一篇研究找到了另一個胰臟癌的標記蛋白。論文作者把人類的 PDAC 的細胞變回 iPSC (induced pluripotent stem cell (iPSC)-like 細胞株培養，這些細胞在免疫缺乏的老鼠上生長三個月後會變成二期或三期的胰腺上皮瘤(pancreatic intraepithelial newoplasia, PainIN)，長六到九個月的話就會變成 PDAC。他們把 PanIN 培養後取其培養液做蛋白體分析，看胰腺瘤細胞是否有釋放出和正常細胞不同的蛋白質，是否可作為檢測胰臟癌初期的標記蛋白，最後找到 THBS2 (thrombospondin-2)。他們檢測了 THBS2 在胰臟癌各期的表現量，檢體有 42 個是 PDAC，四個是二期胰腺瘤，結果發現全部都可以測到 THBS2，一期胰腺瘤則只有少量的 THBS2。他們也發現，如果只用 THBS2 (>42ng/ml) 去檢測的話，其準確度(specificity)高達 99%，敏感度(sensitivity)為 52%，但如果和 CA19-9 (>55 U/ml) 合併檢測的話，檢測到二期腫瘤準確率為 98%，敏感度可以高達 87%。
Article:
The Scientist / Study: Blood Test Detects Pancreatic Cancer (2017)
Paper:
J Kim et al, Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers. Science Translational Medicine (2017)
倉鼠：我吃玉米錯惹嘛？QQ
食物會影響倉鼠的行為？法國斯特拉斯堡大學(University of Strasbourg)的生物學家 Mathilde Tissier 用歐洲倉鼠做研究的時候，發現他們養的老鼠行為異常，除了很激進外，且不在巢裡生產，生出來後還會把小 baby 活生生地吃掉。
Picture: from My Hamster
歐洲倉鼠(European hamsters)生活在法國的農場裡，但面臨消失的危機，只剩下一千多隻，而在歐亞地區的數量也漸漸減少。通常倉鼠都是吃生長環境中有種的農作物，所以大多數時候吃的是玉米。Tissier 和他的同事原本是想知道食物是否會影響幼鼠的生長，沒想到出現母倉鼠行為異常的問題，他們猜想是否因為飲食所造成的，便分別會倉鼠吃玉米或小麥，因為牠們是雜食類動物，所以同時也給牠們來點肉 -- 蚯蚓。
他們發現吃小麥的母鼠沒有異狀，但是吃玉米的母鼠在生產前就怪怪的，牠們先是不在巢內生產，之後還會在新生幼鼠生出來後把牠們吃掉。普通老鼠也會吃 baby，但不會吃活的，而是把死的吃掉以維持巢的清潔。Tissier 花了一年的時間研究為什麼吃玉米的老鼠會行為異常，他們後來給吃玉米和蚯蚓的老鼠補充了含有菸酸(niacin, aka. nicotinic acid)的水，結果這次母倉鼠的行為正常，沒再把新生幼鼠吃掉了。為什麼會這樣呢？
原來玉米缺少了很多微量營養素(micronutrients)，包括菸酸。如果人類的主食都是玉米的話，就會因為缺少菸酸而得到糙皮病(pellagra)，這個疾病於十七世紀時，在玉米成為主食之後出現在歐洲。得到糙皮病的人會出疹子、腹瀉和痴呆。中美洲人也同樣以玉米為主食，為什麼就沒出現這個問題呢？直到二十世紀中期的時候，人們才知道此症的病因。中美州人煮玉米有特別的方法，叫鹼法烹製(nixtamalization)，這個方法源於墨西哥。他們會把玉米泡在鹼水中煮，通常是石灰水(limewater)，也就是氫氧化鈣(calcium hydroxide, Ca(OH)2)，用鹼水煮過後玉米中的菸酸（也就是維他命 Vitamin B3）和色氨酸(tryptophan)會被釋放出來，使人體可以吸收，而歐洲人把玉米帶回去的時候，並沒有把這套處理法帶回去，因此會出現缺乏維他命 B3 的情形，而只吃玉米的歐洲倉鼠出現的癥狀便類似糙皮症。
沒想到吃個玉米也有這麼個學問啊~
Article:
ScienceNews / A diet of corn turns wild hamsters into cannibals (2017)
Paper:
ML Tissier et al, Diets derived from maize monoculture cause maternal infanticides in the endangered European hamster due to a vitamin B3 deficiency. Proc Biol Sci (2017)
Picture: from My Hamster
歐洲倉鼠(European hamsters)生活在法國的農場裡，但面臨消失的危機，只剩下一千多隻，而在歐亞地區的數量也漸漸減少。通常倉鼠都是吃生長環境中有種的農作物，所以大多數時候吃的是玉米。Tissier 和他的同事原本是想知道食物是否會影響幼鼠的生長，沒想到出現母倉鼠行為異常的問題，他們猜想是否因為飲食所造成的，便分別會倉鼠吃玉米或小麥，因為牠們是雜食類動物，所以同時也給牠們來點肉 -- 蚯蚓。
他們發現吃小麥的母鼠沒有異狀，但是吃玉米的母鼠在生產前就怪怪的，牠們先是不在巢內生產，之後還會在新生幼鼠生出來後把牠們吃掉。普通老鼠也會吃 baby，但不會吃活的，而是把死的吃掉以維持巢的清潔。Tissier 花了一年的時間研究為什麼吃玉米的老鼠會行為異常，他們後來給吃玉米和蚯蚓的老鼠補充了含有菸酸(niacin, aka. nicotinic acid)的水，結果這次母倉鼠的行為正常，沒再把新生幼鼠吃掉了。為什麼會這樣呢？
原來玉米缺少了很多微量營養素(micronutrients)，包括菸酸。如果人類的主食都是玉米的話，就會因為缺少菸酸而得到糙皮病(pellagra)，這個疾病於十七世紀時，在玉米成為主食之後出現在歐洲。得到糙皮病的人會出疹子、腹瀉和痴呆。中美洲人也同樣以玉米為主食，為什麼就沒出現這個問題呢？直到二十世紀中期的時候，人們才知道此症的病因。中美州人煮玉米有特別的方法，叫鹼法烹製(nixtamalization)，這個方法源於墨西哥。他們會把玉米泡在鹼水中煮，通常是石灰水(limewater)，也就是氫氧化鈣(calcium hydroxide, Ca(OH)2)，用鹼水煮過後玉米中的菸酸（也就是維他命 Vitamin B3）和色氨酸(tryptophan)會被釋放出來，使人體可以吸收，而歐洲人把玉米帶回去的時候，並沒有把這套處理法帶回去，因此會出現缺乏維他命 B3 的情形，而只吃玉米的歐洲倉鼠出現的癥狀便類似糙皮症。
沒想到吃個玉米也有這麼個學問啊~
Article:
ScienceNews / A diet of corn turns wild hamsters into cannibals (2017)
Paper:
ML Tissier et al, Diets derived from maize monoculture cause maternal infanticides in the endangered European hamster due to a vitamin B3 deficiency. Proc Biol Sci (2017)
2017年7月15日 星期六
在睡夢中製造新記憶
（誤刪舊文所以重發）
動物的記憶是儲存在腦部的海馬迴(hippocampus)，被儲存的記憶包括了空間，而海馬迴中管理空間的神經細胞叫 place cells，可以說是腦中的 GPS，能夠記錄你到過的地方，幫你辨認方位，讓你不會迷路，發現此細胞的 Dr. John O'Keefe 還因此得了去年(2014)的諾貝爾獎。Place cells 是怎麼做用的呢？海馬迴裡的 place cells 像是一個小小地圖，在不同的地方會有不同的細胞被激活(firing)，例如你到 A 地買早餐的時候 A 細胞會被激活，到 B 地看電影的時候 B 細胞會被激活，這些東西就會被儲存在海馬迴裡，之後當你想到去 A 地買早餐的時候，A 細胞就會活耀起來，讓你能夠從儲存的記憶中把 A 的地點翻出來，或是當你想要看電影的時候，B 細胞就會活耀起來，讓你想到看電影可以去 B 地看。
睡覺跟記憶有什麼關係呢？睡覺的功能除了前兩年發現的，除了可以幫你清洗腦部、清除廢物外，由之前的研究得知睡眠還可以幫助形成記憶(memory consolidation)。睡眠分成好幾個階段，大致可分為快速動眼期(REM, rapid eye movement)和非快速動眼期(non-REM)，REM 緊接在非快速動眼期中的慢波期(SWS, Slow Wave Sleep)之後，SWS 是睡眠中最深沉的一段，最難叫醒。SWS 其中有一段是 sharp wave ripple (SPW-R)，白天經歷過的事情會在 SPW-R 的時候重跑一遍，記憶的形成和強化在這個時間發生。以管理空間的 place cells 來說，例如你早上去完 A 和 B 地之後跑去 C 吃下午茶，晚上睡覺的時候，A, B 和 C 細胞會依時間序重新活耀起來 [1, 2]，形成和加深你的記憶。那如果在睡覺的時候用外力刺激 D 細胞呢？會讓你在醒來後多出有關 D 地點的記憶嗎？上個月有個研究團隊在知名國際期刊《Nature Neuroscience》發表了一篇研究論文，表示可以在睡夢中人造記憶 [3]。
作者把老鼠分成兩組，一組測試醒時的 place cells 活動，另一組測試睡覺時的活動。他們在老鼠腦部安裝兩組針，一組裝在海馬迴的 CA1 區紀錄腦部活動，另一根針裝在腦前額(MFB, medial forebrain bundle)，MFB 是老鼠腦中管理回饋的，得到獎賞（例如食物）的時候會刺激 MFB，帶給老鼠愉悅的感覺，這個感覺也可以人造出來，只要用電刺激 MFB，就會讓老鼠有得到獎賞時的愉悅感。
整個實驗過程大致分成四個階段：（如上圖 a, b）
1) 定位 place field：作者們先讓老鼠在一個空間裡自由活動十五分鐘，如上面所說，每個不同的點都會引發不同 place cells 活動，活躍的程度也不一，可能在 A 點的時候 A 細胞特別活耀，在 B 點的時候 B 細胞活耀，但沒 A 細胞那麼活耀，或是在 C 點的時候沒有細胞特別活耀，細胞活耀的區域就是 place field，這些都會被安裝在 CA1 的針記錄下來分析，然後選定活動突出、容易分辨的 place cells 做觀察，也在此階段設定一個基準點(threshold)，在之後的階段裡，如果 place cells 超過基準點，就會觸動裝在 MFB 的針刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺。
2) PRE：這個的階段由八組一分鐘的試驗組成，每分鐘一開始會把老鼠放在空間裡的某一個點，讓牠們由由那個點開始自由活動，每個分鐘都是依順時針方向輪流（如上圖 d-2），例如第一個分鐘是從 "1" 這個點開始活動，第二個分鐘就放在 "2"，由那個點讓老鼠開始自由活動。老鼠在活動的其間會激化不同的 place cells，每個細胞的活躍程度都不一樣，這些都會被記錄下來，和之後的 POST 階段做比較。這些活動和 place cells 的活躍度都是自由發生，可以觀察到老鼠平均花在各點的時間都差不多。
3) 刺激：醒的那組有十五分鐘的自由活動時間(Fig. a)，這十五分鐘裡，如果走動到某個點時腦中的 place cells 活躍度超過基準點就會刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺，這個人為的愉悅感會讓老鼠會想要停留在那個點。睡覺的那組有一個小時的時間(Fig. b)，同樣的，在睡覺的那個小時，腦中的 place cells 活躍程度如果超過基準點就會刺激 MFB，造成人為的愉悅感。
由之前的研究知道，睡覺時腦中會把白天經歷過的事再跑一遍，如果老鼠在 PRE 的階段依序走過 A, B, C, D 四個點，刺激了 A, B, C, D 四個細胞，睡覺時 A, B, C, D 四個細胞就會依序在活動一遍。其中如果 A 細胞的活躍度超過基準點，就會刺激 MFB，其他三點沒有超過的話，則不會刺激 MFB，也就是說 A, B, C, D 四個點，只有 A 點會讓老鼠在睡夢中有愉悅感。
4) POST：這個階段和 PRE 同樣是八個一分鐘，測驗方法也跟 PRE 相同，然後觀察老鼠在哪區待的時間久，還有他們的 place cells 活躍情形。醒的那組老鼠，如所預期的，在這個階段裡，因為刺激 MFB 讓老鼠在 place field 有愉悅感而花在 place field 的時間是 PRE 時候的四到五倍。有趣的是睡覺時接受 MFB 刺激的老鼠，醒來後就立刻衝向 place field (例如上面 #3 舉例的四點中的 A 點)，花在 place field 的時間也是 PRE 時的四、五倍，而沒有接受刺激的老鼠，POST 和 PRE 花在 place field 的時間則差不多。
這個結果顯示，老鼠在睡覺時接受人為刺激而感受到的快樂也會被記憶下來，牠們記得他們在夢中時逛到某點時會出現的愉悅感，所以一醒來就衝去那個地點，而沒有接受刺激的老鼠，即便睡覺時會把在 PRE 時走過的點再走一次，但因為沒有點會讓牠們有像得到獎賞時的快樂感覺，也沒有這個記憶點，所以醒來後不會有對某個地點有偏好。
*
睡覺和記憶的關係還滿神奇的，白天經歷過或記的東西晚上睡覺會再跑過一次，形成和強化白天所接受到的訊息，而睡夢中所感覺到的，醒來後還記得（雖然很多時候都忘記自己做了什麼夢），也許這也是為什麼有時候會現實和夢境分不清楚吧？有的時候覺得某個場景很熟悉，好像之前經歷過，但也許只是之前某個晚上睡覺時夢到的。
*
References
1. K Louie & MA Wilson. Temporally Structured Replay of Awake Hippocampal Ensemble Activity during Rapid Eye Movement Sleep. Neuron (2001)
2. AK Lee and MA Wilson. Memory of Sequential Experience in the Hippocampus during Slow Wave Sleep. Neuron (2002)
3. G Lavilleon & MM Lacroix et al. Explicit memory creation during sleep demonstrates a causal role of place cells in navigation. Nature Neuroscience (2015)
動物的記憶是儲存在腦部的海馬迴(hippocampus)，被儲存的記憶包括了空間，而海馬迴中管理空間的神經細胞叫 place cells，可以說是腦中的 GPS，能夠記錄你到過的地方，幫你辨認方位，讓你不會迷路，發現此細胞的 Dr. John O'Keefe 還因此得了去年(2014)的諾貝爾獎。Place cells 是怎麼做用的呢？海馬迴裡的 place cells 像是一個小小地圖，在不同的地方會有不同的細胞被激活(firing)，例如你到 A 地買早餐的時候 A 細胞會被激活，到 B 地看電影的時候 B 細胞會被激活，這些東西就會被儲存在海馬迴裡，之後當你想到去 A 地買早餐的時候，A 細胞就會活耀起來，讓你能夠從儲存的記憶中把 A 的地點翻出來，或是當你想要看電影的時候，B 細胞就會活耀起來，讓你想到看電影可以去 B 地看。
睡覺跟記憶有什麼關係呢？睡覺的功能除了前兩年發現的，除了可以幫你清洗腦部、清除廢物外，由之前的研究得知睡眠還可以幫助形成記憶(memory consolidation)。睡眠分成好幾個階段，大致可分為快速動眼期(REM, rapid eye movement)和非快速動眼期(non-REM)，REM 緊接在非快速動眼期中的慢波期(SWS, Slow Wave Sleep)之後，SWS 是睡眠中最深沉的一段，最難叫醒。SWS 其中有一段是 sharp wave ripple (SPW-R)，白天經歷過的事情會在 SPW-R 的時候重跑一遍，記憶的形成和強化在這個時間發生。以管理空間的 place cells 來說，例如你早上去完 A 和 B 地之後跑去 C 吃下午茶，晚上睡覺的時候，A, B 和 C 細胞會依時間序重新活耀起來 [1, 2]，形成和加深你的記憶。那如果在睡覺的時候用外力刺激 D 細胞呢？會讓你在醒來後多出有關 D 地點的記憶嗎？上個月有個研究團隊在知名國際期刊《Nature Neuroscience》發表了一篇研究論文，表示可以在睡夢中人造記憶 [3]。
作者把老鼠分成兩組，一組測試醒時的 place cells 活動，另一組測試睡覺時的活動。他們在老鼠腦部安裝兩組針，一組裝在海馬迴的 CA1 區紀錄腦部活動，另一根針裝在腦前額(MFB, medial forebrain bundle)，MFB 是老鼠腦中管理回饋的，得到獎賞（例如食物）的時候會刺激 MFB，帶給老鼠愉悅的感覺，這個感覺也可以人造出來，只要用電刺激 MFB，就會讓老鼠有得到獎賞時的愉悅感。
整個實驗過程大致分成四個階段：（如上圖 a, b）
1) 定位 place field：作者們先讓老鼠在一個空間裡自由活動十五分鐘，如上面所說，每個不同的點都會引發不同 place cells 活動，活躍的程度也不一，可能在 A 點的時候 A 細胞特別活耀，在 B 點的時候 B 細胞活耀，但沒 A 細胞那麼活耀，或是在 C 點的時候沒有細胞特別活耀，細胞活耀的區域就是 place field，這些都會被安裝在 CA1 的針記錄下來分析，然後選定活動突出、容易分辨的 place cells 做觀察，也在此階段設定一個基準點(threshold)，在之後的階段裡，如果 place cells 超過基準點，就會觸動裝在 MFB 的針刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺。
2) PRE：這個的階段由八組一分鐘的試驗組成，每分鐘一開始會把老鼠放在空間裡的某一個點，讓牠們由由那個點開始自由活動，每個分鐘都是依順時針方向輪流（如上圖 d-2），例如第一個分鐘是從 "1" 這個點開始活動，第二個分鐘就放在 "2"，由那個點讓老鼠開始自由活動。老鼠在活動的其間會激化不同的 place cells，每個細胞的活躍程度都不一樣，這些都會被記錄下來，和之後的 POST 階段做比較。這些活動和 place cells 的活躍度都是自由發生，可以觀察到老鼠平均花在各點的時間都差不多。
3) 刺激：醒的那組有十五分鐘的自由活動時間(Fig. a)，這十五分鐘裡，如果走動到某個點時腦中的 place cells 活躍度超過基準點就會刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺，這個人為的愉悅感會讓老鼠會想要停留在那個點。睡覺的那組有一個小時的時間(Fig. b)，同樣的，在睡覺的那個小時，腦中的 place cells 活躍程度如果超過基準點就會刺激 MFB，造成人為的愉悅感。
由之前的研究知道，睡覺時腦中會把白天經歷過的事再跑一遍，如果老鼠在 PRE 的階段依序走過 A, B, C, D 四個點，刺激了 A, B, C, D 四個細胞，睡覺時 A, B, C, D 四個細胞就會依序在活動一遍。其中如果 A 細胞的活躍度超過基準點，就會刺激 MFB，其他三點沒有超過的話，則不會刺激 MFB，也就是說 A, B, C, D 四個點，只有 A 點會讓老鼠在睡夢中有愉悅感。
4) POST：這個階段和 PRE 同樣是八個一分鐘，測驗方法也跟 PRE 相同，然後觀察老鼠在哪區待的時間久，還有他們的 place cells 活躍情形。醒的那組老鼠，如所預期的，在這個階段裡，因為刺激 MFB 讓老鼠在 place field 有愉悅感而花在 place field 的時間是 PRE 時候的四到五倍。有趣的是睡覺時接受 MFB 刺激的老鼠，醒來後就立刻衝向 place field (例如上面 #3 舉例的四點中的 A 點)，花在 place field 的時間也是 PRE 時的四、五倍，而沒有接受刺激的老鼠，POST 和 PRE 花在 place field 的時間則差不多。
這個結果顯示，老鼠在睡覺時接受人為刺激而感受到的快樂也會被記憶下來，牠們記得他們在夢中時逛到某點時會出現的愉悅感，所以一醒來就衝去那個地點，而沒有接受刺激的老鼠，即便睡覺時會把在 PRE 時走過的點再走一次，但因為沒有點會讓牠們有像得到獎賞時的快樂感覺，也沒有這個記憶點，所以醒來後不會有對某個地點有偏好。
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睡覺和記憶的關係還滿神奇的，白天經歷過或記的東西晚上睡覺會再跑過一次，形成和強化白天所接受到的訊息，而睡夢中所感覺到的，醒來後還記得（雖然很多時候都忘記自己做了什麼夢），也許這也是為什麼有時候會現實和夢境分不清楚吧？有的時候覺得某個場景很熟悉，好像之前經歷過，但也許只是之前某個晚上睡覺時夢到的。
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References
1. K Louie & MA Wilson. Temporally Structured Replay of Awake Hippocampal Ensemble Activity during Rapid Eye Movement Sleep. Neuron (2001)
2. AK Lee and MA Wilson. Memory of Sequential Experience in the Hippocampus during Slow Wave Sleep. Neuron (2002)
3. G Lavilleon & MM Lacroix et al. Explicit memory creation during sleep demonstrates a causal role of place cells in navigation. Nature Neuroscience (2015)
2017年7月13日 星期四
頭被撞到後好像記憶力衰退了欸，有藥救嗎？
TBI (traumatic brain injury) 是指腦部受到重創，常見的原因是劇烈運動(像是 hockey, football )或是車禍造成的腦震盪(concussion)，TBI 會造成腦細胞死亡，引發認知能力和記憶力衰退。最近這篇發表在 PNAS 的研究發現，之前用來增進記憶力的藥可以改善 TBI。
雖然造成 TBI 的原因不同，腦部受傷的情況也不同，但是都會引發細胞的 integrated stress response (ISR)，ISR 的主要機制是 eIF2α (eukaryotic translation initiation factor 2α) phosphorylation，進而會抑制整體蛋白質的生產(protein synthesis)，另外也會啟動 ATF4 (transcription factor) 使細胞開始進行修復。之前的研究顯示，eIF2α 也控制著長期記憶的形成，eIF2α phosphorylation 降低的時候，長期記憶的功能會增強，eIF2α phosphorylation 升高的話則會抑制長期記憶的生成。
2013 年的時候，UCSF 的生化學家 Peter Walter 發現了一個 compound，可以抑制人類細胞株的 ISR，命名為 ISRIB (ISR inhibitor)，並且能穿過 blood-brain barrier (BBB)。它的目標蛋白是 eIF2B (eIF2's GEF)，會引發 eIF2B dimerization，使其無法 phosphorylates eIF2α。令人訝異的是當他們把 ISRIB 測試在健康的老鼠身上後，老鼠的記憶力增強了，於是他想試試看能不能改善因腦部受傷造成的記憶受損。他和 UCSF 的腦神經學家 Susanna Rosi 合作關於 TBI 的研究，結果發表在這期的 PNAS。
他們用外力造成老鼠的 TBI，重擊老鼠腦部造成挫傷(focal contusion)，讓老鼠休息四週後檢測其腦部細胞的反應，發現受傷四週後細胞的 ISR 仍持續著，28 天後海馬迴(hippocampus)的 phospho-eIF2α (p-eIF2α) 跟受傷後第二天一樣高。他們用水迷宮(water maze)測試老鼠的學習力和記憶力，健康老鼠當然表現得比 TBI 老鼠好。不過，接著他們連續三天給 TBI 老鼠施打 ISRIB，結果一個禮拜後腦部受傷的老鼠在水迷宮的表現地跟健康老鼠一樣好了，表示藥物的效用可以在停止施打後維持至少一個禮拜。除此之外，他們也測試了海馬迴的 LTP (long-term potentiation)，LTP 是大腦神經細胞受到刺激後會出現的反應，是記憶力生成的一種機制。TBI 老鼠的 LTP 減弱很多，但是在施打 ISRIB 後恢復到跟正常老鼠一樣。
為了測試 ISRIB 是否真的能夠改善受損的記憶力，於是他們換試腦部內傷(closed head injury)，類似腦震盪(diffuse concussive injury)，引發的 ISR 同樣維持了四週左右，海馬迴的 p-eIF2α 在 26 天後仍然是高的。他們在 TBI 兩個禮拜後讓老鼠試另一種比較難的迷宮，同樣的，健康老鼠表現得比較好，但是在幫 TBI 老鼠施打了四天的 ISRIB 後，牠們便表現得和健康老鼠一樣好了。
2015 年的時候，ISRIB 的專利給了孤狗的秘密子公司 Calico，Walter 說他們和 Calico 有協定要研究 ISRIB 的作用機制，但是 Calico 到目前還沒給他們研究的 funding，孤狗目前對此事表示沈默。
目前看來 ISRIB 在恢復老鼠記憶有驚人的效用，不過還不知道是否在人體會有同樣效果。比較讓我訝異的是它雖然是作用在 eIF2α，但是卻能恢復 LTP，表示不需要直接作用在 NMDAR 或 AMPAR 也可以讓細胞恢復 LTP 嗎？還是它其實能夠 potentiate NMDAR，只是作者沒試？若是在人體上同樣有效的話，說不定也可以用來治療中風。另外，它看起來沒有什麼 time window，TBI 的一個月後在給藥仍可以使老鼠恢復 LTP 和記憶力。
Article:
Science / Memory-enhancing drug reverses effects of traumatic brain injury in mice (2017)
Papers:
C Sidrauski et al, Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLIFE (2013)
K Pakos-Zebrucka et al, The integrated stress response. EMBO Reports (2016)
A Chou and K Krukowski et al, Inhibition of the integrated stress response reverses cognitive deficits after traumatic brain injury. PNAS (2017)
雖然造成 TBI 的原因不同，腦部受傷的情況也不同，但是都會引發細胞的 integrated stress response (ISR)，ISR 的主要機制是 eIF2α (eukaryotic translation initiation factor 2α) phosphorylation，進而會抑制整體蛋白質的生產(protein synthesis)，另外也會啟動 ATF4 (transcription factor) 使細胞開始進行修復。之前的研究顯示，eIF2α 也控制著長期記憶的形成，eIF2α phosphorylation 降低的時候，長期記憶的功能會增強，eIF2α phosphorylation 升高的話則會抑制長期記憶的生成。
2013 年的時候，UCSF 的生化學家 Peter Walter 發現了一個 compound，可以抑制人類細胞株的 ISR，命名為 ISRIB (ISR inhibitor)，並且能穿過 blood-brain barrier (BBB)。它的目標蛋白是 eIF2B (eIF2's GEF)，會引發 eIF2B dimerization，使其無法 phosphorylates eIF2α。令人訝異的是當他們把 ISRIB 測試在健康的老鼠身上後，老鼠的記憶力增強了，於是他想試試看能不能改善因腦部受傷造成的記憶受損。他和 UCSF 的腦神經學家 Susanna Rosi 合作關於 TBI 的研究，結果發表在這期的 PNAS。
他們用外力造成老鼠的 TBI，重擊老鼠腦部造成挫傷(focal contusion)，讓老鼠休息四週後檢測其腦部細胞的反應，發現受傷四週後細胞的 ISR 仍持續著，28 天後海馬迴(hippocampus)的 phospho-eIF2α (p-eIF2α) 跟受傷後第二天一樣高。他們用水迷宮(water maze)測試老鼠的學習力和記憶力，健康老鼠當然表現得比 TBI 老鼠好。不過，接著他們連續三天給 TBI 老鼠施打 ISRIB，結果一個禮拜後腦部受傷的老鼠在水迷宮的表現地跟健康老鼠一樣好了，表示藥物的效用可以在停止施打後維持至少一個禮拜。除此之外，他們也測試了海馬迴的 LTP (long-term potentiation)，LTP 是大腦神經細胞受到刺激後會出現的反應，是記憶力生成的一種機制。TBI 老鼠的 LTP 減弱很多，但是在施打 ISRIB 後恢復到跟正常老鼠一樣。
為了測試 ISRIB 是否真的能夠改善受損的記憶力，於是他們換試腦部內傷(closed head injury)，類似腦震盪(diffuse concussive injury)，引發的 ISR 同樣維持了四週左右，海馬迴的 p-eIF2α 在 26 天後仍然是高的。他們在 TBI 兩個禮拜後讓老鼠試另一種比較難的迷宮，同樣的，健康老鼠表現得比較好，但是在幫 TBI 老鼠施打了四天的 ISRIB 後，牠們便表現得和健康老鼠一樣好了。
2015 年的時候，ISRIB 的專利給了孤狗的秘密子公司 Calico，Walter 說他們和 Calico 有協定要研究 ISRIB 的作用機制，但是 Calico 到目前還沒給他們研究的 funding，孤狗目前對此事表示沈默。
目前看來 ISRIB 在恢復老鼠記憶有驚人的效用，不過還不知道是否在人體會有同樣效果。比較讓我訝異的是它雖然是作用在 eIF2α，但是卻能恢復 LTP，表示不需要直接作用在 NMDAR 或 AMPAR 也可以讓細胞恢復 LTP 嗎？還是它其實能夠 potentiate NMDAR，只是作者沒試？若是在人體上同樣有效的話，說不定也可以用來治療中風。另外，它看起來沒有什麼 time window，TBI 的一個月後在給藥仍可以使老鼠恢復 LTP 和記憶力。
Article:
Science / Memory-enhancing drug reverses effects of traumatic brain injury in mice (2017)
Papers:
C Sidrauski et al, Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLIFE (2013)
K Pakos-Zebrucka et al, The integrated stress response. EMBO Reports (2016)
A Chou and K Krukowski et al, Inhibition of the integrated stress response reverses cognitive deficits after traumatic brain injury. PNAS (2017)
2017年7月8日 星期六
喪失嗅覺可以變瘦？
如果喪失嗅覺可以變瘦，你會想要嘗試嘛？
UC Berkeley 的分子生物學家 Andrew Dillion 和他的同事們發表了一篇研究在這期的 Cell Metabolism，他們用白喉毒素(diphtheria toxin)讓老鼠暫時喪失嗅覺神經細胞(mature olfactory sensory neurons, OSNs)後，然後分成兩組，分別餵牠們正常食物(normal chow)或高脂食物(high-fat diet, HFD)(說是相當於老鼠界的起士蛋糕和披薩)。在吃了三個多月後，不管是吃正常食物或是高脂食物，跟正常老鼠相比，喪失嗅覺的老鼠的體重都減輕了，而且在吃高脂食物的那組，喪失嗅覺的老鼠比正常老鼠輕了 16%。另外，喪失嗅覺也使本來就肥胖的老鼠在沒少吃的情況下變瘦了，而且瘦的還是肥肉不是瘦肉。
也許你會以為這是因為喪失嗅覺(hyposmia)使老鼠的食慾降低了，吃的比較少所以才瘦的，但其實喪失嗅覺的老鼠和正常老鼠吃的一樣多，而比較瘦的老鼠也不是因為做比較多的運動，牠們沒比胖的老鼠動得多。研究者們發現，牠們比較瘦是因為燃燒的卡路里比較多，尤其是棕色脂肪(brown fat, BAT)。脂肪有兩種，白色和棕色。白色脂肪(white fat, WAT)通常都堆積在肚子，而棕色脂肪則會透過代謝機制產生熱能。成人體內只有一點點棕色脂肪，但是老鼠很多，幫助他們維持體溫。
正常老鼠在長期高脂飲食後 BAT 裡的脂肪會開始堆積，但是喪失嗅覺的老鼠的 BAT 裡的脂肪泡(fat vacuoles)會減少，並且產熱能(thermogenic capacity)會增高。Dillin 和他的同事們發現，喪失嗅覺的老鼠體內循環的 catecholamine noradrenaline (去甲腎上腺素)上升，去甲腎上腺素會啟動 β-adrenergic receptors，同時 β-adrenergic receptors 在兩種脂肪細胞裡的表現量也都增加了，使得不單只有棕色脂肪的產熱能增加，連白色脂肪也變得跟棕色脂肪一樣開始燃燒能量來產熱，進而促進脂肪分解(lipolysis)。這些老鼠轉換了身體的代謝機制，使身體燃燒更多的卡路里。為什麼會這樣呢？Dillin 說可能是因為喪失嗅覺使得老鼠的身體以為已經吃超過了，於是燃燒更多的熱量。
他們也做了反向的實驗，看看是不是嗅覺變得比較敏銳的話會使老鼠變胖。他們改造老鼠的基因，使 OSNs 喪失的 IGF1 (insulin-like growth factor-1) receptors 而變得對味道很敏銳，結果這些嗅覺超敏銳的老鼠雖然沒有吃的比較多，但堆積的脂肪和體重皆增加了。同時，牠們的胰島素抗性(insulin resistence)也增加了，胰島素抑制肝醣製造的效力降低，而脂肪和肌肉攝取的醣量並沒有降低。
以上兩個實驗顯示，嗅覺會改變身體代謝的機制。不過在人類身上是否也是如此呢？德國科技大學 Technical University of Dresden 的臨床神經科學家 Thomas Humme 和他的同事研究了幾位因為腦部受傷或其他原因而喪失嗅覺的病患，發現的確有幾位的體重因此減輕。
沒想到嗅覺竟然會影響代謝，不過嗅覺到代謝中間確切的機制是什麼呢？如果要用在減重的話，會有人想要自斷嗅覺嗎？（我想當然是有的，不然減肥藥和代餐怎麼讓那麼多人趨之若鶩啊？）不過，如果只是想靠暫時喪失嗅覺來減重的話，那恢復嗅覺後體重會升回來嗎？如果會的話，那意義何在？總不能自斷嗅覺一輩子吧？而且我覺得老鼠沒嗅覺可能沒影響，雖然他們的確會對某些食物有偏好，但是人類喪失嗅覺的話，真的是會降低食慾的吧，聞不到食物的味道，就感覺沒那麼好吃惹啊。
Article:
Science / Mice shed weight when they can’t smell—but not because they stop eating (2017)
Paper:
CE Riera & E Tsaousidou et al, The Sense of Smell Impacts Metabolic Health and Obesity. Cell Metabolism (2017)
UC Berkeley 的分子生物學家 Andrew Dillion 和他的同事們發表了一篇研究在這期的 Cell Metabolism，他們用白喉毒素(diphtheria toxin)讓老鼠暫時喪失嗅覺神經細胞(mature olfactory sensory neurons, OSNs)後，然後分成兩組，分別餵牠們正常食物(normal chow)或高脂食物(high-fat diet, HFD)(說是相當於老鼠界的起士蛋糕和披薩)。在吃了三個多月後，不管是吃正常食物或是高脂食物，跟正常老鼠相比，喪失嗅覺的老鼠的體重都減輕了，而且在吃高脂食物的那組，喪失嗅覺的老鼠比正常老鼠輕了 16%。另外，喪失嗅覺也使本來就肥胖的老鼠在沒少吃的情況下變瘦了，而且瘦的還是肥肉不是瘦肉。
也許你會以為這是因為喪失嗅覺(hyposmia)使老鼠的食慾降低了，吃的比較少所以才瘦的，但其實喪失嗅覺的老鼠和正常老鼠吃的一樣多，而比較瘦的老鼠也不是因為做比較多的運動，牠們沒比胖的老鼠動得多。研究者們發現，牠們比較瘦是因為燃燒的卡路里比較多，尤其是棕色脂肪(brown fat, BAT)。脂肪有兩種，白色和棕色。白色脂肪(white fat, WAT)通常都堆積在肚子，而棕色脂肪則會透過代謝機制產生熱能。成人體內只有一點點棕色脂肪，但是老鼠很多，幫助他們維持體溫。
| WAT = white adipose tissue BAT = brown adipose tissue |
正常老鼠在長期高脂飲食後 BAT 裡的脂肪會開始堆積，但是喪失嗅覺的老鼠的 BAT 裡的脂肪泡(fat vacuoles)會減少，並且產熱能(thermogenic capacity)會增高。Dillin 和他的同事們發現，喪失嗅覺的老鼠體內循環的 catecholamine noradrenaline (去甲腎上腺素)上升，去甲腎上腺素會啟動 β-adrenergic receptors，同時 β-adrenergic receptors 在兩種脂肪細胞裡的表現量也都增加了，使得不單只有棕色脂肪的產熱能增加，連白色脂肪也變得跟棕色脂肪一樣開始燃燒能量來產熱，進而促進脂肪分解(lipolysis)。這些老鼠轉換了身體的代謝機制，使身體燃燒更多的卡路里。為什麼會這樣呢？Dillin 說可能是因為喪失嗅覺使得老鼠的身體以為已經吃超過了，於是燃燒更多的熱量。
他們也做了反向的實驗，看看是不是嗅覺變得比較敏銳的話會使老鼠變胖。他們改造老鼠的基因，使 OSNs 喪失的 IGF1 (insulin-like growth factor-1) receptors 而變得對味道很敏銳，結果這些嗅覺超敏銳的老鼠雖然沒有吃的比較多，但堆積的脂肪和體重皆增加了。同時，牠們的胰島素抗性(insulin resistence)也增加了，胰島素抑制肝醣製造的效力降低，而脂肪和肌肉攝取的醣量並沒有降低。
以上兩個實驗顯示，嗅覺會改變身體代謝的機制。不過在人類身上是否也是如此呢？德國科技大學 Technical University of Dresden 的臨床神經科學家 Thomas Humme 和他的同事研究了幾位因為腦部受傷或其他原因而喪失嗅覺的病患，發現的確有幾位的體重因此減輕。
| 在老鼠和其他鼠類，腦下視丘(hypothalams)從 OSNs 那間接接收到 MOB (main olfactory bulb) 的訊息，然後傳送到大腦皮質 olfactory cortex，之後大腦再回傳訊息下視丘裡給代謝系統的神經細胞。 之前有研究顯示，少了瘦素基因(leptin)的老鼠(ob/ob)或少了 leptin receptors 的老鼠(db/db)能夠比正常老鼠更快速找到食物，而這項特技在施打了瘦素之後會消失。 (ps. ob = obese, 喪失瘦素基因的 ob/ob 老鼠的體徵是肥胖) |
沒想到嗅覺竟然會影響代謝，不過嗅覺到代謝中間確切的機制是什麼呢？如果要用在減重的話，會有人想要自斷嗅覺嗎？（我想當然是有的，不然減肥藥和代餐怎麼讓那麼多人趨之若鶩啊？）不過，如果只是想靠暫時喪失嗅覺來減重的話，那恢復嗅覺後體重會升回來嗎？如果會的話，那意義何在？總不能自斷嗅覺一輩子吧？而且我覺得老鼠沒嗅覺可能沒影響，雖然他們的確會對某些食物有偏好，但是人類喪失嗅覺的話，真的是會降低食慾的吧，聞不到食物的味道，就感覺沒那麼好吃惹啊。
Article:
Science / Mice shed weight when they can’t smell—but not because they stop eating (2017)
Paper:
CE Riera & E Tsaousidou et al, The Sense of Smell Impacts Metabolic Health and Obesity. Cell Metabolism (2017)
2017年7月3日 星期一
每個人都帶有至少一個治病的基因突變
這個研究滿有趣的，他們找了一百位健康的人來做基因定序，看是不是真的健康。這個研究是 ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) 和 Boston 的幾個醫院合作的，參與的有九位醫生，每位各找十個左右 40-65 歲的病人，說是病人但基本上是健康的，沒有心血管疾病和糖尿病病史。其中有五十位只做了家族史(family history, FH)問卷[註]來檢測患病風險，另為五十位則做了家族史問卷和全基因體定序(WGS, 4600 genes)，之後醫生依據這些結果和病人討論和給予建議（例如飲食、運動等等）。
結果發現，每個人都帶有至少一個隱性基因突變，就是說兩個 copy 只有一個有突變，所以沒症狀，但是如果兩個 copy 都突變了，會造成疾病，而這些定序出來帶有突變且會致病的基因有 59 個，大多是罕見疾病。這五十位有做基因定序的病人中，有十一位發現有他們之前不知道的疾病，有兩個是之前便知道有遺傳性血色病(hereditary hemochromatosis)(homozygous HFE C282Y variant)，並已經在治療。在那十一位中，有兩個在定序結果出來後的半年內出現的症狀證實了定序的結果：一位有白點狀眼底(fundus albipunctatus, homozygous RDH5 W95X variant)，他表示的確一直有無法適應黑暗的困擾；另一位是有紫質症 variegate porphyria (PPOX L67X variant)，皮膚對陽光敏感，被照到的地方會受傷或起水泡。剩下的九位，雖然帶有突變基因，但並沒有出現明顯症狀，例如帶有 KCNQ1 S276 突變的沒有出現 long QT syndrome 的症狀。
在醫生和病人得到結果後，只有做家族史的那組只有 16% 有做其他的檢測，而有做基因檢測的那組則有 34%。因為擔心病人知道自己的患病風險後會不會變得很緊張和焦慮，他們也做了這方面的測驗，發現兩組的人都沒有在知道結果後有情緒上的變化。
這篇讓我比較訝異的是每個人都帶有會致病的隱性突變，而且多是罕見疾病，我本來以為比較多會是常見的疾病，但其中的確有 BRCA1, BRCA2 就是了。不過，這是說其實罕見疾病沒那麼罕，只是剛好碰見和你帶有相同的突變基因、並且結婚生子的不多嗎？而近親通婚則把這個機率升高了。
之前有個研究是專做近親通婚的基因定序：
《舊文：除了人類基因體計畫，還有另一種：Human Knockout Project 》
如果全基因體定序的價格將到你可以負擔得起，或是健保有條件給付，你會想做嗎？如果將來可以做到人人可做全基因體定序，還要考慮到隱私權問題，保險公司能不能過問，能不能因為你帶有某些基因突變而調高保費或拒保。
是說如果 $$ 夠多的話，可以取幾個地區，每區各十個人左右，然後在每個人的 20, 40, 60 歲的時候做一次 WGS，比較看看有什麼變化，是不是某些環境真的會致病或致癌。或是劃分成幾種生活習慣，例如抽煙、愛吃三高食物，或是每天都熬夜等等的，同在在他們 20, 40, 60 歲的時候做一次 WGS，看看生活習慣有沒有影響，不過這種可能比較偏向 epigenetics，WGS 大概看不出來。
【 註 1 】網路家族史問卷：My Family Health Project
【 註 2 】59 個有突變的基因列表：ACMG Recommendations for Reporting of Incidental Findings in Clinical Exome and Genome Sequencing
Article:
Science / One in five 'healthy' adults may carry disease-related genetic mutations
JL Vassay et al, The Impact of Whole-Genome Sequencing on the Primary Care and Outcomes of Healthy Adult Patients: A Pilot Randomized Trial. Annals of Internal Medicine (2017)
結果發現，每個人都帶有至少一個隱性基因突變，就是說兩個 copy 只有一個有突變，所以沒症狀，但是如果兩個 copy 都突變了，會造成疾病，而這些定序出來帶有突變且會致病的基因有 59 個，大多是罕見疾病。這五十位有做基因定序的病人中，有十一位發現有他們之前不知道的疾病，有兩個是之前便知道有遺傳性血色病(hereditary hemochromatosis)(homozygous HFE C282Y variant)，並已經在治療。在那十一位中，有兩個在定序結果出來後的半年內出現的症狀證實了定序的結果：一位有白點狀眼底(fundus albipunctatus, homozygous RDH5 W95X variant)，他表示的確一直有無法適應黑暗的困擾；另一位是有紫質症 variegate porphyria (PPOX L67X variant)，皮膚對陽光敏感，被照到的地方會受傷或起水泡。剩下的九位，雖然帶有突變基因，但並沒有出現明顯症狀，例如帶有 KCNQ1 S276 突變的沒有出現 long QT syndrome 的症狀。
在醫生和病人得到結果後，只有做家族史的那組只有 16% 有做其他的檢測，而有做基因檢測的那組則有 34%。因為擔心病人知道自己的患病風險後會不會變得很緊張和焦慮，他們也做了這方面的測驗，發現兩組的人都沒有在知道結果後有情緒上的變化。
這篇讓我比較訝異的是每個人都帶有會致病的隱性突變，而且多是罕見疾病，我本來以為比較多會是常見的疾病，但其中的確有 BRCA1, BRCA2 就是了。不過，這是說其實罕見疾病沒那麼罕，只是剛好碰見和你帶有相同的突變基因、並且結婚生子的不多嗎？而近親通婚則把這個機率升高了。
之前有個研究是專做近親通婚的基因定序：
《舊文：除了人類基因體計畫，還有另一種：Human Knockout Project 》
如果全基因體定序的價格將到你可以負擔得起，或是健保有條件給付，你會想做嗎？如果將來可以做到人人可做全基因體定序，還要考慮到隱私權問題，保險公司能不能過問，能不能因為你帶有某些基因突變而調高保費或拒保。
是說如果 $$ 夠多的話，可以取幾個地區，每區各十個人左右，然後在每個人的 20, 40, 60 歲的時候做一次 WGS，比較看看有什麼變化，是不是某些環境真的會致病或致癌。或是劃分成幾種生活習慣，例如抽煙、愛吃三高食物，或是每天都熬夜等等的，同在在他們 20, 40, 60 歲的時候做一次 WGS，看看生活習慣有沒有影響，不過這種可能比較偏向 epigenetics，WGS 大概看不出來。
【 註 1 】網路家族史問卷：My Family Health Project
【 註 2 】59 個有突變的基因列表：ACMG Recommendations for Reporting of Incidental Findings in Clinical Exome and Genome Sequencing
Article:
Science / One in five 'healthy' adults may carry disease-related genetic mutations
JL Vassay et al, The Impact of Whole-Genome Sequencing on the Primary Care and Outcomes of Healthy Adult Patients: A Pilot Randomized Trial. Annals of Internal Medicine (2017)
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