這個禮拜 PNAS 有一篇關於 online dating 的研究，是講說人們是怎麼挑選想交流的對象。隨著網路越來越發達，人們找對象不再限於靠親朋好友介紹，現在交友網站越來越多(也越來越多新花招，像是利用 DNA 找合適的對象*)，也越來越多人是靠這些網站找到對象。線上交友通常是出現一堆大頭照加個資，然後我們從中挑選看順眼的，但是當你掃過一堆人的時候，你是怎麼決定要不要停下來多看一點或是進一步傳訊息給對方的？
密西根大學的社會學家 Elizabeth Bruch 和他的團隊從以結婚為目的的交友網站上隨機收集了 1855 在紐約的人，他們彼此之間互相交流的次數約 1.1 百萬次，然後從他們的活動中分析他們是怎麼挑選對象的，也就是怎麼決定要不要在真實世界中見面。他們把人下決定的步驟分成兩階段，先是掃過一個個的個人資料，邊掃邊立刻決定跳過還是停下來看仔細一點。第二階段則是停下來看了之後，決定要不要傳訊息給對方做進一步的交流，而從第一階段進入第二階段的決定是怎麼下的？是不停的加分後然後選最高分的做進一步交流（deal maker），還是用刪去法，把不符合自己條件的刪掉後，選擇和沒被刪掉的交流（deal breakers) ，像是生存遊戲中最後的生還者？（其實這個還滿顯而易見的吧？如果是現實生活中的人，可以靠一次次的相處慢慢加分或減分，但是網路上的人太多，只挑看得順眼的做進一步交流，反的來說就是看不對眼的就直接跳過跳過再跳過。）
然後他們發現，（其實也不太意外的結果）不管男女大多會直接跳過沒照片的人，抽菸的人也會被跳過。
另一個被刪掉的原因之一（其實也是最大的原因）又是不太意外的年齡。跟男性相比，女性會跳過比自己大很多的男性，但這又因年紀而異；53 歲的女性比 23 歲得更可能接受五歲的差距，二十幾歲的會跳過比自己大十歲以上的男性(by 10%)，但是四十幾歲的女性比起看和自己同齡男性的資料，則比較會去看 55 歲以上的男性資料(by 10%)，她們也會去看比自己年輕的，但不會傳訊息給對方。更不意外的是男性通常是挑和自己同年或比較年輕的女性，四十幾歲的男性對比自己年輕 30% 的女性比較有興趣，也就是自己年齡一半加七歲的女性，阿不就是二十七、八歲嘛？切~~
身高的部分，女性對於比他們高 17 公分的男性多看他們的資料幾眼(by 10x)，但男性對比他們高的女性也會看，但比女性少(by 3x)。體重的部分，男性會跳過比較重的，傾向挑 BMI 比自己低的，女性則相反。
另外，有 22% 的男性被和自己很不同的女性吸引，這些是過重(mean BMI = 25)或年紀稍大的(avg = 39.2 yr)，他們傾向選擇年輕和纖瘦的女性。
其他，有部分女性會傳訊息給比她們小很多的男性，有部分女性會挑比她們矮五吋的男星，有部分的男性會挑體重比他們重的女性。
感覺這些結果一點都不意外啊，別再說什麼才不是這樣，結果顯示就是「嘴上說不要，身體倒是挺誠實的」，男性就是不管幾歲都愛年輕正妹。（爆）
*註：前兩天朋友分享了一個 dating event，是關於靠味道擇偶的，看了一下活動主辦，是一家 online dating company，主打用 DNA 幫你找 best matches。
".... is an online dating service that uses a DNA test to match members who are likely to feel a real biological attraction towards each other.
Our customers collect their DNA at home by taking a cheek swab or by plucking some hairs. The sample is placed into a zip-lock bag, then registered with us online. You simply write your use ID on a pice of paper, place it in the bag with your sample and post it to us.
Once received your DNA is isolated for genetic analysis using proprietary methods. Your unique DNA Romance profile will be compared with other potential suitors to find the best matches for you."
因為頗好奇是用什麼基因配對，朋友丟了幾篇論文，看了才知道是 MHC，一般大家知道 MHC 的功能是在免疫方面，剛剛順手也孤狗了一下，才發現原來 MHC 有擇偶方面的功能，而且在二十幾年前就有這個學說了，很多研究顯示動物通常會挑和自己的 MHC 不一樣的，這是為了避免近親繁殖，而老鼠是靠味道分辨是否相似或不同。
Article:
John Bohannon, These are the top ‘deal breakers’ for online dating, according to sociologists. Science, News (2016)
Paper:
E Bruch et al, Extracting multistage screening rules from online dating activity data. PNAS (2016)
關於 MHC 和擇偶行為的可以參考這三篇 reviews：
M Milinsk, The Major Histocompatibility Complex, Sexual Selection, and Mate Choice. Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics (2006)
C Wedekind et al, MHC-dependent mate preferences in humans. Proc Biol Sci (1995)
L Bernatchez & C Landry, MHC studies in nonmodel vertebrates: what have we learned about natural selection in 15 years? J Evo Biol (2003) doi: 10.1046/j.1420-9101.2003.00531.x
2016年9月2日 星期五
有易胖體質的拉布拉多
原來拉布拉多有易胖體質啊，不知道還有哪種狗也有易胖體質。
拉布拉多容易胖是因為牠的 POMC gene mutation，此研究團隊找了 310 隻拉布拉多做定序，三個跟肥胖有關的基因（MG4R, AGRP, POMC），發現 POMC variations 中的 14bp deletion 和胖瘦有關，這個 14bp deletion 會造成 beta-MSH (melanocyte-stimulating hormone) 和 beta-endorphin 無法表現，也會影響體重和增加食慾，目前所知 beta-MSH 是負責控制食慾和肥胖的。此篇研究中的拉布拉多裡，10/15 胖狗和 2/18 瘦狗有這個 deletion，而這個 deletion 也只在品種相近的憑毛尋獵犬(flat-coat retriever)的基因中出現，其他品種包括米格魯、德國獵犬等等的則沒有。
有趣的是研究的 310 隻拉布拉多中包括了寵物犬和協助犬(assistance dog)兩種，但是 POMC deletion 出現在協助犬的比例較高，可能是因為訓練時需要用食物引導，所以帶有 POMC deletion 的狗比較容易被挑選來訓練成協助犬吧。（愛吃的狗比較好操控？XD）
註：拉布拉多和平毛獵犬是從十九世紀的 St. John’s water dog (聖約翰水獵犬)分出來的，現在這個品種已經絕跡。
Article:
B Panko, Why is my dog fat? Gene deletion may provide clues. Science (2016)
Paper:
E Faffan et al, A Deletion in the Canine POMC Gene Is Associated with Weight and Appetite in Obesity-Prone Labrador Retriever Dogs. Cell Metabolism (2016)
拉布拉多容易胖是因為牠的 POMC gene mutation，此研究團隊找了 310 隻拉布拉多做定序，三個跟肥胖有關的基因（MG4R, AGRP, POMC），發現 POMC variations 中的 14bp deletion 和胖瘦有關，這個 14bp deletion 會造成 beta-MSH (melanocyte-stimulating hormone) 和 beta-endorphin 無法表現，也會影響體重和增加食慾，目前所知 beta-MSH 是負責控制食慾和肥胖的。此篇研究中的拉布拉多裡，10/15 胖狗和 2/18 瘦狗有這個 deletion，而這個 deletion 也只在品種相近的憑毛尋獵犬(flat-coat retriever)的基因中出現，其他品種包括米格魯、德國獵犬等等的則沒有。
有趣的是研究的 310 隻拉布拉多中包括了寵物犬和協助犬(assistance dog)兩種，但是 POMC deletion 出現在協助犬的比例較高，可能是因為訓練時需要用食物引導，所以帶有 POMC deletion 的狗比較容易被挑選來訓練成協助犬吧。（愛吃的狗比較好操控？XD）
註：拉布拉多和平毛獵犬是從十九世紀的 St. John’s water dog (聖約翰水獵犬)分出來的，現在這個品種已經絕跡。
Article:
B Panko, Why is my dog fat? Gene deletion may provide clues. Science (2016)
Paper:
E Faffan et al, A Deletion in the Canine POMC Gene Is Associated with Weight and Appetite in Obesity-Prone Labrador Retriever Dogs. Cell Metabolism (2016)
2016年9月1日 星期四
年輕的血可以抗老（一）：GDF11
2013 年哈佛大學的幹細胞科學家 Amy Wagers 的團隊發現血液中叫 GDF11 的生長激素(growth differentiation factor)可以讓心臟的細胞組織抗衰老(anti-aging)，然後現在這個團隊又發現同個生長激素作用在肌肉和腦部細胞上也有同樣的效果 [1]。這類相關研究的起源是上個世紀（約 150 年前），有一股研究風氣是把兩隻老鼠的皮膚縫在一起，讓牠們的血液循環系統(circulation system)結合，然後觀察這對身體的各種細胞組織會有什麼影響。於是大約在 2000 年的時候，Wagers 和史丹佛大學的 Irving Weissman 與 Thomas Rando 兩間實驗室合作，重現連體實驗(parabiosis)，然後出乎他們意料的是連體之後，年老老鼠的肌肉幹細胞重新恢復活力，後來他們又發表了六篇論文，說明年老和年輕的老鼠連體還可以恢復老化老鼠的肝臟、脊椎和腦部的海馬旋(hippocampus)。除此之外，Standford 大學的 Wyss-Coray 和其團隊則用了比較簡單的方法，他們發現只要把年輕老鼠的血漿注入年老的老鼠，可以反轉老化現象外，還可以增進學習 [3]。
基於這些實驗，Wyss-Coray 於前年(2014)成立了一家公司 Alkahest，進入了用年輕血液治療 Alzheimer's Disease 的臨床試驗，受試者有十八位病患(費用公司付)，預計今年年底可以知道成效。除此之外，關於年輕血液的實驗還有另一個，是由 Jesse Karmazin 成立的公司 Ambrosia 所實施的臨床實驗，不過這個比較有爭議，因為這是要受試者自己付費的，要價八千鎂，35 歲以上的皆可參加，預計找六百位受試者，兩天內會幫你輸入 1.5 公升 25 歲以下的年輕血液，然後在輸血前和輸血後一個月會測試一百種可能會隨年齡變化的 biomarkers [2]。是說要自費八千鎂的話，有誰沒事又沒病痛的會想參加嗎？而且他們年輕的血是從哪來的啊，每人收費八千的話，血應該不是別人免費捐的吧？
ps1. 最初看到 young blood 的實驗時，讓我想到的是西遊記裡的白骨精而不是吸血鬼，大概是因為我對吸血鬼的認知是血是他們的食物，保持青春不是目的（還是我對吸血鬼的認識太淺薄？XD），但是白骨精和一些中國神話裡的女妖是真的想要青春永駐阿阿阿～
ps2. 那個百萬富豪 Peter Thiel 是前幾天表示支持川普的那位嗎？
Articles:
1. J Kaiser, Young Blood Renews Old Mice. Science (2014)
2. J Kaiser, Young blood antiaging trial raises questions. Science (2016)
Paper:
3. SA Villeda et al, Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature (2014)
補充：Dr. Wyss-Coray TED Talk
他們收集了近三百位年齡介於 20 到 89 歲的人，然後檢測了血中的約一百種賀爾蒙量，看哪些和老化有關，結果發現有九個和年齡有高度相關性，49 個在 20-44 歲和 75-88 歲這兩群人中有顯著差異性。
基於這些實驗，Wyss-Coray 於前年(2014)成立了一家公司 Alkahest，進入了用年輕血液治療 Alzheimer's Disease 的臨床試驗，受試者有十八位病患(費用公司付)，預計今年年底可以知道成效。除此之外，關於年輕血液的實驗還有另一個，是由 Jesse Karmazin 成立的公司 Ambrosia 所實施的臨床實驗，不過這個比較有爭議，因為這是要受試者自己付費的，要價八千鎂，35 歲以上的皆可參加，預計找六百位受試者，兩天內會幫你輸入 1.5 公升 25 歲以下的年輕血液，然後在輸血前和輸血後一個月會測試一百種可能會隨年齡變化的 biomarkers [2]。是說要自費八千鎂的話，有誰沒事又沒病痛的會想參加嗎？而且他們年輕的血是從哪來的啊，每人收費八千的話，血應該不是別人免費捐的吧？
ps1. 最初看到 young blood 的實驗時，讓我想到的是西遊記裡的白骨精而不是吸血鬼，大概是因為我對吸血鬼的認知是血是他們的食物，保持青春不是目的（還是我對吸血鬼的認識太淺薄？XD），但是白骨精和一些中國神話裡的女妖是真的想要青春永駐阿阿阿～
ps2. 那個百萬富豪 Peter Thiel 是前幾天表示支持川普的那位嗎？
Articles:
1. J Kaiser, Young Blood Renews Old Mice. Science (2014)
2. J Kaiser, Young blood antiaging trial raises questions. Science (2016)
Paper:
3. SA Villeda et al, Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature (2014)
補充：Dr. Wyss-Coray TED Talk
他們收集了近三百位年齡介於 20 到 89 歲的人，然後檢測了血中的約一百種賀爾蒙量，看哪些和老化有關，結果發現有九個和年齡有高度相關性，49 個在 20-44 歲和 75-88 歲這兩群人中有顯著差異性。
炭疽熱之謎
炭疽熱是由 Bacillus anthracis 引起的，1979 年四、五月，蘇聯的 Sverdlovsk 有一波大規模的炭疽熱感染，也是史上最大的一次人類炭疽熱流行，這個事件又叫 biological Chernobyl，蘇聯政府說是肉類污染造成的。1994 年的時候，哈佛大學的分子生物學家 Matthew Meselson 把他的研究結果發表在 Science [1]，表示是由軍事設施 Military Compound 19 洩出來的大批炭疽菌孢子，周遭的人吸入含有炭疽菌的空氣後受感染，造成 64 人死亡。有研究說，若在 DC 釋放一公斤的炭疽菌包子，可以造成 4000-50,000 人感染，如果沒有及時用抗生素治療，則會造成不少人死亡。
因為這個事件，有人懷疑蘇聯是不是想利用炭疽菌作為生化武器，不過這兩天發表的一篇研究 [2]，定序了當年由感染死者體內取出的炭疽菌，和原始菌種還有用來做疫苗的菌種做基因比對，發現差異不大，顯示蘇聯並沒有基因改造炭疽菌。因為炭疽菌的進化很慢，所以之後要是有其他感染，也可以跟這個研究裡定序出來的結果做比對，用以追蹤感染源。
文中有提到幾個炭疽菌攻擊事件，有的可能大家有印象，其中一個是 1993 年的時候，日本真理教教徒在東京某大樓灑大量炭疽菌，不過他們用錯菌種了，用到一個對人類無害的 strain。
經由文章連結看到這一篇 [3]，覺得很有趣，是講炭疽菌在非洲草原是怎麼在斑馬間傳染的，結果發現受炭疽菌感染的斑馬死了之後，屍體附近的草會長得特別茂盛，吸引較多的斑馬或其他草食動物來吃，變成一個食物鏈。（咦，這算是食物鏈嗎？XD)
Articles:
1. M Meselson et al, The Sverdlovsk anthrax outbreak of 1979. Science (1994)
2. JW Sahl et al, A Bacillus anthracis Genome Sequence from the Sverdlovsk 1979 Autopsy Specimens. CSHL bioRxiv (2016)
3. Monique Brouillette, Tracing anthrax's deadly path. Science, News (2016)
因為這個事件，有人懷疑蘇聯是不是想利用炭疽菌作為生化武器，不過這兩天發表的一篇研究 [2]，定序了當年由感染死者體內取出的炭疽菌，和原始菌種還有用來做疫苗的菌種做基因比對，發現差異不大，顯示蘇聯並沒有基因改造炭疽菌。因為炭疽菌的進化很慢，所以之後要是有其他感染，也可以跟這個研究裡定序出來的結果做比對，用以追蹤感染源。
文中有提到幾個炭疽菌攻擊事件，有的可能大家有印象，其中一個是 1993 年的時候，日本真理教教徒在東京某大樓灑大量炭疽菌，不過他們用錯菌種了，用到一個對人類無害的 strain。
經由文章連結看到這一篇 [3]，覺得很有趣，是講炭疽菌在非洲草原是怎麼在斑馬間傳染的，結果發現受炭疽菌感染的斑馬死了之後，屍體附近的草會長得特別茂盛，吸引較多的斑馬或其他草食動物來吃，變成一個食物鏈。（咦，這算是食物鏈嗎？XD)
Articles:
1. M Meselson et al, The Sverdlovsk anthrax outbreak of 1979. Science (1994)
2. JW Sahl et al, A Bacillus anthracis Genome Sequence from the Sverdlovsk 1979 Autopsy Specimens. CSHL bioRxiv (2016)
3. Monique Brouillette, Tracing anthrax's deadly path. Science, News (2016)
Neuron 人物專訪：Gord Fishell
又是一個因為 out of stock 而得到的新發現嗎？XD
Dr. Fishell 的博士後 Jhumku Kohtz 常用的從某實驗室拿到的 recombinant Shh 用光了，於是跟另一個實驗室要新的來用，但卻做不出來了，之後才想到說原本用的 recombinant Shh 是從 Bacalovirus 生產的，後來用的則是在細菌裡生產的，於是 Kohtz 把兩個一起跑 WB，發現 eukaryote-derived Shh 跑的比較慢，她認為是因為 post-translational modification，而這個 post-translational modification 對 Shh 的 function 很重要。後來他們和 Biogen 合作的時候也證實了，發現 Shh 有 palmitoylation，而且對 Shh 的 activity 很重要。（觀微知著啊，觀微知著~~）
"Efforts focused entirely on examining basic mechanisms are always a hard sell for the public. Without an end goal, such efforts are intrinsically hardest to justify but without them everything from CRISPR to the Higgs Boson would remain undiscovered."
基礎科學的心酸，"a hard sell for the public"..... 可能也是個 hard sell for the funding.....（淚）
原文：Neuron (2016) Q&A - Gord Fishell, Professor & Associate Director, NYU Neuroscience Institute
Dr. Fishell 的博士後 Jhumku Kohtz 常用的從某實驗室拿到的 recombinant Shh 用光了，於是跟另一個實驗室要新的來用，但卻做不出來了，之後才想到說原本用的 recombinant Shh 是從 Bacalovirus 生產的，後來用的則是在細菌裡生產的，於是 Kohtz 把兩個一起跑 WB，發現 eukaryote-derived Shh 跑的比較慢，她認為是因為 post-translational modification，而這個 post-translational modification 對 Shh 的 function 很重要。後來他們和 Biogen 合作的時候也證實了，發現 Shh 有 palmitoylation，而且對 Shh 的 activity 很重要。（觀微知著啊，觀微知著~~）
"Efforts focused entirely on examining basic mechanisms are always a hard sell for the public. Without an end goal, such efforts are intrinsically hardest to justify but without them everything from CRISPR to the Higgs Boson would remain undiscovered."
基礎科學的心酸，"a hard sell for the public"..... 可能也是個 hard sell for the funding.....（淚）
原文：Neuron (2016) Q&A - Gord Fishell, Professor & Associate Director, NYU Neuroscience Institute
2016年8月14日 星期日
治療阿茲海默症的另一種可能？
今天看到朋友在臉書上轉這則新聞，想說把前幾天 po 臉書上的整理一下放在這好了。在前天出刊的 Nature Communications 裡有一篇研究是嘗試用非類固醇類抗消炎藥 NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs)治療阿茲海默症的。大多數的 NSAIDs 是用來抑制酵素 COX-1 和 COX-2，例如阿斯匹林(Arspirin, 學名 acetylsalicylic acid) 和 Advil (學名 ibuprofen)，使 arachidonic acid 無法轉化成 eicosanoids，導致無法生產促進發炎(pro-inflammatory)的 prostaglandins (PGs)。
很多發炎性疾病都和 NLRP3 (NLR family, pyrin domain containing 3)有關，包括了阿茲海默症和糖尿病。NLRP3 會結合 ASC 變成 inflammasome，啟動 caspase 1 切割 proinflammatory cytokine IL-1β precursor (pro-IL-1β)，釋放出 IL-1β。而造成阿茲海默症的蛋白 beta-amyloid (Abeta)則是 NLRP3 inflammasome 的其中一個 activator。
（Figure: J Tschopp & K Schroder, Nature Reviews Immunology 2010）
這個研究是英國曼徹斯特大學 Dr. Brough 和他的團隊所做的，他們試了各種 NSAIDs，像是 ibuprofen 和 fenamates (flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid)，看看是否能抑制阿茲海默症裡 NLRP3 引起的發炎。他們先試 macrophage，看看能不能抑制 IL-1β 產生，結果顯示只有 fenamates 能夠有效抑制 IL-1β 表現和釋放，ibuprofen 和 celecoxib 則無法，表示 fenamates 獨立作用於 NLRP3，而非 Cox-1 或 Cox-2 (NLRP3-dependent, Cox-independent)。之後他們在老鼠裡打進 Abeta 後，接者連續打了兩個禮拜的 mefenamic acid 進入老鼠體內(i.p. injection)，只打了 Abeta 的老鼠在兩個禮拜後記憶力消退，打了 Abeta 和 mefenamic acid 的老鼠則沒有記憶退化的現象，停止打入 mefenamic acid 後的兩個禮拜，mefenamic acid 的保護作用仍在。他們也試了阿茲海默症的 transgenic mouse, 3xTgAD，這種老鼠在十二個月大的時候會開始出現 Abeta 堆積病徵，他們在老鼠 13-14 個月大的時候打入 mefenamic acid，連打了 28 天後，老鼠腦中沒有表現 IL-1β，也沒有出現記憶力退化的現象。
因為 NSAIDs 是已經上市的藥，所以如果真的可以治療阿茲海默症的話，可以省下很多時間在安全測試上，不過現在只有老鼠試驗上的效果，還需試驗在人類上才知道是否有同樣效果，目前正準備進入 phase II 的臨床試驗。
這篇主要 focus 在 NLRP3，用 IL-1β 當 marker，不過阿茲海默症主要是因為 Abeta 和 Tau 堆積造成細胞死亡(neurodegeneration)，不知道 fenamates 對這兩個蛋白是否有影響，是否在這當中有直接或間接抑制細胞死亡的作用呢？
Article:
NeuroScientist News:Treatment option for Alzheimer's disease possible
Paper:
MJD Daniels et al, Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s disease in rodent models. Nature Communications (2016)
很多發炎性疾病都和 NLRP3 (NLR family, pyrin domain containing 3)有關，包括了阿茲海默症和糖尿病。NLRP3 會結合 ASC 變成 inflammasome，啟動 caspase 1 切割 proinflammatory cytokine IL-1β precursor (pro-IL-1β)，釋放出 IL-1β。而造成阿茲海默症的蛋白 beta-amyloid (Abeta)則是 NLRP3 inflammasome 的其中一個 activator。
（Figure: J Tschopp & K Schroder, Nature Reviews Immunology 2010）
這個研究是英國曼徹斯特大學 Dr. Brough 和他的團隊所做的，他們試了各種 NSAIDs，像是 ibuprofen 和 fenamates (flufenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid)，看看是否能抑制阿茲海默症裡 NLRP3 引起的發炎。他們先試 macrophage，看看能不能抑制 IL-1β 產生，結果顯示只有 fenamates 能夠有效抑制 IL-1β 表現和釋放，ibuprofen 和 celecoxib 則無法，表示 fenamates 獨立作用於 NLRP3，而非 Cox-1 或 Cox-2 (NLRP3-dependent, Cox-independent)。之後他們在老鼠裡打進 Abeta 後，接者連續打了兩個禮拜的 mefenamic acid 進入老鼠體內(i.p. injection)，只打了 Abeta 的老鼠在兩個禮拜後記憶力消退，打了 Abeta 和 mefenamic acid 的老鼠則沒有記憶退化的現象，停止打入 mefenamic acid 後的兩個禮拜，mefenamic acid 的保護作用仍在。他們也試了阿茲海默症的 transgenic mouse, 3xTgAD，這種老鼠在十二個月大的時候會開始出現 Abeta 堆積病徵，他們在老鼠 13-14 個月大的時候打入 mefenamic acid，連打了 28 天後，老鼠腦中沒有表現 IL-1β，也沒有出現記憶力退化的現象。
因為 NSAIDs 是已經上市的藥，所以如果真的可以治療阿茲海默症的話，可以省下很多時間在安全測試上，不過現在只有老鼠試驗上的效果，還需試驗在人類上才知道是否有同樣效果，目前正準備進入 phase II 的臨床試驗。
這篇主要 focus 在 NLRP3，用 IL-1β 當 marker，不過阿茲海默症主要是因為 Abeta 和 Tau 堆積造成細胞死亡(neurodegeneration)，不知道 fenamates 對這兩個蛋白是否有影響，是否在這當中有直接或間接抑制細胞死亡的作用呢？
Article:
NeuroScientist News:Treatment option for Alzheimer's disease possible
Paper:
MJD Daniels et al, Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s disease in rodent models. Nature Communications (2016)
2016年7月26日 星期二
Neuron 人物專訪：Michael Ehlers
我滿喜歡看一些人物專訪的，因為可以從別人的人生或人生觀裡得到一些啟發。記得之前在研究所時，每週都會有 seminar，結束之後會有半個小時讓研究生和講者對話，那時候大家最愛問的問題是「你是如何走到現在的位置，或得到目前的成就？」
Dr. Ehlers 的這篇專訪有講到一個點，雖然常常很努力的想讓大家知道，但不在這個領域的人好像我們再怎麼解釋，都無法理解這有多難而且是怎樣大的一個錢坑。
"I wish the general public knew more about how important very basic science is as the foundation of innovation, whether it be new medicines, new therapies, or new technologies. I wish the general public understood just how hard it is to make a new medicine—the time, the cost, the many areas of science that must come together. I wish the general public were more aware of the size and scale of the social and economic impact of brain disorders and placed the same urgency around cures as, say, oncology."
好像很多人都以為，錢投下去就一定會研發出藥來、錢能賺得回來，而且能在幾年內賺回來，這種妄想或幻想不知道哪來的，一個藥能在十年內研發出來都算快的，一堆是花了十幾年的時間和金錢，進入 Phase II 或 Phase III 才發現此藥 GG，所以能在十年內賺回來的都算幸運的，很多是像石頭投入水中就消失不見影的那種。投錢在生技股？佛心來著的吧。
而且以上都還是在 translational science 範圍內，可望用在治療上的，一堆 basic science 是連用在治療上都感覺遙遙無期的研究，但又缺少不可的，這些研究需要花的錢和心力不亞於 translational science，卻常常因為無法立刻看見效用(應用在治療上)而被忽略，或是讓人覺得不重要。（淚）
這篇專訪中有一個小故事滿有趣的，是說他在找 NMDAR 的 binding proteins 時發現用來配 buffer 的 EGTA 用完了，那時是週末又很晚了，於是他決定省略 EGTA (配過的都知道配這很煩，我大學實驗課的時候因為配太久還被 TA 白眼)，沒想到意外發現 calmodulin 在有 Ca2+ 的情況下會 bind NMDAR。（所以這是說偷懶也許會讓人有意外的發現嗎？XD）
Dr. Ehlers 給學生和博士後的建議："I usually advise students and postdocs to pick their advisor rather than strictly their project. Selecting an advisor requires a personality match and there is no easy formula, but the right advisor can make even the most seemingly boring project come to life, and vice versa. I tell young scientists to be fearless and take risks, and aim to tackle big questions, because that is the route to real impact. I encourage students and postdocs to challenge dogma and not assume that established scientists in the field have gotten things right. I like to remind students that most experiments fail, but that it only takes one really great experiment to change the world."
其中第一點我之前有說過：找到適合的老闆很重要。他是說與其挑 project，不如挑適合自己的老闆，和自己合得來的好老闆可以讓無聊的 project 變得有趣。我自己的感覺是雖然我研究所的 project 不如現在的有趣，但是我從我老闆那學到很多，而且他也很樂意花時間指導(不是說現在的老闆不樂意，而是他太忙了)，可能有人不喜歡 micromanagement，但我覺得我指導教授帶學生的鬆緊度剛剛好，至少對我而言啦。
Dr. Ehlers 建議的第二點是要勇於嘗試和挑戰前人的觀點或主流學說，不要總覺得現有的認定就一定是對的。最後一點還滿樂觀的，就是雖然大多數的實驗都是失敗的，但幾個好的實驗就可以改變世界。聽起來很樂觀，但我覺得這點最難做到。 T_____T
原文：Neuron (2016) Q&A - Michael Ehlers, Biogen
Dr. Ehlers 的這篇專訪有講到一個點，雖然常常很努力的想讓大家知道，但不在這個領域的人好像我們再怎麼解釋，都無法理解這有多難而且是怎樣大的一個錢坑。
"I wish the general public knew more about how important very basic science is as the foundation of innovation, whether it be new medicines, new therapies, or new technologies. I wish the general public understood just how hard it is to make a new medicine—the time, the cost, the many areas of science that must come together. I wish the general public were more aware of the size and scale of the social and economic impact of brain disorders and placed the same urgency around cures as, say, oncology."
好像很多人都以為，錢投下去就一定會研發出藥來、錢能賺得回來，而且能在幾年內賺回來，這種妄想或幻想不知道哪來的，一個藥能在十年內研發出來都算快的，一堆是花了十幾年的時間和金錢，進入 Phase II 或 Phase III 才發現此藥 GG，所以能在十年內賺回來的都算幸運的，很多是像石頭投入水中就消失不見影的那種。投錢在生技股？佛心來著的吧。
而且以上都還是在 translational science 範圍內，可望用在治療上的，一堆 basic science 是連用在治療上都感覺遙遙無期的研究，但又缺少不可的，這些研究需要花的錢和心力不亞於 translational science，卻常常因為無法立刻看見效用(應用在治療上)而被忽略，或是讓人覺得不重要。（淚）
這篇專訪中有一個小故事滿有趣的，是說他在找 NMDAR 的 binding proteins 時發現用來配 buffer 的 EGTA 用完了，那時是週末又很晚了，於是他決定省略 EGTA (配過的都知道配這很煩，我大學實驗課的時候因為配太久還被 TA 白眼)，沒想到意外發現 calmodulin 在有 Ca2+ 的情況下會 bind NMDAR。（所以這是說偷懶也許會讓人有意外的發現嗎？XD）
Dr. Ehlers 給學生和博士後的建議："I usually advise students and postdocs to pick their advisor rather than strictly their project. Selecting an advisor requires a personality match and there is no easy formula, but the right advisor can make even the most seemingly boring project come to life, and vice versa. I tell young scientists to be fearless and take risks, and aim to tackle big questions, because that is the route to real impact. I encourage students and postdocs to challenge dogma and not assume that established scientists in the field have gotten things right. I like to remind students that most experiments fail, but that it only takes one really great experiment to change the world."
其中第一點我之前有說過：找到適合的老闆很重要。他是說與其挑 project，不如挑適合自己的老闆，和自己合得來的好老闆可以讓無聊的 project 變得有趣。我自己的感覺是雖然我研究所的 project 不如現在的有趣，但是我從我老闆那學到很多，而且他也很樂意花時間指導(不是說現在的老闆不樂意，而是他太忙了)，可能有人不喜歡 micromanagement，但我覺得我指導教授帶學生的鬆緊度剛剛好，至少對我而言啦。
Dr. Ehlers 建議的第二點是要勇於嘗試和挑戰前人的觀點或主流學說，不要總覺得現有的認定就一定是對的。最後一點還滿樂觀的，就是雖然大多數的實驗都是失敗的，但幾個好的實驗就可以改變世界。聽起來很樂觀，但我覺得這點最難做到。 T_____T
原文：Neuron (2016) Q&A - Michael Ehlers, Biogen
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