多運動可減緩阿茲罕默症 -- 運動賀爾蒙鳶尾素(irisin)

也許你知道運動有益大腦健康，可以減緩阿茲海默症，但你知道為什麼嗎？原來這和賀爾蒙鳶尾素有關。

🁢 鳶尾素是什麼？

鳶尾素是 2012 年時由 Boström 發現的，他們觀察到當基轉老鼠的肌肉表現較多的 PGC1α，牠們比較不會變胖和得糖尿病外，壽命也比較長，認為 PGC1α 應該促使肌肉分泌了某些東西，然後發現了穿膜蛋白 FNDC5 (Fibronectin type III domain-containing protein 5) 在被蛋白酶從頭尾兩端切割後，產生的中間約一百多個氨基酸長的片段(D32-E143)會被分泌到血液中，他們以希臘女神 Iris 幫它取名為 irisin。

除了肌肉會分泌鳶尾素，皮下脂肪細胞的分泌也是鳶尾素的主要來源之一，它可以刺激脂肪細胞活動，因此除了是運動激素(myokine)，鳶尾素也是脂肪激素(adipokine)。

FNDC5: UniProtKB, OMIM

🁢 鳶尾素的功能有哪些？

Boström 他們發現不管人類還是老鼠，運動後都會產生鳶尾素。老鼠在跑了三個禮拜的輪子後，血液中的鳶尾素上升了 65%，人類在做了十個禮拜的耐力訓練後，血液中的鳶尾素增加了一倍。另外，鳶尾素表現較多的基改老鼠，就算不增加運動量或減少飲食，能量消耗還是有增加，體重還是有小下降，胰島素阻抗也有改善。

它的功能包括促使白色脂肪轉變成棕色脂肪，增加體內能量消耗，有助於減重，還有調控脂肪細胞中葡萄糖和脂肪的代謝。

除此之外，大腦的神經細胞和脊髓液 (cerebrospinal fluid, CSF) 也都發現有鳶尾素，可以促進海馬迴裡 BDNF 的表現，進而促進海馬迴(hippocampus)內的神經細胞生長。

🁢 鳶尾素和阿茲海默症的關係

Lourenco (2019) 的研究發現阿茲罕默症(Alzheimer's disease, AD)患者腦部海馬迴和脊髓液裡的鳶尾素表現量比有輕微認知功能障礙的(mild cognition impairment, MCI)和正常的要為低。另外，LBD (Lewy body dementia) 失智患者的 CSF 內的鳶尾素量也比較低，AD 和 LBD 患者血清內的鳶尾素量則和正常人沒明顯差別。

鳶尾素可改善老鼠的記憶力

接著，他們想知道 AD 是如何影響鳶尾素的表現。

他們把 AD 的致病蛋白 Aβ 加到培養的老鼠海馬迴細胞和人類的大腦皮質切片，結果發現細胞裡的 irisin mRNA 和蛋白表現量都減少了。在老鼠實驗中，他們發現被打入 Aβ 的老鼠，其腦部海馬迴中的鳶尾素表現量大為下降。而本身是 AD 基改老鼠的海馬迴裡，在牠們 13-16 個月大、腦部出現 Aβ 堆積癥狀的時候，鳶尾素表現量也是降低的，表示 Aβ 會影響腦內鳶尾素的表現量。

除此之外，為了了解鳶尾素在大腦的功能是什麼，他們敲掉了老鼠的 FNDC5，結果老鼠的腦神經活動 long-term potentiation (LTP) 和記憶力皆降低了。反之，增加老鼠腦部鳶尾素的表現量則可以挽回因打入 Aβ 而降低的記憶力。另外，他們也用病毒把 FNDC5 基因送進 AD 基改老鼠裡，讓其腦部可以大量表現鳶尾素，看能不能因此改善 AD 基改老鼠的表現，結果顯示鳶尾素可以增進 AD 基改老鼠腦部的 LTP 和其記憶力。

運動可改善阿茲海默症

接著，他們接著想知道運動是否能夠對 AD 有實質上的改善，是否能做為治療的一環。他們把 Aβ 打入老鼠 CSF 中後讓他們每天游泳一小時，一週游五天，連續游五個禮拜，看看運動是否能夠預防 Aβ 造成的記憶力衰退。結果顯示老鼠腦部海馬迴的鳶尾素表現不但沒有因為 Aβ 而降低外，老鼠的記憶力也沒有因之衰退。

鳶尾素降低 Aβ 的機制

之後(2023)，麻州綜合醫院(Massachusetts General Hospital, MGH)的研究團隊利用老鼠的 3D 細胞模型，發現鳶尾素之所以可以降低 Aβ，是因為大腦的星狀膠細胞(astrocytes)會分泌腦啡肽酶(neprilysin)，而腦啡肽酶會降解 Aβ，因此腦中腦啡肽酶增加的話，就可以減少 Aβ 堆積。除此之外，他們還發現星狀膠細胞上的鳶尾素受體是 integrin αV/β5，鳶尾素和 integrin αV/β5 的結合會會降低 ERK-STAT3 (signal activator of transcription 3)的訊息傳遞，進而促使細胞分泌腦啡肽酶，降低腦內的 Aβ。

🁢 總結

由此大概可以知道，Aβ 會使腦中的鳶尾素表現量減少，但是可以藉由運動增加鳶尾素的表現，促使細胞分泌腦啡肽酶，進而減少 Aβ 堆積。

雖說不太可能光靠運動就大為改善 AD，不過如果可以某種程度的減少 Aβ 對腦部的傷害也是不錯的，而且用腦啡肽酶來清除 Aβ 應該比用抗體來清的副作用小很多，至少是大腦裡本來就有的東西，感覺還是運動比較可靠，動起來吧大家～ XD


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Article:

NNR / Exercise-linked Hormone Protects Memory in Mouse Models of Alzheimer's (Feb 2019)


Papers:

E Kim, H Kim, MP Jedrychowski et al. Irisin reduces amyloid-β by inducing the release of neprilysin from astrocytes following downregulation of ERK-STAT3 signaling. Neuron (2023) DOI: 10.1016/j.neuron.2023.08.012

MV Lourenco et al, Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer’s models. Nature Medicine (2019)

P Boström et al, Article | Published: 11 January 2012A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature (2012)


其他相關閱讀：【醫學研究】捲土重來的鳶尾素( Irisin)

因新冠疫情一躍而起的加拿大抗體公司 AbCellera

加拿大本土的生技公司不多，藥廠可說是沒有，更別說是溫哥華了。溫哥華的生技產業生態就是 UBC 的教授出來開公司，所以校內有一個叫 adMare BioInnovations 的機構專門協助教授出來開 spin-off，這篇要介紹的 AbCellera 也是。

註：adMare 原本叫 CDRD (Centre for Drug Research and Development)，2020 年的時候改名成 adMare。

AbCellera 的創立

AbCelleara 是一家加拿大專攻抗體研發的生技公司，由 UBC 物理系教授 Dr. Carl Hansen 於 2012 年成立的，是該大學的 spin-off。Dr. Hensen 的背景是物理，博士是畢業於在加州理工大學(Caltech)的應用物理系，那時候就開始做 microfluid。公司剛成立時，加上 Dr. Hensen 只有六個人，之後和生物工程系的 Dr. James Piret 和 Dr. Chip Haynes 合作研發 microfluidic fluorescence bead assay，為該公司的核心技術。

2014 年的時候獲得種子輪資金，之後疫情來臨，他們抓住機會拿到第一位新冠患者的血液做分析，釣出抗體後和 Eli Lilly 合作，自此一躍成名。

從募資到上市

他們的 A 輪融資(Series A)是在 2018 年由矽谷的 DCVC Bio 領投，資金為 $10M 美元。後來疫情期間，他們也獲得不少政府的經費贊助。2020 年時獲得加拿大的 Western Economic Diversification Canada (現為 PacificCan) 和 ISED (Innovation, Science, and Economic Development)所提供的 ISF (Strategic Innovation Fund)。

獲得政府經費後的幾個禮拜，他們完成了 B 輪融資，獲得 $105M 美金，由 OrbiMed 和 DCVC Bio 領投，其他投資者包括 Viking 和 Eli Lilly，這些經費讓他們快速擴張，得以在 2021 年時於溫哥華市中心附近蓋一個 48,000 平方英尺大的研發中心，包括有自己的生產設施。之後，他們於 2020 年年底(12/11) IPO 上市，上市當天股價 $58.9，也是自今股價最高的時候，自那之後一路下滑。

疫情過後的 2023 年，BC 省政府開啟了一個新計畫 Life Sciences and Biomanufacturing Strategy，想透過和 AbCellera 建立本地的新藥開發能力，包括癌症和免疫疾病的治療藥物。省政府在他們身上投資了 $75M 的經費，聯邦政府也給了 $225M，除了將現有的設備升級，並希望可以讓 BC 有能力進行第一期臨床試驗。他們將在 2025 年將設施擴大到 124,000 平方英尺，除了可以做細胞銀行外，還有多達 2,000 公升的生物反應器(bioreactors)以製造生物製劑。

AbCellera 的技術

偏硬體上的技術主要有兩個，一個是 Microfluidic Single-Cell Screening，另一個是 Trianni Mouse®。

Microfluidic Single-Cell Screening

這是他們的核心技術，在他們發表的文章裡是寫 microfluidic fluorescence bead assay，該技術結合了微流體(microfluid)和螢光篩選，可以在抗體篩選上做各種變化。其中一種是把單個分泌抗體的細胞，例如 hybridoma 或 B cells 等等，分開到微流道晶片(microfluidic device)的腔室(chamber)，然後把表面有 Protein A beads 加進去，讓它可以和細胞分泌的抗體結合，把多餘的抗體洗掉後，再用螢光標誌的抗原去測試其親和力(binding kinetics)。從中找到親合力最強或是最適合的抗體後，在反向從細胞定序抗體基因序列。

技術特點：

• 微流體(microfluid): 可以用很少量的樣本去篩選和測量親和力(affinity)。
• 高效率(high-throughput): 微流體可使篩選抗體的量能增加上萬倍，一次可以篩幾百萬個抗體外，也可以在很小的體積裡測試抗體的親和力。
• Single-cell: 每次只測量一個細胞和其產生的抗體，可以避免混到其他（分泌不同抗體的）細胞而產生的雜訊，確保得到的結果來自同一個抗體，可以提高之後測試結果的一致性。
• 敏感度高(high sensitivity): 不需要用大量抗體來測量其親和力，只要 8 x 10^4 個抗體就可以測量出親和力。（註：SPR Bioacore 的 LOD 範圍可從 pM 到 nM，根據官網提供的數據，anti-TNFα 抗體的範圍為 0.3–27.0 pM；BLI Octet 在大分子的 LOD 則是約 200 nM。)

Trianni Mouse®

2020 年的時候他們花了美金 $90M買下 Trianni，看重的是他們的擬人化的老鼠免疫系統(humanized rodent platforms)，可以在老鼠體內產生人類抗體，有別於大多數把老鼠抗體人類化的方法。

雙特異性抗體開發

在抗體方面，他們在 2020 年的時候從 Dualogics 買下用來開發雙特異性抗體的平台 OrthoMab，兩大研發方向是針對 GPCR 和免疫方面的 T-Cell Engagers (TCEs)，其中 TCEs 即是雙特異性抗體。

網站上關於 GPCR 的研究是針對 CCR8，通常是用來治療癌症，而在 TCEs 的部分，可能是針對 CD3 做開發，雙特異性抗體可以同時和 T 細胞上的 CD3，以及癌細胞上的抗原(tumour-associated antigen, TAA)結合，把 T 細胞帶到癌細胞。他們也試了其他的共同刺激受體(costimulatory receptors)，試圖找到可以保有殺死癌細胞，但同時降低免疫原性(immunogenicity)，減少細胞激素釋出引起的毒性(cytokine release-associated toxicities)。

關於抗體，可參考這篇：抗體藥物在臨床上的應用

AbCellera 的商業模式

他們之前的商業模式主要是以合作為主，也就是根據合作方的需求，用他們的技術找出治療用抗體，目前看到的營收方式包括根據進度收取費用，之後看合約內容，有的上市後也會再收權利金，例如和 Biogen 的合作。

根據他們的 10-K 報告，營收來源分為以下四種：

• 研究經費(Research fees): 我猜是政府經費
• Licensing fees: 技術使用的授權金，例如 Arsenal Bio 是使用它們的 Trianni 平台做開發。
• Milestone payments: 合作方根據 AbCellera 的研發進度依階段完成度支付研發費用。
• Royalty fees: 上市後的權利金

他們疫情期間的主要營收來主要為權利金，我猜是和 Eli Lilly 合作的抗體，但去年則是研究經費，2023 年的 K-10 裡面沒有權利金的營收，可能是因為除了新冠抗體外，並沒有其他產品上市，抗體在疫情後也沒有營收的緣故。



不過，自從他們要開始建立自己的生產線後，也開始有自己的研發標的，應該是希望未來能自己賣抗體，營收全算自己的，不需要靠和別人合作盈利。當然，這也是加拿大政府的目標，希望在地有一個能夠自己研發和製造藥物的量能。

合作對象

他們的合作方式大致分為兩種，一種是合作研發，一種是授權給對方使用技術，例如 Arsenal Bio 只是使用他們的 Trianni 老鼠。

目前列在他們官網上的主要合作對象包括 Eli Lilly,  Novartis, Merck, Pfizer, GSK, Gilead, Regeneron 和 Incyte 等等。



比較訝異的是他們的合作對象竟然有做動物的，合作的是狗的慢性疾病抗體藥。

AbCellera 的產品

目前他們在研發的兩個藥物為針對 GPCR 的 ABCL635，以及針對異位性皮膚炎的 ABCL575。

ABCL635

針對 NK3R 的抗體藥，適應症為更年期血管舒縮症狀(Vasomotor Symptoms, VMS)，又稱熱潮紅(hot flashes)，預計將於 2025 年第三季開始臨床試驗。NR3R 為下丘腦(hypothalamus)中 KNDy 神經元上的膜蛋白，是胜肽 NKB (neurokinin B) 的受體，其功能為調節體溫。

ABCL575

針對 OX40L (OX40 Ligand) 的抗體藥，適應症為異味性皮膚炎(atopic dermatitis)。OX40L (CD134L, CD252) 是 OX40 (CD134) 的佩體，兩者皆是共同刺激因子(costimulatory molecules)，OX40 是表現在 T 細胞，而 OX40L 則是表現在 APCs (antigen-presenting cells)，兩者結合會促進 T 細胞的生存和繁殖，而過度反應會引起發炎。之前有研究顯示在一些炎症和自體免疫疾病中，包括異位性皮膚炎和類風濕性關節炎，都有觀察到 OX40 和 OX40L 的表現上升，阻擋兩者結合可以抑制發炎反應。

相關競品

Astellas 的 VEOZAH® (fezolinetant) 為第一個用來治療 VMS 的 NK3R 拮抗劑，於 2023 年獲得 FDA 許可的小分子藥物，該藥在 2024 年的營收為 $33.8B 日圓，約為 $218M 美元，相較於前一年增加了 363.6%。AbCellera 的抗體藥是否會比 VEOZAH® 好還未可知，使用上卻未必比口服的小分子藥物方便，價格可能也比較貴，是否能成功搶佔市場？難說。

目前已有好幾個針對 OX40 或 OX40L 的抗體藥藥物，包括 Amgen 和協和麒麟合作的 Rocatinlimab，以及 Sanofi 的 Amlitelimab。Rocatinlimab 是針對 OX40 的單株抗體，2024 年九月才公布其中一個第三期臨床試驗結果，用在治療中重度患者身上效果不錯。Amlitelimab 的標靶蛋白則是 OX40L，2024 年三月才公布第二期臨床試驗結果，顯示患者症狀有改善。除此之外，還有 Ichnos Sciences SA 和 Glenmark Pharmaceuticals 合作，正在進行第二期臨床試驗的 Telazorlimab。

AbCellera 營收和近年股價

AbCellera 的股價在疫情過後就一路下滑，大概在 2021 年年初開始就一路下滑，沒再起來過了。雖說 2021 年年底有起來一下，不過 2022 年年初 FDA 宣佈抗體藥對 Omicron 無效不再使用，股價就直接跌到 $10 以下，之後就在那上下徘徊，到目前以降到不到 $5。



看了一下他們去年的 10-K 報告，疫情過後營收整個下滑，難怪他們 2023 年年底裁員了 10%，從官網可以觀察到他們的方向有所調整，雖然還是有很多合作，但似乎更想專注於自己主導的研發。



跟去年的 Q3 相比，營收都下降很多。



股價在 2022 年初降到 $10 上下之後就沒什麼起色，最近一年都維持在 $5 以下。



雖然營收和股價可以說是都跌到谷底，但他們合作的項目上並沒有減少，反而有上升，接下來就看這幾個合作能不能讓情況轉好。

不負責任閒聊

本人因為這幾年想換工作，時不時會上他們網站看有什麼職缺，可以觀察到他們一直在改變方向，似乎在摸索和調整大方向。

感覺目前很多公司想分抗體藥市場的一杯羹，有太多公司在做，但目標蛋白和疾病都差不多，例如一堆癌症的，然後很多是針對 HER2，最後就是在比誰的效果比較好，或是看是否能提升患者生活品質？不過對患者來說當然是選擇越多越好。如果是我可能會轉做小抗體，例如 scFv 或 VHH，除了體積小不夠穩定外，其他方面都是較優的選則，而且我覺得穩定度方面可以靠 AI 預測出穩定又高親和力的蛋白序列，這樣就可以把缺點也變成優勢。他們之前在網站上有寫 scFv 和 VHH，但現在拿掉了，不知道還有沒有做。

另外，還有免疫原性(immunogenicity)的問題，這看起來是大家想克服的點，如果他們可以快速且大量的找到不會引起 ADA 和 ADCC 的 TCE，也是一個賣點。除此之外，也許可以試著投入在 cell-free expression，看能不能量產化，雖然也是抗體，但在製造和細胞污染上，應該會減少很多相關問題。

在藥物研發上，他們目前開發的 ABCL575，市面上已經有 Pfizer 的口服藥 CIBINQO，以及 Incyte 的外用型藥膏 OPZELURA® (ruxolitinib)，而抗體藥目前大多還是需要用注射的，加上還有其他已經進入臨床的抗體藥，ABCL575 的競爭力在哪？除非他們可以跟進 Novo Nordisk 最近得到 FDA 許可的 Alhemo 的做法，用它們瘦瘦筆的技術來打抗體。

而他們的 ABCL635 是否會比 Veozah 還不知道，而 Veozah 為口服藥，使用起來比較方便，該藥定價為每月 $566.00，目前第一個月免費，之後則看保險給付多少。


Btw, 另外要提一下，AbCellera 和 Berkeley Lights (現為 Bruker Cellular Analysis) 互告對方在 microfluidic 技術上侵權，疫情期間和朋友聊到，是他們系上的八卦話題 😆。目前還在打官司，未來如何還不知道。



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References:

AbCellera offical site

A UBC Research Group Spins-out an Industry-Leading Biotechnology Company

AbCellera Expands Technology Stack with Acquisition of Trianni for $90 Million

New partnership with AbCellera will create jobs, help address global health-care challenges

FDA ends for now use of two monoclonal antibodies, spurring a halt in federal shipments of the covid-19 treatments

FDA Announces Bebtelovimab is Not Currently Authorized in Any US Region


Publications:

A Park, A Goudarzi, P Yaghmaie et al. Rapid response through the entrepreneurial capabilities of academic scientists. Nat. Nanotechnol (2022) DOI: 10.1038/s41565-022-01103-6

A Singhal, CA Haynes & CL Hansen. Microfluidic Measurement of Antibody−Antigen Binding Kinetics from Low-Abundance Samples and Single Cells. Analytical Chemistry (2010) DOI: 10.1021/ac101956e

用馬奶做冰淇淋可保存益生菌

大家有喝過馬奶嗎？馬奶優酪乳或馬奶冰淇淋？

你知道嗎？比起牛奶，馬奶跟人奶更接近，因為它的酪蛋白比例較低。

馬奶成分和人奶較接近

動物奶裡面的主要蛋白為酪蛋白(casein)和乳清蛋白(whey)，牛奶中的酪蛋白大概佔了總蛋白的 80% (29.5 g/L)，而乳清蛋白則為 20% (6.3 g/L)。

人奶的話，則是根據階段的不同，兩者的比例有所變化，乳清蛋白大概在 80% 到 50% 之間。哺乳初期，乳清蛋白對酪蛋白的比例在 70:30 和 80:20 之間浮動，初乳(colostrum)的比例約 10:90，然後會慢慢減少至 50:50 到 40:60 之間。

馬奶中的酪蛋白跟人奶一樣比例較低，只有約 50% 外，它的乳糖也跟人奶一樣比牛奶的高。



馬奶除了和人奶較為相像外，它還含有生物活性成分(bioactive substances)，包括亞麻油酸(linolenic acid)和乳鐵蛋白(lactoferrin)等等。由於它獨特的成分，被認為可以用來預防或治療腸胃道或呼吸道疾病，也有改善腸胃道菌落的功能，用馬奶做的優格可能比用牛奶做的好。某些地方已用馬奶做發酵飲品，但用來做成優格冰淇淋的研究好像還沒有。

優格冰淇淋和益生菌冰淇淋結合了冰淇淋和優格或優酪乳的特點，就是含有活乳酸菌(live lactic acid bacteria, LAB)的冰淇淋，好吃又有益健康。

不過，在把發酵乳做成冰淇淋的過程中，益生菌可能會因為冷凍而死掉，要怎麼提高益生菌的存活率呢？

🦠 益生菌(probiotics)和益生元(prebiotics)

益生菌大家大概都知道，就是可以使腸道菌落生態健康的活益菌，通常優格裡面都含有益生菌。幾個重要的益生菌包括 Lactiplantibacillus plantarum, Lacticaseibacillus casei, Levilactobacillus brevis 和 Lactobacillus acidophilus，其中 L. plantarum 可以忍受腸胃道中的酸性環境外，也可以抑制壞菌如 Salmonella, Pseudomonas, Listeria 和 Staphylococcus 等等的生長。

益生元則是益生菌和腸道菌的食物，進入腸道中後會發酵，變成腸道菌的食物。很多天然食物裡都有益生元，通常是膳食纖維，例如菊糖(inulin)，常被用作食品添加物，之前有研究顯示菊糖可以刺激腸道中的好菌生長，也可以促進冰淇淋中的益生菌存活。

馬奶優格冰淇淋

波蘭 West Pomeranian University of Technology 的研究團隊想知道馬奶做出來的冰淇淋如何，除了評估菊糖對益生菌的影響，並用它來促進益生菌生長，藉以增加冰淇淋的益生菌含量。

他們先把馬奶低溫殺菌後，加入不同的乳酸菌發酵培養成發酵乳，接著冷卻、混勻，然後冷凍做成四種冰淇淋，再分析冰淇淋的成分和特性。

第一種冰淇淋是用 Streptococcus thermophilus 和 Lactobacillus delbrueckii 混合的優格益生菌 YO-122，第二種冰淇淋一樣是用 YO-122，但有加幫助細菌生長的益生元菊糖，第三種用鼠李糖乳桿菌 Lacticaseibacillus rhamnosus 和菊糖，最後一種用植物乳桿菌 Lactiplantibacillus plantarum 和菊糖。

菊糖可增加優格冰淇淋中的益生菌的存活率

他們先分析了馬奶中的脂肪和蛋白質含量，這兩個在其他文獻分析中的含量差異滿大的，例如脂肪的比例在 0.3-4.2% 之間，蛋白質則在 1.4% - 3.2% 之間，這篇分析的結果是脂肪大約 0.5%，蛋白質約 2.37%，都在之前文獻報告的範圍裡，馬奶的酸鹼值則約 6.7。

在做成冰淇淋後，這四種的融化速度差不多，脂肪較低的融得比較快，蛋白質和脂肪濃度都差不多，給人的感官品質也都不錯，但是差在酸度。

YO 的酸鹼值最低，乳酸(lactic acid)的含量也最高，而酸度最低的則為加了菊糖的 LCR，菊糖可以調節酸度這點和之前的研究一致。



最後，菊糖是否可以增加益生菌的存活率？

的確是有的。馬奶做成的優格冰淇淋，保存的含菌量都不錯，有超過要有療效的含量(6.0 log cfu/g)，有加入菊糖的冰淇淋，其乳酸菌量下降的比較少，且都有超過 7.0 log cfu/g。

羊奶有羊騷味，馬奶不知道有沒有。



Articles:

Ice Cream Made From Horse’s Milk May Be Better for Your Gut Than the Regular Dessert | Technology Networks


Publication:

K Szkolnicka, A Mituniewicz-Małek, I Dmytrów, E Bogusławska-Wąs. The use of mare’s milk for yogurt ice cream and synbiotic ice cream production. PLoS ONE (2024) DOI: 10.1371/journal.pone.0304692

閒聊｜關於加拿大大學的 co-op

這篇也是把之前在臉書分享的長文搬過來，關於北美大學的 co-operative program。

Co-op 是什麼？

Co-op 全名是 co-operative program，在台灣好像是建教合作，基本上就是有薪實習，每期四個月，跟著大學的學期走，你可以做一個學期或兩個學期，看公司還有你自己的意願。加拿大很多公司都會收 co-op 學生，工作內容不會只是打雜，通常會讓你學到很實際的東西，例如給你一個小小的 project 讓你能夠完成，因為這是要交報告的，每個 co-op term 也會有 co-op adviser 來參觀你工作的地方，和你的上司聊聊你的工作情況等等。

加拿大大學的理工科學生大部分都會做 co-op，雖然不像 U of Waterloo 規定一定要做滿五個 co-op term 才能畢業，但我認識的理工科朋友都有做。還記得十一、二年級的時候，大學生會來學校宣傳他們的大學，其中一個宣傳的點就是有 co-op。以 SFU 來說，沒有一定要做，但是做滿四個 co-op term 的話，畢業證書上除了會寫你的 major 是什麼，還會加一個 co-operative program。

我想做 Co-op，申請條件是什麼？

看學校規定，SFU 的標準是 GPA 2.5 以上，但也不是硬性規定。

Cumulative Grade Point Average (CGPA):
Undergrads - 2.5 or above. Students must maintain the minimum requirement of 2.5 CGPA to pursue a Co-op job search.

其實我大一的時候每天應付微積分和物理這些惡夢科目就夠了，完全沒想到要做 co-op，直到大二有天同學說他要去找 co-op adviser 問一些做 co-op 的事，問我要不要一起。那時候我完全忘了有 co-op 這回事，直到同學提起。同學在台灣時是念北一女的，成績一路好到加拿大的 high school 和大學，GPA 都是 3 以上，申請進 co-op 完全沒問題。

申請 co-op 的基本門檻是 GPA 2.5，我那時候 GPA 很低，近 2.5 但還不到，co-op adviser 看了我的成績後說，你的 GPA 有在上升，要我寫一封信說我會把 GPA 拉到 2.5 以上就可以了。（當然，要不是大一微積分和物理，還有被當的 Java，我的 GPA 也不會這麼低。QQ）

申請進 Co-op 不是問題，進了後能不能找到工作才是問題！

你以為進 co-op program 以後就沒事了嗎？當時的流程是 co-op office 門口會放一本 sign up sheet，你對哪家公司有興趣就在那家公司的表格上登記，然後把履歷表和成績單送到 co-op office，公司看了學生的履歷表和成績單後，會通知 co-op office 他想跟哪些學生面試。

現在的話應該是全部線上作業，大家可以參考自己學校的網站，以下皆以 SFU Co-op 為例子。（這篇是 2021 年以前寫的，下面資訊是最近(2024)更新的。）



我有在 indeed 上看到徵 Co-op 的職缺，可能可以先在公司網站上申請，然後再跟 Co-op office 確認，請大家跟各自學校詢問詳細資訊。

通常成績好的會接到好幾個面試，例如北一女同學，成績不夠好的，就看有沒有 work experience。 這時候問題來了，如果連第一份工作都沒有，哪來的 work experience？請問？！😭 我曾經也和另一位一直拿不到面試機會的同學互相吐苦水，連第一份工作的機會都不給我們，哪來的 work experience？

工作經驗不包括打工經驗，例如生科系的學生想找生技相關的工作，就不要把你在餐廳打工的經驗寫在履歷表上，因為不相關，除非你在那個打工裡展現了很強的 transferable skills (或稱 soft skills)，例如 time management or organization skills。（那時 co-op adviser 是說我可以把 high school 時教同學數學和化學的經驗寫上去，雖然是教免費的，但這不算完全不相關，而且算是 transferable skills。）

因為苦於一直拿不到面試機會，co-op adviser 就建議我去找 volunteer，問一下系上哪位教授願意收 volunteer，問了幾位我覺得他們的研究頗有趣的教授，每個都說不需要。當時北一女同學在系上一位教授的實驗室裡做 co-op，他幫我問了一下那位教授後，就把我拉去他們實驗室做 volunteer。做了一個多學期後，終於可以把這個經歷寫在履歷表上了，之後就拿到了在 Agriculture & Agri-Food Canada 的工作。我也忘了當初為什麼會申請這份工作了，大概因為是政府機關吧，加上它所在地點在 Summerland，感覺是個很不錯的地方。（但其實當時我也沒孤狗是在哪，拿到 offer 了之後孤狗才發現它在 Okanagan！我爸知道後非常訝異我竟然申請的時候沒先孤狗在哪，我自己也很訝異阿哈哈。😅）印象中那次沒有面試，申請了之後有天 co-op adviser 就通知我拿到 offer，當時只覺得感天謝地，做完了這個 co-op term 後就不再是沒有 work experience 的人了。（淚）

但也不是說有 work experience 惹之後找 co-op 就一帆風順，每次投履歷還是挫折，大概投了十幾個才會接到兩三個面試，而且也不是每次面試都會拿到 offer。（不過現在想想，那時候拿到面試的機率比畢業後拿到面試的機率算高很多了。）第二個 co-op 是大概面試了兩三個後，拿到了一個在 UBC 教授的實驗室工作的 offer，這個工作我做了兩個 co-op term。這個 co-op 對我來說意義重大，因為如何培養細胞和病毒，和病毒相關的實驗都是在這裡學到的，而且讓我知道，我喜歡做這個。

Co-op 的薪水如何？

當時生科相關的 co-op 薪水大概是一個月兩千五到三千加幣左右，政府機關還會依年級不同，大三的薪水會比大二多一點。不過我研究所同學說，他弟弟是念 CS 的，大三在多倫多某銀行 co-op 當 IT 的薪水是一個月是五千多，他跟我說的時候，我們都互相感嘆進錯行了。



上面是我在網路上找到的 Co-op 職缺，生科薪水到現在一樣比軟體低。😂

IAESTE: Co-op 外的另一個選擇

第三個 co-op，嚴格來說不算是 co-op，因為不是透過 co-op office 申請到的，而且也不到四個月，只有三個月，所以也沒跟 co-op office 說要把這個算成 co-op term。這個工作是透過 IAESTE 找到的，忘了是在哪看到的，可能是系上的公佈欄吧。

IAESTE 是一個國際的交換工作 program，裡面不只有生科相關的工作，但是以理工為主。交換工作指的是加拿大提供幾個工作讓其他國家的學生來，加拿大就有多少學生可以去其他國家工作，例如我們有十個工作機會給英國和德國，英國和德國就可以各有十個學生來加拿大工作。這個是沒有面試的，反正就是投了報名表之後，如果合格就會收到一份資料，裡面有所有工作機會的簡介，有不同的國家，時間長短也不同，有的是幾個月，有的長達一年，讓我印象深刻的是其中一個是在德國 Roche 工作一年。選好你的喜好順序後寄回去，他會盡量讓你拿到你的第一選擇。

怎麼申請 IAESTE？

現在的話則是在 IAESTE 學生網頁申請，它是依你所唸書的國家申請，下面是 IAESTE Canada 網站上的資訊。

Q: 誰可以申請？
A: 不限國籍，年齡介於 18 歲到 35 歲之間，加拿大大學的 full time students，大學生和研究生皆可。（其他國家的話，請自行上所在國家的 IAESTE 網站查詢。）

Q: 哪些領域的學生可以申請？
A: Science, engineering, business, applied arts 或其他專業領域

Q: 怎麼申請？
A: 在 iaeste.net 上面申請，然後在 IAESTE committee 那邊選擇 Canada。（如果你在其他國家，就選擇你所在的國家。）

Q: 需要工作簽證嗎？
A: IAESTE Canada 會協助簽證的問題，如果有問題可以在這個網頁填寫 inquiry form。基本上如果你所屬的國籍是 IAESTE member 或有和加拿大簽訂 YMA agreement 就可以。

YMA agreement 的項目包括：Working Holiday (travel and work), Young Professionals (career development), International Co-op (Internship)

Q: 台灣是 IAESTE 會員國嗎？
A: 目前不是哦，不確定有沒有政治因素，不過可以試試在登記的這頁選擇 Non-member country。

Q: 需要費用嗎？
A: 如果有拿到工作，則需付 $500，用 e-transfer 的方式轉到 nationalsecretary@iaestecanada.org。（其他國家應該是其他的方法，請自行上所在國家的 IAESTE 網站上查詢。）

我當時第一選擇是在英國的 University of Leicester，這是我第一次自己出國工作生活。這個工作經驗也是意義重大，除了是第一次自己出國工作，什麼事都要自己處理外，也算是我第一次把實驗課學到的分生技術應用在實驗課以外的地方，而且帶我的博後教得很仔細，例如怎麼看定序的 chromatograph、怎麼做 competent cells 等等，每個步驟和 controls 都不能省。（實驗室待久了就知道，很多時候為了省時省材料，會跳過一些步驟或省掉一些 controls，只有需要 troubleshooting 的時候才把每個步驟和所有 controls 都加進去，最簡單的例子就是 cloning。）這位博後讓我學到了很多，還記得我到的第一天，他就丟給我一本他自己打的 manual，裡面有所有會用到的 buffer recipe 和各種 protocols，大四時開始在 SFU 的實驗室做研究後，也會把所有會用到的 buffer recipe 和各種 protocols 記錄下來，所以我有很多 protocols 都是從大學時期就累積下來的。XD

閒聊

其實之後找工作遇到挫折的時候，會想說當時要是選 Roche 為第一優先，而且真的去的話，現在會不會不同？那時候沒選是因為那是我第一次自己出國那麼久，覺得第一次就選一年的有點太挑戰，而且一年 ..... 等於是大學要多待一年。現在回想會覺得，其實一年就一年，畢竟 Roche 是一家大公司，這種機會不是人人有。不過再想想，我在英國學到的東西真的很多，沒有當時在英國的經驗也沒有之後的種種。很多選擇都有其意義，回頭後悔也沒什麼意思。

其實所有的 co-op 都是拿到 offer 之後才跟我爸媽講的，連去英國也是。應該說上大學後幾乎所有的決定都是自己做的，沒跟爸媽討論過，都是自己決定了以後再跟他們說我要幹麻。還記得拿到英國的 offer 後跟我爸說的時候，我爸說為什麼不勇敢一點選在德國一年的，這樣他就可以來找我玩。我媽的反應整個相反，她感覺被嚇到，不懂為什麼要挑一個那麼遠的，然後擔心我一個人在英國會餓死。XD

（我爸媽其實沒什麼管我們念什麼，記得我妹大學的時候不知道主修要選什麼，因為他沒有特別的興趣。他問我媽意見的時候，說他有興趣的可能是錢吧，我媽說你只對錢有興趣的話就念商吧，於是我妹就選了 business school。XD）



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一日生科，終身科科，如果不待學術界能幹嘛？

不知道有多少念生科的目標是想當教授，還是單純想做研究？

如果你想念生科，也許要先想好以後想做什麼，未來有哪些出路，你想做的事情需不需要念研所，才不會變成一日生科，終身科科。😂

每次有新人進來，也就是 co-op、大學畢業或碩士畢業生，最常被問到的是：要不要念研究所？或是要不要唸博士班？唸了以後會為職涯多了什麼選項嗎？

通常我的答案是：看你想做什麼，然後去看那個職缺的 JD，上面寫的必須學歷有什麼？

說真的，我今年(2024)看到生技相關的職缺，很少有寫一定要 PhD，通常都是：

• 博士學位，「或」碩士畢業加業界經驗 5 年以上，「或是」BSc 畢業加業界工作 10 年以上。
• 最低學歷：學士
• 碩士學位，「或是」學士學位加業界經驗 5 年以上。

也就是說沒有博士學位的話，選項多很多，而周遭的例子也是沒有 PhD 學歷的找到新工作的時間快很多，大多是半年以內就找到。

不過也許今年比較特別，已經聽過不少人說今年生科找工作特別難，很多人找半年以上都找不到。

這時候就要開始想，除了學界和業界的工作，還有什麼其他選擇？

生科畢業後，循規蹈矩的路線

學術界

• 博士：教授、學校或研究中心的 staff scientist、Research Associate、Lab Manager
• 碩學士：Lab Manager, Research Assistant, Research Coordinator

業界

• 博士：Scientist, Senior Scientist, Principal Scientist, Director
• 碩學士：Research Associate, Associate Scientist, Scientist, Senior Scientist

R&D 以外的路線

除了這兩種大家都知道的路線，還有哪些呢？以下是我聽過的。

政府機關：

• Health Canada, AAFC (Agriculture & Agri-Food Canada): Biologist, Microbiologist
• RCMP: foresic scientist,
• CAF (Canada Air Force): Officer
• US Defense: policy officer（之前待的 UBC 實驗室有位博士生在博班最後一年發現自己做的東西被人搶先發表在 CNS，本來很沮喪的，結果畢業前某天說他找到在 US Defense 做政策相關的工作。）

教育界：補習班老師、家教（認識的或朋友的朋友中就有三位跑去當補習班老師，或是開補習班，有的會取名叫陪跑員。）

顧問：當生技公司顧問，幫忙解決一些技術上，或推進 IND 之類的問題。

期刊編輯：就是在期刊當編輯（之前待的 UBC 實驗室有位博士生很喜歡寫東西，自己也有一個 blog，畢業後就跑去 Nature 當編輯。）

專欄作家：在數位媒體公司寫科學專欄（在某個 career workshop 聽到的，其中一位 panelist 說他博士念完後發現自己不喜歡做實驗，於是跑去寫專欄。）

其他在 UpWork 看到的自由接案工作

好奇 UpWork 上的 molecular biologist (Ph.D.) 都做哪些 freelance 工作，加上我也想做一些自由街和的工作當副業，就刷了十幾位的 work history，下面是他們有做過的。（括號裡是這幾個月來我有看過的工作和投 proposal 的情形。）

• Editing & proofreading: grant, manuscript, personal statement（high demand, 但也是很多人做，大概是因為英語是母語的都可做，幾乎每個都 50+ 人投 proposals。）
• RCMP: foresic scientist,
• Scientific writing: grants, manuscripts, literature review, thesis（同上，high demand 但很競爭。）
• PubMed abstract & study research（同上，demand 沒像前兩個多，但競爭的人多。）
• Bioinformatic: gene analysis, RNA-seq analysis（滿多的，但競爭也多，都是 50+ 人投 proposals。）
• Data review, data analysis: biostatistics, imaging, public health（不多，但競爭多，都是 50+ 人投 proposals。）
• Scientific illustrator（目前只看到一個人有在做，但很少看到這類的工作。）
• PowerPoint presentation: journal club（偶爾看到）
• Scientific (SEO) copywriting for medical blogs or biotech companies（不少，但因為需要 SEO，所以很少人投 proposals。）
• Tutors: high school biology（通常都是父母上來幫小孩找 tutors。Btw, 現實生活中，認識的或是朋友的朋友，PhD 唸完跑去教補習班的就有三位。）
• Mentor: high school iGEM team competition, lab projects（目前只看到一個有做，可能比較少人想在 UpWork 上找人幫忙做 projects。）
• Consultant: experiment/assay design, cell cultures, genetic engineering, cloning, vector design, peptide modification（不多，不久前做過一個教 LDH assays, 幫他重新設計 Excel & GraphPad templates，如果你有這個需要，也可以找我哦 XD。比較多的是找醫生當公司顧問，例如他們有醫療器材，或是有醫療類產品之類的。）

相關文章：博士畢業了，然後呢？

如果你也需要人幫你設計實驗或 vector 等等，可以點這裡預約時間免費諮詢。

阿茲海默症是會傳染的嗎？— 被污染的生長激素

你有想過你會因為施打了生長激素而感染到阿茲海默症嗎？阿茲海默症是會傳染的嗎？

何謂阿茲海默症？

阿茲海默症是失智症的其中一種，主要病徵是大腦中有 β-amyloid (Aβ) 和 tau 蛋白堆積。

該病又分為早發性(early-onset)和晚發性(late-onset, LOAD)。

早發性是遺傳造成的，主要是因為 PSEN1 (presenilin 1)、PSEN2 和 APP (amyloid protein precursor) 帶有突變，導致 β-amyloid (Aβ) 的其中一種 — Aβ42 結塊(aggregates)和堆積，加上 tau 的堆積而引起的，通常在四、五十歲左右就會出現症狀。除此之外，APOE4 也被認為是阿茲海默症相關基因，帶有兩個 APOE4 基因的人患病風險較高。

晚發性的病因則不清楚，目前認為老化是主因，隨著年齡增長 Aβ 錯誤折疊機率越高，進而導致 Aβ 堆積，通常都是六十歲之後才開始出現症狀，65 歲以後患病風險每五年大約增加一倍。

除了老化以外，其他可能原因包括感染和發炎導致 Aβ 堆積，其中被認為可能導致阿茲海默症的感染是皰疹病毒。

相關文章：阿茲海默症真的和皰疹病毒有關嗎？

不過，2016 年的一篇研究掀起了一個熱烈的討論：阿茲海默症是否跟狂牛症和庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD)的普利昂蛋白(prion)一樣會傳染。

Aβ 堆積是怎麼開始的？

已知基因變異導致的 Aβ42 摺疊錯誤會造成堆積，但堆積是怎麼開始的並不清楚。

有個理論是 Aβ 堆積需要一個折疊錯誤的 Aβ 做為種子，有了種子就可以引發一連串的結塊，進而造成堆積。

2006 年的時候，有篇刊在 Science 的研究是把阿茲海默症患者的腦部萃取物注射到阿茲海默症老鼠腦中，可以使老鼠老鼠腦中出現堆積。如果把腦部萃取物中的 Aβ 移除或減少，則會減輕堆積的程度。

之後華盛頓大學(Washington University)的研究顯示把 Aβ 加入培養的神經細胞中後，也會造成 Aβ 結塊堆積。加州 UCSF 的研究則是把大腦萃取出來的 Aβ，或是合成的 Aβ 注射到阿茲海默症老鼠體內，結果發現兩者皆可在老鼠腦中形成 Aβ 結塊堆積。

這些結果皆暗示 Aβ 的自我擴散(self-propagate)能力跟造成狂牛病的 prion 很類似。

傳染爭議的起源：生長激素

阿茲海默症會傳染的想法是從哪裡開始的呢？

從二十世紀中期開始，生長激素(growth hormone, GH)被用來治療生長激素嚴重不足(growth hormone deficiency, GHD)的孩童。

英國在 1958 年到 1985 年間，從過世者的腦下垂體(pituitary gland)中萃取出生長激素(cadaveric-derived human growth hormone, c-hGH)用於治療，在那 27 年間英國至少有 1,848 名孩童施打過生長激素，全球則有約三萬五千位孩童接受生長激素治療，直到 1985 年的時候，美國 FDA 收到報告說有四位曾經接受 c-hGH 治療的成人得到 CJD [註] 後才停止。

註：prion protein (PrP) 是哺乳類動物本生就有的蛋白(cellular PrP)，當其基因 PRNP 發生突變導致錯誤折疊(misfolded)的時候，scrapie PrP，便會引起腦神經性疾病且具傳染性，在牛身上會引發狂牛症(bovine spongiform encephalopathy, BSE)。在人類身上則會造成 CJD，是一個顯性遺傳的疾病。從外界或醫療介入（例如手術）得到的情況很罕見，大概只佔了 1%。

研究發現這些生長激素在準備過程中被 prion 污染了，導致到 2012 為止，在所有共 450 位的 CJD 病患中，有 226 位因施打生長激素感染到 CJD，其中有 80 名孩童在英國。

英國倫敦大學(University College London)的神經學家，同時也是研究主持人 Dr. John Collinge 和他的同事檢視了其中八位年齡在 36-51 歲之間，因為 CJD 而過世的病患腦細胞組織。這些患者在接受最後一劑生長激素治療的約 19 年到 31 年後，才因 CJD 發病過世。

但讓人訝異的是檢驗後發現其中有四位的腦中除了有 prion 外，其腦部還有嚴重的 Aβ 堆積，有兩位是局部的 Aβ 堆積，只有一位完全沒有 Aβ，而這些人都還只是中壯年而已（36-51 歲），並且未帶有阿茲海默症的致病突變，腦中有澱粉樣蛋白 Aβ 堆積是非常罕見的情況。

Collinge 也檢視了其他 116 位沒施打過生長激素的 CJD 病患，看有沒有人同樣有 Aβ 堆積，但沒人有同樣的徵狀。

那這些施打過生長激素的患者為什麼會有阿茲海默症的病徵？

的確有幾批生長激素有 Aβ 污染

之前的動物實驗顯示，把阿茲海默症患者的腦漿注入老鼠腦中，會使老鼠得到阿茲海默症，因此透過被 Aβ 污染的生長激素也可能感染到接受生長治療的孩童。

為了證明這些患者會得到阿茲海默症，是因為施打了被 Aβ 污染的生長激素，他們找到了當年帶有 prion 的那批生長激素 -- 雖然已過了三十多年。

當時準備生長激素的方法有很多種，純化過程有過 size exclusion column (SEC) 的被認為可以降低 prion 的污染，而其中有一種萃取法為 Hartree-modified Wilhelmi procedure (HWP)，是沒經過 SEC 這個步驟的，當初接受治療且得到得到 CJD 的病患用的那批 c-hGH 都是用 HWP 方法萃取出來的。

他們從英國的 Public Health England 那得到了當年的那幾批生長激素，然後檢測裡面是否有 Aβ 和 tau，結果發現所有用 HWP 方法萃取的 c-hGH 都含有較不易結塊的 Aβ40 和 tau，而用其他方法純化的則沒有檢測到任何 Aβ 和 tau。另外，他們取得的五罐用 HWP 純化的生長激素中，只有一罐沒有會結塊 Aβ42 以外，其他的也都有 Aβ42。

### 被污染的生長激素會傳染阿茲海默症嗎？

再來就是檢測這些含有 Aβ 和 tau 的生長激素是否真的能在體內引發 Aβ plaque，他們用的是帶有人類 APP 突變的基轉老鼠，這些老鼠會在六個月大的時候開始出現 Aβ 堆積的徵兆。

阿茲海默患者的腦部萃取物會引發 Aβ 堆積

他們先用患者的腦部萃取物試驗，把取得三位 AD 患者的腦部檢體和一位健康者的腦部檢體，分別打入六到八週大的基轉老鼠腦內，腦部檢體是用 PBS 準備的，所以有一個控制組是只打入 PBS，每組有十五隻老鼠，之後在打入後的第 2, 7, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 和 480 天的時候檢視老鼠腦部看有沒有阿茲海默症的其中一個病徵：cerebral Aβ−amyloid angiopathy (CAA) -- 腦部血管出現 Aβ 堆積。

結果顯示施打後的第二天所有老鼠都沒有 Aβ 堆積，表示起始點是一樣的。

但是，在打入腦部檢體 120 天後，被打入 AD 病患腦部檢體的老鼠，牠們的腦部的某些區塊 -- 像是大腦皮質和海馬迴 -- 開始出現 CAA，而只打入健康者腦部的和 PBS 的老鼠都沒有出現 Aβ。接著在 240 天(約七、八個月)後，老鼠的腦血管裡出現 Aβ，堆積情形以小腦最為明顯。同樣的，打入健康者腦部檢體的和打入 PBS 的老鼠幾乎沒有 Aβ 堆積的情形。在打入 AD 腦部檢體快一年後的情況和 240 天後的差不多，只是堆積情況更嚴重些。

這個結果看起來是滿有力的證據，不過我覺得他們如果有用其他非 HWP 純化的 c-hGH 當做控制組會更有力。另外要注意的是外來的(exogenous) Aβ 並沒有在正常老鼠腦內引起堆積，而是在帶有 APP 突變的基轉老鼠裡，表示要個體本身就有得到 AD 的風險，外來的 Aβ 只是加速疾病的發生和進展。（也許加入表現人類正常 APP 的基轉老鼠當控制組會比較好）

三十年前的生長激素也會引起 Aβ 堆積

再來，他們想確認人類的生長激素本身會不會對老鼠有影響，所以先用 recombinant hGH (rec-hGH) 做測試。

他們打入不同濃度的 rec-hGH 到基轉老鼠腦中，然後在打入後的 240 天後檢測，都未發現有什麼影響，只有在打入高濃度的 rec-hGH 後老鼠立刻死亡。

接著便是測試放了三十幾年的 c-hGH 是否能在 AD 基轉老鼠腦中引起 Aβ 堆積。

因為剩下的 HWP c-hGH 量並不多，為了有效利用，他們選擇直接打入老鼠的腦部（當初的孩童是由皮下打入），同時也用 rec-hGH 當作控制組，確認生長激素本身並不會引起 Aβ 的堆積，不過打入的 rec-hGH 劑量比 c-hGH 較多。在這個實驗中，他們有加入另一組控制組，就是把人類腦部檢體、PBS 和 c-hGH 也打入六到八週大的野生鼠（只有老鼠本身的 APP，沒有人類的）。

他們在施打後的 240 天後解剖檢視，發現所有野生鼠都沒有 Aβ 堆積的情形，被打入 rec-hGH 的 AD 基轉老鼠腦部也沒有出現 Aβ 堆積和 CAA 的情形。但是呢，被打入 HWP c-hGH 的老鼠腦部有明顯的 Aβ 堆積和 CAA，表示 Aβ 本身是個種子，可以在其他動物體內引起 Aβ 堆積，而且即使過了幾十年都還保有這個特性。

這個結果看起來是滿有力的證據，不過我覺得他們如果有用其他非 HWP 純化的 c-hGH 當做控制組會更有力。另外要注意的是外來的(exogenous) Aβ 並沒有在正常老鼠腦內引起堆積，而是在帶有 APP 突變的基轉老鼠裡，表示要個體本身就有得到 AD 的風險，外來的 Aβ 只是加速疾病的發生和進展。（也許加入表現人類正常 APP 的基轉老鼠當控制組會比較好）

打過被污染的生長激素後，還存活著的患者有得到阿茲海默症嗎？

那些接受被 Aβ 污染的生長激素的患者，目前還存活的人，現在怎麼了？

他們找到了八位小時候有接受過生長激素的患者，他們當年被施打的生長激素都是用 HWP 方法純化的。

這些患者大多不帶有致病基因，只有一位患者帶有一個 APOE4，而三位沒有基因資料的則沒有早發性阿茲海默症家族史。在檢視了小時候的智力、生長激素治療後遺症、生長激素不足症本身和基因後，都沒發現會導致阿茲海默症的相關性，但是他們在成年後皆出現早發性阿茲海默症症狀。



另外，接受到的生長激素是沒污染的那些幼童，並沒有通報，這也暗示著接受生長激素本身是沒問題的。

也就是說，這些人會患有阿茲海默症極可能是因為施打了被污染的那幾批生長激素而獲得的。

他們發現，經由生長激素得到的阿茲海默症，發作得比遺傳性要早，且認知力衰退的進程也比較緩慢，通常都超過十年。經由生長激素得到的阿茲海默症症狀和遺傳性及偶發性的不同，可能是因為 Aβ 的種類不同。

總結

雖說阿茲海默症是有可能透過醫源性傳播(iatrogenic transmission)，但目前已經不用這種方式取得生長激素，外科手術本來就會注意器具清潔避免感染，大家無須太過恐慌。今年有篇 UBC 的研究顯示健康老鼠在接受了阿茲海默症老鼠的骨髓移植後，腦中出現了 Aβ 堆積和記憶力衰退的現象，雖然需要更深入的研究確認，不過如果把這個可能性考慮進去，未來在各方面多一層防範不是壞事。



Articles:

Alzheimer’s disease may have been transmitted in now-banned hormone treatments | Science | AAAS

Bone marrow transplants spread Alzheimer’s-like disease in mice, controversial study reports | Science | AAAS

References:

VS Ayyar, History of growth hormone therapy. Indian J Endocrinol Meta (2011)

SA Purro et al, Transmission of amyloid-β protein pathology from cadaveric pituitary growth hormone. Nature (2018)

Z Jaunmuktane et al, Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy. Nature (2015)

G Banerjee, SF Farmer, H Hyare et al. Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone. Nat Med (2024) DOI: 10.1038/s41591-023-02729-2



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ZBiotics — 賣解酒益生菌的公司

大家有在喝解酒液嗎？說到解酒液，大概數韓國的最有名？每次看韓綜都覺得韓國人好猛，可以喝酒喝到半夜兩三點，但是隔天早上照常上班，他們的解酒液那麼厲害？

好奇估狗了韓國有哪些解酒產品，發現熱門產品主要是 Condition（還是朴敘俊代言的）和 Easy Tomorrow 的解酒液和解酒果凍，看了一下裡面的成分，有幾個是大部分解酒液或解酒果凍都有的，例如酵母萃取物、水飛薊萃取物，還有枳椇子好像是最近的熱門解酒成分。

不過酵母萃取物是什麼呢？有哪些酵母？是可以產生分解酒精的酵素 ALDH2 嗎？我沒找到答案。

但是，這幾年有一家公司是做可以表現 ALDH2 的解酒益生菌，一樣在喝酒前喝下他們的益生菌，可以減輕你的宿醉。

這家公司是我同事在找資料時找到的，叫 ZBiotics。

關於 ZBiotics

ZBiotics 於 2016 年成立於舊金山，主打是基改益生菌，他們目前主要產品是 2019 年上市的解酒飲料，和市面上的解酒液不同的是它們是用基改的乳酸菌。

ZBiotics 的創辦人為 Zack Abbott 和 Stephen Lamb。

Lamb 是賓州大學法律系畢業，之後唸了一個 MBA，在創立這家公司之前做過的事不少，包括房地產經紀和跨國交易等等，現為公司的 COO。

Abbott 則是位生物學家，大學是在柏克萊大學唸的，2015 年於密西根大學拿到博士學位，專攻細菌的基因調控，並從中得到基改益生菌的點子。他有很多事想做，最後選擇了做改善宿醉的基改益生菌，讓益生菌大量表現可以分解酒精的 ALDH2。

2016 年，他在柏克萊租了一間實驗室後就開始他的基改益生菌實驗，埋首做了一年後，他完成了。接著，就是要把產品上市，這時候他需要一個團隊，並成立一間公司，於是 2017 年五月他找了剛從賓州大學 MBA/JD 畢業的 Lamb 一起成立 ZBiotics。

要賣產品就要先知道它的市場接受度，可是當時正流行非基改食物(non-GMO)，所以他們需要更賣力的推廣產品。他們搬到了舊金山，Zack 努力生產基改益生菌，他可以 36 個小時內產出 200 個試用品。一週三天，他們開車到舊金山市區，把他們新鮮的益生菌產品 ZB 介紹給朋友和潛在投資者，結果廣受好評。

2018 年他們加入 YC 加速器，並獲得獲得 $120K，種子輪總共獲得 $5.1M，之後開始組團隊，接下來的兩年做各種準備，終於在 2019 年時他們的第一個產品上市。

2024 年三月，他們的 A 輪募資募到了美金 $12M，領銜投資者(lead investor)為 Spring Tide Capital，其他的投資者包括 Access Capital, Seamless Capital, Goat Rodeo Capital 和 Seaside Ventures，至今共募得資金 $17.2M，並於九月將第二個產品上市。

技術：基改益生菌

簡單來說就是基因改造，把想要的蛋白基因插入細菌的基因體，讓它可以大量表現該蛋白。

為什麼不直接賣純化的 ALDH2 或其他蛋白？

有做相關產業的大概可以猜到答案，純化蛋白貴很多！而且純化後的蛋白需要冷藏，存放在室溫會不穩定，以至於很容易降解或喪失活性，另外就是就算常溫保存也很穩定的話，蛋白質進到胃裡面也會被降解。

益生菌的部分他選擇估草桿菌(Bacillus subtilis)，因為可以常溫保存外，枯草桿菌是屬於孢子生殖(sporulation)型的菌種，而且生成的是內孢子(endospore)。

有些細菌在艱困環境中會有抗壓反應(stress response)，其中一種就是生成內孢子，它會把複製的基因體擠到細胞的一端形成孢子進入休眠狀態(dormant)，從母體中釋放出來，等到環境變好了，內孢子才開始生長活動(germination)。

內孢子的外層很堅固，可以在高溫或缺水的環境下生存，如果器具被內孢子污染到，需要滅菌過滅菌。

這也是他們選擇枯草桿菌的原因之一，細菌可以在胃酸中存活，然後在進到腸道中後活躍起來，開始製造蛋白。

為什麼會宿醉？

造成宿醉的原因有幾個，包括脫水、電解質不平衡，以及酒精引起的血管舒張，可能造成頭痛外，還有就是酒精代謝物乙醛(acetaldehyde)的堆積。

酒精的代謝分成兩個步驟：

1. ADH 把酒精（乙醇）分解成乙醛
2. ALDH2 把乙醛分解成醋酸(acetate)



大多數人在喝了酒之後，肝臟中乙醛會被快速代謝為醋酸鹽，使其不會堆積，不過喝太多的話可能會因為來不及代謝而造成乙醛堆積，過多的堆積會讓人感到不適，包括脈搏變快、流汗、皮膚變紅、噁心反胃，甚至嘔吐。

大家可能知道，亞洲人喝酒會臉紅是因為分解乙醇的酵素 ALDH2 基因帶有 E504K 變異，使酵素的功能降低了 60%-80%，如果兩個 ALDH2 基因都帶有變異，那體內能分解乙醇的 ALDH2 只剩下 10%。

ZBiotics 的產品

他們目前有兩個產品：Pre-Alcohol 和 Sugar-to-Fiber

Pre-Alcohol

雖然肝臟可以快速把酒精代謝成醋酸鹽，不過他們也觀察到有少部分的酒精是在腸道裡被分解，而腸胃道沒有足夠的 ALDH，無法快速代謝到乙醛。他們也發現有文獻顯示腸道裡的乙醛濃度是血液中的 5-10 倍，他們認為血中的乙醛是從腸道來的，腸道的乙醛最終會經由血液到肝臟代謝掉，但這個過程有點太慢，因此也是造成宿醉的原因之一。

他們認為，如果一開始就可以降解掉腸道裡的乙醛，就可以減輕或避免宿醉改，於是想到用枯草桿菌來把 ALDH2 送進腸道中。

他們的基改枯草桿菌株(Bacillus subtilis) ZB183™ 可以大量表現 ALDH2 來降解乙醛，主打在喝酒前先喝基改益生菌就可以讓狂喝又不會宿醉。

價格：三瓶的話是每瓶 $12 鎂

Reddit 上有人說有效，有人說只有第一次喝有效，之後就很慘。不過，Reddit 上的評論還是多，於是上 Amazon 看評論，發現其實滿高的，一千多個評價還有 4.4 顆星。

Sugar-to-Fiber

美國的飲食文化普遍不太健康，糖類太多而纖維素不足，導致腸胃道菌落無法健康生長。他們基改的枯草桿菌菌株 ZB423™ 可以大量表現果聚糖蔗糖酶(levansucrase)，果聚糖蔗糖酶會把蔗糖分解成葡萄糖和果糖後，再把果糖串成果聚糖 levan。西方飲食裡很少有 levan，但納豆裡很多，它是水溶性纖維。



價格：採訂閱制，一罐 28 包共 $60 鎂，每包 $2.14。如果只想試一次看看的話，就是原價一罐 $80，相當於每包 $2.86。

今年九月才上市，目前沒看到有評論，

好奇估狗了一下果聚糖蔗糖酶的反應，發現枯草桿菌(Bacillus subtilis 168)本身就有這個酵素(SacB)，不知道 ZBiotics 的有什麼不同？

其他益生菌類解酒產品

目前市面上類似的競品有瑞典公司 De Faire Medical A 的 Myrkl，其酵母菌配方 AB001 主要成份為帶有枯草桿菌的米糠、維他命 B12、半胱胺酸(cysteine)和麥芽糊精(dextrin)等等。在他們只有 24 人的超小型臨床試驗中，測試者先吃益生菌膠囊一個禮拜後再喝酒，結果顯示可以有效降低血液中的酒精。看到這想說喝酒前還要先吃一個禮拜也太搞剛了吧？他們似乎是想用成保健品，主打可以保肝。Amazon 上的評價是 3.9 顆星。

韓國生技公司 Cell Biotech 的 ProAP4，則含有四種益生菌：Lactobacillus gasseri CBT LGA1, Lactobacillus casei CBT LC5, Bifidobacterium lactis CBT BL3 和 Bifidobacterium breve CBT BR3。雖然小型的臨床試驗顯示帶有 ALDH2 變異的人在使用喝酒後吃 ProAP4，血液中的酒精和乙醛有降低，但宿醉感並沒有改善，也許是因此到目前看起來還沒有上市。

另外還有中國的 Projoy，含有七種益生菌，以及印度的 Unique Biotech 的 Morning Breeze，用的是 Bacillus coagulans。

不過，以上四種都不是基改益生菌，沒有表現特別多的 ALDH2，單純靠益生菌本身的實力解酒。XD

不負責任感想

我在找解酒液成分的同時，發現韓國 Condition inno.N 解酒果凍和 Easy Tomorrow Q.one 解酒果凍很熱門，網路評論說效果很好，隔天完全無感。不過，可能因為是韓國的，美加 Amazon 的選項不多，大多是解酒丸和解酒果凍，而且比 ZBiotics 便宜很多，評價數量不多但也都有 4 顆星以上。如果是這樣的話，感覺韓國產品的解酒產品接受度會比較高，畢竟大多數人可能還是不是很喜歡 GMO，如果它又比較貴的話，除非它有解酒以外的的功效，例如護肝。

為什麼這麼說呢？一樣在找解酒成分的時候，看到有文章強調枳椇子只能解酒無法護肝，但是如果基改益生菌可以呢？會這麼說是因為看到有文獻的老鼠實驗顯示表現 ADH 和 ALDH2 的枯草桿菌可以減緩酒精引起的肝指數，如果 ZBiotics 可以提供此類證明，搞不好是個賣點。



另外，我比較訝異的是在讀創業過程的時候，看到他拿解酒益生菌去舊金山發給別想試喝時，竟然有人敢喝？！身為在實驗室工作，也有接觸乳酸菌的人，無法想像直接把實驗室裡的東西拿出去到處發給別人試喝，也許他有做過什麼處理，只是沒寫在公司部落格中，但還是 ⋯⋯ 只能說，如果我知道是直接從實驗室拿出來的，我不敢喝啊啊啊！

至於 Sugar-to-Fiber，我是不知道在有纖維粉可以吃的情況下，有多少人會吃益生菌，也許有人看中益生菌本身就對身體有益的附加價值？不過枯草桿菌本身就有果聚糖蔗糖酶的話，為什麼要特別去吃基改的？他們的果聚糖蔗糖酶轉換成 laven 的效率比較好嗎？我個人比較傾向直接吃蔬菜啦！


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References:

ZBiotics 官網

ZBiotics - Funding, Financials, Valuation & Investors

Creating a Company Around Genetically Engineered Probiotics: ZBiotics & Zack Abbott, PhD — CuriousKocab

ZBiotics raises $12m Series A for its 'proudly GMO' probiotics

Proudly GMO: ZBiotics targets hangovers with designer probiotics