減重手術讓你變成瘦子的腸道菌

大家看新冠病毒看膩了嗎？之前看到關於用腸道菌變瘦的文章，突然想起念研究所時看到的一篇研究，當時看的時候覺得好新奇，還跟我爸媽聊了這個研究，一直想分享，結果一直忘，現在想起來分享一下好了。

瘦子和胖子的腸道菌落有什麼不同嗎？醫療性的減肥方法之一是做胃繞道手術(roux-en-Y gastric bypass, RYGB)，通常用來治療嚴重的肥胖症，手術後可以減掉 65% ~ 75% 的體重，而且是長期的，為什麼呢？是因為手術改變了生理上的代謝，改變了賀爾蒙的表現，還有什麼其他可能的原因呢？其中一個被想到的是腸道菌，手術是否會改變腸道菌的生態？2013 年發表在 Science Translational Medicine 的這篇是老鼠實驗，他們幫老鼠做了胃繞道手術後，研究牠的腸道菌變化。

這篇研究裡面用的老鼠株是被餵了高脂食物後就會肥胖的易胖鼠，被分成三組做實驗。

1. RYGB + HFD (high-fat diet)
胃繞道手術兩週後吃高脂食物，但是術後三週內，老鼠體重下降 29%，而且體重維持到實驗結束還是這麼低。他們發現手術後老鼠雖的肥肉雖然減少了，但是瘦肉還存在，重要的是牠們的脂肪肝程度和肝臟的三酸甘油酯(triglyceride)都比第二組的 SHAM 老鼠還要低。

2. SHAM + HFD
假裝有動手術但只是開個刀，手術兩到三個禮拜後就恢復原本的體重了，之後再吃了兩個禮拜的高脂食物後就胖惹 27%。

3. WMS = SHAM + restricted food
假裝有動手術但只是開個刀，但是一直被控制飲食，希望維持跟 RYGB 老鼠一樣的體重，發現要少吃 25% 熱量的食物才能維持跟 RYGB 老鼠一樣苗條的身材。這組的脂肪肝和三酸甘油酯都和 RYGB 老鼠一樣低，但這是因為牠們節制飲食才達到的成果，RYGB 老鼠則是一樣大吃大喝還是一樣瘦。



為什麼 RYGB 老鼠大吃大喝還能維持苗條的身材？他們發現雖然 RYGB 老鼠大吃大喝，但大部分的熱量都被大出來了，所以真的吃進去了熱量是其他兩組的一半而已。另外，RYGB 老鼠的血糖也正常，跟有控制飲食的 WMS 老鼠一樣。

胃繞道手術對腸道菌生態有影響嗎？他們分析了手術前的糞便和手術後三個月內每週的糞便，看看腸道菌生態有什麼改變，結果發現手術後一週就出現了變化，這個變化持續了幾週，然後在五個禮拜後趨於穩定，SHAM 和 WMS 這兩組老鼠的腸道菌則是沒什麼變化。RYGB 老鼠手術後體內的 Bacteroidetes, Proteobacteria (Escherichia) 和 Verrucomicrobia (Akkermansia) 迅速增加，且這種增加是長期性的，Firmicutes 裡面以 Clostridiales 為主。SHAM 的腸道菌落則沒有什麼變化，Firmicute 裡面是以 Lactobacillales 和 Erysipelotrichales 為主。

RYGB 的好處跟腸道菌生態有關嗎？他們把把 RYGB, SHAM 和 WMS 老鼠的腸道菌移植到瘦的無菌鼠(germ-free)體內，看看有什麼變化。結果發現無菌鼠在移植了 RYGB 的腸道菌兩週後，體重降低了 5%，沒移植腸道菌或移植了 SHAM 腸道菌的老鼠則體重沒有變化，不過移植了 SHAM 或 WMS 腸道菌的老鼠需要節食，體重才能維持跟沒移植的老鼠一樣。另外，雖然移植了 SHAM 腸道菌的老鼠在體重上沒太大變化，但體脂肪比沒做腸道菌移植的老鼠多了很多。

做過胃繞道手術老鼠的腸道菌在減重上有某種程度的貢獻，那在人類身上呢？2015 年發表在 Cell Metabolism 的研究分析了手術九年後的腸道菌變化。這篇研究的對象除了做胃繞道手術的之外，還有做垂直胃束帶隔間手術的(vertical banded gastroplasty, VBG)，他們分析了 RYGB, VBG 和嚴重肥胖但沒做手術(OBS, obesity)的 BMI、腸道菌落，還有把腸道菌移植到無菌鼠體內後的影響。

分析發現 RYGB 手術後的腸道菌落和 VBG 和 OBS 差很多，但是 VBG 和 OBS 之間卻無太大差別。和老鼠一樣，RYGB 術後的腸道菌落中，gammaproteobacteria 比 OBS 要高，但是 Clostridium 比較低。當把腸道菌移植到無菌數體內後，接受 RYGB 人類腸道菌的老鼠的體脂在移植兩週後比接受 OBS 的少 43%，接受 VBG 腸道菌移植的則少 26%，這期間這三組老鼠的體重和飲食都一樣，不過接受 RYGB 老鼠的瘦肉平均增加率比其他兩組都高，RQ (respiration quotient, aka respiratory ration) 也比較低，顯示牠們的代謝是以消耗脂肪為主。

RQ = CO2 released / O2 absorbed

以上看來，腸繞道手術後形成的腸道菌落會改變代謝機制，增加熱量的消耗，進而造成脂肪降低。不過，移植腸道菌造成的減重是否是長期的，從這兩篇研究中看不出來，之前有研究顯示用移植腸道菌使其被移植者的腸道菌落改變是短暫的，想用腸道菌減肥可能需要長期的移植。另外，這兩篇都是用老鼠，在人類身上是否有相同效果並不知道。

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「腸道菌並不是你吃進去後就會順利在你體內住下來了，很多情況是過幾天後它們就消失了，所以需要每天吃。」



Papers:

AP Liou et al, Conserved Shifts in the Gut Microbiota Due to Gastric Bypass Reduce Host Weight and Adiposity. Science Translational Medicine (2013)

V Tremaroli et al, Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metabolism (2015)

抗新冠病毒的 T cells 和抗感冒冠狀病毒的有 cross-reactivity

另外兩篇關於 T cells 對新冠病毒反應的研究，一篇是分析健康個體和新冠患者的 T cells，一篇是分析未感染者體內對新冠病毒有反應的 T cells，看看他們和普通感冒的冠狀病毒是否有 cross-reactivity。

刊在 Science 的那篇之前已經有一篇發表在 Cell，同樣是分析健康個體和 COVID-19 康復患者的血清，然後發現所有康復患者都有可辨識新冠病毒 Spike protein 的 CD4+ (helper) T cells，T cells 的反應程度和 IgG 量成正向相關，然後七成的康復患者有可對抗新冠病毒的 CD8+ (killer) T cells，而且反應強烈。康復患者除了帶有可辨識 Spike protein 的免疫細胞外，他們也帶有可辨識其他病毒蛋白的 T cells，像是 M protein 和 N protein。

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在之前的研究裡，他們同樣也分析了疫情前採集到的血清，同樣帶有可辨識新冠病毒的 T cells。

「他們檢測了於 2015-2018 年採樣到、沒有感染過新冠病毒的血液檢體，結果發現其中有 40% - 60% 含有可以辨識新冠病毒的 helper T cells，不過和康復患者不同的是他們的 T cells 反應雖然也是以 Spike 為主，但幾乎沒有對 N protein 或 M protein 有反應的 T cells，次主要的是 NSPs (non-structural proteins)。而之所以會有這些 T cells，可能是因為這些人之前感染過其他種類的冠狀病毒，cross-reactivity 使他們體內也有能辨識新冠病毒的 T cells。研究者們認為這是之前感染其他四種引起感冒症狀的冠狀病毒時產生的，因為這些血液檢體裡都有針對至少其中三種常見冠狀病毒的 T cells，血清檢測也顯示全部都有 HCoV-OC43 和 HCoV-NL43 Spike protein 的 IgG 抗體，表示大多數人都感染過常見的四種感冒冠狀病毒，而且至少感染過超過三種，而這也可能是為什麼大部分的人感染到新冠病毒後都只是輕症或無症狀。」

註：常見的四種感冒冠狀病毒為 NL63, 229E, OC43 和 HKU1。

這和後來瑞典，以及 Duke-NUS 的研究結果相似，未感染者的體內有可辨識 Spike 和 NSPs 的 T cells，但是極少有可辨識 N protein 的。那這些對新冠病毒有反應的 T cells 是哪裡來的呢？是因為感染過感冒冠狀病毒而得來的嗎？如果是的話，表示抗普通冠狀病毒的 T cells 和抗新冠病毒的 T cells 是有 cross-reactivity 的。他們後來發表在 Science 的這篇研究，就是分析未感染者體內的 T cells 可辨識的新冠病毒蛋白有哪些，另一篇德國研究團隊發表在 Nuture 也做了類似的分析。（德國的這篇之前已先發表在 medRxiv）

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他們用 2018 年採樣到的血清去掃新冠病毒的蛋白片段，看對哪些片段有反應，大部分對病毒蛋白有反應的為 CD4+ T cells，少數為 CD8 T cells，和之前的研究結果一致。用來測試 T cells 反應的病毒片段分為兩組，一組是 Spike 的片段，一組是非 Spike 的片段，能被 T cells 辨識的片段大約是個一半。T cells 有反應的 Spike 那一半只有 11% 的目標是 RBD，而非 Spike 的那一半則大多是 NSPs，並且沒有對 M proteins 有反應的。相較之下，COVID-19 患者的 CD4+ T cells 則是對 M proteins 有強烈反應。

ok, 那這些疫情開始前一年的血清到底是為什麼有抗新冠病毒蛋白的 T cells？到底是不是因為和其他普通的感冒冠狀病毒有 cross-reactivity？他們發現這些血清裡的 T cells 都對常見的感冒冠狀病毒有反應，包括了 NL63, OC42 和 HKU1。另外，有 57% 的 cross-reactivity 在於那些蛋白片段有 >67% 的相似度。

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下面這個 podcast 是對這篇研究的討論：Immune 34 - Coronavirus cross-reacting T cells



如果對免疫細胞實驗不了解的，podcast 裡解釋滿清楚的，下面幾點是我筆記到的：

1. 未見識過新冠病毒的 naive T cells 被新冠病毒的蛋白片段刺激後(1st boost)，會轉變成 memory T cells，memory T cells 如果再度接受刺激(2nd boost)，則會快速繁殖(proliferation)，因此如果未感染者血清內的免疫細胞接受新冠病毒的蛋白片段刺激後便快速繁殖，表示他們體內已有可辨識新冠病毒的 T cells。

2. MHCI 和 MHCII 辨識的 peptide 長度不一樣，MHCI 主要表現在 CD8+ T cells，能夠抓到 peptide 長度是 8-10 個氨基酸；MHCII 表現在 CD4+ T cells，辨識的則是 13-18 個氨基酸長，因為他們用的 peptide 長度是 14-15 個氨基酸長，所以抓到的主要是 CD4+ T cells，這並不表示未感染者體內沒有 anti-Spike CD8+ T cells，而是這個實驗設計本身就是以釣出 CD4+ T cells 為主。

3. 因為人體內的 CD4+ T cells 有兩種：未見識過新冠病毒的 naive T cells 和見識過新冠病毒的 memory T cells，如果這些 2018 年採集的、未感染過新冠病毒的血清內有可辨識新冠病毒的 T cells 是因為和其他冠狀病毒的 cross-reactivity 而產生的，則需要確定它們是 memory T cells，怎麼確定？Naive T cells 和 memory T cells 表面的 markers 不一樣，所以可以用來辨識是哪種。

德國的那個則是比較了 COVID-19 患者的血清和健康個體的 T cells 對新冠病毒的反應，83% 的患者對 Spike 有反應，35% 的健康個體對 Spike 有反應（健康個體的 PCR 和血清檢驗為陰性）。雖然 COVID-19 患者和健康個體的 T cells 都可以辨識 Spike，但是有些差別。COVID-19 的 T cells 對 Spike S1 和 S2 domain 的反應程度差不多，但健康患者對 C-terminal 的 S2 反應比較強烈，而這個部分和其他常見的感冒冠狀病毒相似度很高，於是他們測了健康個體血清裡的抗體，發現所有健康個體都帶有常見的冠狀病毒，而且是四個全帶。這也可能是為什麼小朋友不易感染新冠病毒，因為學校不時有感冒冠狀病毒傳來傳去，大部分的小朋友應該都有抗冠狀病毒的免疫細胞惹。XD

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「當時參與研究的志願者中，只有 11% 體內沒有抗體，顯示在當時的年代(1961-1977)，這株冠狀病毒非常普及。當一年後再讓這些志願者感染這株病毒，看看抗體是否還有保護作用，發現抗體對同株的病毒有保護作用，但對相近病毒(也就是同樣是 alphacoronavirus，但是不同病毒株)只有部分的保護作用。後來有篇研究(Callow et al, 1990)顯示，如果體內抗體量不夠的話，229E 的康復患者可被二次感染。參與此研究的志願者在感染病毒一週後，IgG 開始上升，然後在十四天時達到高峰，一年後再測的時候抗體量仍然比感染前高，當再一次接受感染挑戰的時候，雖然約有一半的人被二次感染，但都沒有症狀。另外，第一次感染的時候，在前五到六天都測得到病毒，而二次感染時，只有前兩天測得到病毒，顯示病毒被清掉的很快。」



所以，到目前大概知道了什麼？

1. 未感染的健康個體雖然沒有抗新冠病毒的抗體，但是有可辨識新冠病毒的 T cells。COVID-19 患者的 T cells 幾乎對所有新冠病毒的蛋白都有反應，包括 Spike, M & N proteins，以及 NSPs，但未感染者則是以 Spike 和 NSPs 為主，對 N 沒什麼反應。

2. 有的原因很可能是因為感染過常見的感冒冠狀病毒，體內已有抗冠狀病毒的 T cells，由於有 cross-reactivity，因此這些 T cells 也可以辨識新冠病毒。

3. Cross-reactivity 的部分目前知道的可能有 Spike S2 和一些 NSPs，homology 可能要高於 67%，cross-reactivity 才會比較高。


未感染者體內雖然有可辨識新冠病毒的 CD4+ T cells，但並不表示它們有保護作用，因為他們是 helper T cells，並沒有消滅病毒或感染細胞的實質功能，所以我還滿想知道未感染者體內是否有 CD8+ T cells。



原論文：

J Mateus et al, Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science (2020)

J Braun et al, SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature (2020)

不需用細胞和病毒的中和抗體檢測

快速抗體檢測，這是之前新加坡大學和 Duke University 合作的那個，他們測的是體內的中和抗體(neutralizing antibodies)，就是可以和病毒結合，使它不能感染細胞，有抑制病毒作用的抗體。

要測體內是否有中和抗體，需要做抗體中和檢測(virus neutralization test, VNT)，簡單來說就是把抗體和病毒先混在一起 incubate，一個小時後再把抗體和病毒的混合物來拿來感染細胞，看看感染率有多少。中和抗體越多，可以抑制的病毒也就愈多，感染的細胞也就越少。通常這種檢測用的是原本的、活的病毒，所以要測新冠病毒的中和抗體的話，用的就是新冠病毒，不過如果要用新冠病毒，就需要 BSL3 的實驗室。在這篇論文裡，他們用的方法是 surrogate VNT (sVNT)，不需要用活的病毒，也不需要細胞，所以在 BSL2 實驗室就可以做，而且論文說他們在新加坡(n=175)和中國(n=50)的患者群身上測試結果，99.93% specificity (準確度) & 95-100% sensitivity (敏感度)。



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不用病毒，也不用細胞，要怎麼測試呢？因為我們已經知道新冠病毒感染是透過它的 spike protein RBD (receptor-binding domain) 和人類細胞表面的接受器 ACE2 結合而進入細胞的，所以他們認為只要在 ELISA plate 上測試就可以了，看了論文裡的圖示，其實就是普通的 ELISA，把 ACE2 coat 在 ELISA 上面，當作是細胞表面，然後把患者血清和 RBD 混合，RBD 已經是 HRP-conjugate，之後再把混合後的 Ab/RBD-HRP 加到 ACE2-coated ELISA plate，最後測訊號看看有多少 RBD 和 ACE2 結合，訊號越低的就表示血清裡中和抗體的含量越高。

他們還和兔子、老鼠、駱馬和人類的其他十五個 mAb 做比較，看看他們的 sVNP 是否能分別出普通抗體和有中和作用的抗體，結果顯示那些 mAb 在他們的 sVNP 檢測裡只有微弱的中和病毒的效用，有的甚至沒有，表示 sVNP 測到的是中和抗體的含量，而不是所有抗新冠病毒的抗體 [註]。

註：並不是所有抗新冠病毒的抗體都是中和抗體，有抑制病毒的效用，之前有研究顯示只有 anti-Spike S1 和 anti-Spike RBD 的抗體有抑制病毒的效用。

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除此之外，論文裡說他們的 sVNT 測的是所有中和病毒的 isotypes，也就是包括 IgG 和 IgM，不像其他大多數的抗體檢測，只有測 IgG 或 IgM。他們用了不同濃度的 IgM 和 IgG 抗體去測，都可以測到中和抗體，即便 IgG 和 IgM 量都很低，也可以測出中和抗體 70-90% 的抑制功效，表示他們的 sVNT 的敏感度很高。另外，他們也試了不同動物的中和抗體和普通抗體，也就是把 RBD 或整顆病毒打入動物體內，被打入 RBD 的動物體內產生的抗體便都會是有抑制效用的中和抗體，打入整顆病毒的可能只有部分是中和抗體，結果顯示皆可測到中和抗體，不過被打入 RBD 的動物血清抑制病毒的效力比較高。

最後，就是測試準確度了，看看 sVNT 是否可分別出 SARS, 新冠病毒和其他的冠狀病毒。實驗結果顯示感冒冠狀病毒(229E, NL63 or OC43)患者的血清裡並沒有測到可抑制新冠病毒的抗體，而 SARS 康復患者的血清內則有一點點，顯示有一點 cross-reactivity。不過當把 SARS sVNT 和 SARS-CoV-2 sVNT 放在一起比較的話，是可以看出分別的，SARS 康復患者的血清對 SARS RBD 的抑制效果比 SARS-CoV-2 要好。

雖然他們在 sVNT 裡 SARS 患者的血清和新冠病毒是有 cross-reactivity，但其他研究團隊用病毒和細胞系統的中和檢測(conventional VNT, cVNT)中是沒有的，所以這表示 sVNT 的敏感度比較高嗎？我覺得有意思的是 SARS 康復患者的血清裡仍測得到中和抗體，大家都知道 SARS 已經過去十七年了，這表示感染過 SARS 後，體內的抗體能維持十七年，而不是之前認為的只有三年嗎？他們有跟 2003 年時，感染不到一年後採的血清相比，十七年後血清內的中和抗體量是比感染不到一年時低，但也沒有說低很多。

他們也和普通的 cVNT 做比較，看結果是否一樣，sVNT 的結果是否可以轉譯成 cVNT，看起來結果是一樣的，表示 sVNT 應該可以取代 cVNT。剛需要花上兩三天的 cVNT 相比，sVNT 花的時間是要短得多，一天內可以搞定，不過論文中說只要一、兩個小時也 .... incubation 就兩個小時惹，再加處理血清和做 ELISA 本身的時間，總共也要花個三、四個小時吧，雖然他們用 RBD-HRP 就可以少一個小時的 incubation time, but still.... 不過它的好處是普通實驗室就可以做惹。



原論文：

CW Tan et al, A SARS-CoV-2 surrogate virus neutralization test based on antibody-mediated blockage of ACE2–spike protein–protein interaction. Nature Biotech (2020)

未感染過新冠病毒或 SARS 的人也有對抗新冠病毒的 T cells

體內對抗病毒或細菌的免疫系統除了抗體外，還有免疫細胞們。之前說過，免疫系統有兩種，一種是第一線的先天免疫系統(innate immunity)，另一種是感染後學習得來的 adaptive immunity。簡單來說，第一線的先天免疫系統裡，負責打仗的是白血球，包括巨噬細胞(macrophage)和自然殺手細胞(natural killer cells, NK cells)等等。負責第二線 adaptive immunity 則是消滅被感染細胞的 T cells 和生產抗體的 B cells。通常感染後的 B cells 反應程度和 T cells 反應程度是相關的，有一個就有另一個，之前較多研究是著重在感染新冠病毒後，體內是否產生可以對抗的中和抗體(neutralizing antibodies)，不過最近有幾篇研究是關於 T cells 免疫反應的，有趣的發現是有的人體內測不到抗新冠病毒的抗體，但卻有抗新冠病毒的 T cells，尤其是 CD4+ (helper) T cells。

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人類冠狀病毒有七個，除了這次的 SARS-CoV-2 和之前的 SARS, MERS，另外就是造成感冒的 OC43, HKU1, 229E 和 NL63，這些全部都會引起 T cells 反應和產生抗體，不過抗體消退的比 T cells 反應快，SARS 患者的抗體大概可維持兩、三年，不過他們的 memory T cells 在感染後至今已有十七年了仍存在於體內。之前有研究顯示抗冠狀病毒的抗體有 cross-reactivity，除了抗 spike RBD (receptor-binding domain) 的抗體比較有 specificity，由於其他蛋白在冠狀病毒中還滿 conserved，抗這些蛋白的抗體很多都有 cross-reactivity，也就是說抗其他冠狀病毒的抗體也可以辨識新冠病毒的抗體。抗體是這樣，T cells 也是這樣嗎？

前幾天發表在 Nature 的一篇研究分析了三組人的 T cells，包括有 SARS 康復患者、新冠病毒的康復患者，以及沒有感染過 SARS 和 SARS-CoV-2 或接觸過患者的個體，想知道他們體內是否有對抗新冠病毒的 T cells ，還有對病毒的哪些部分有反應，例如結構蛋白(structural protein) nucleocapsid (NP) 和非結構蛋白(non-structural proteins) NSP7 等等 [註]。

註：病毒蛋白分為兩種：structural proteins 和 non-structural (NS) proteins。Structural proteins 就是組成病毒的蛋白，例如 capsid proteins 或是 envelope proteins。NS proteins 大多是酶類蛋白，功能為調控病毒蛋白的表現居多，這篇論文裡測的 NSP7 和 NSP13 在冠狀病毒的小族群裡變化不多，SARS 和 SARS-CoV-2 的 NSP7 和 NSP13 幾乎一樣，這種通常會有 cross-reactivity。

1. 新冠病毒患者, n = 36

所有康復患者的免疫細胞(PBMC, peripheral blood mononuclear cells)對 NP 有反應，但是只有 33% 的人對 NSP7 和 NSP13 有反應。有的人的 T cells 可以對 NP 的很多片段有反應，有些 NP 片段除了可被新冠病毒患者的 T cells 辨識外，同時也可以被 SARS 康復患者的 T cells 所辨識。對病毒 NP 片段有反應的以 CD4 T cells 為主。

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2. SARS 康復患者, n = 23

SARS 已經過去十七年了，康復患者的免疫系統仍然可以對抗 SARS 嗎？這篇研究顯示，SARS 康復患者體內仍存有可以辨識 SARS NP 的免疫細胞，而且也可以辨識新冠病毒的 NP，不過對其 NSP7 和 NSP13 沒什麼反應。這是否說，新冠病毒感染患者的免疫細胞維持的時間和 SARS 康復患者的免疫細胞一樣，可以維持長達十多年後仍對病毒有反應？

3. 沒有 SARS 或新冠病毒病史和接觸史, n = 37

其中二十幾位的血液是 2019 年七月以前採樣的，十一位是抗體測試對新冠病毒的 NP 反應為陰性。分析結果顯示一半以上未感染者的 T cells 可以辨識新冠病毒的蛋白片段，不過它們辨識的片段大多和康復患者體內的 T cells 辨識的病毒片段不同，主要以 NSP7, NSP13 和 NP 為主。NSP7 和 NSP13 雖然在 SARS 和 SARS-CoV-2 間的相似度高，但是和感冒冠狀病毒 OC43, HKU1, NL63 和 229E 的相似度滿低的，那這些未感染過 SARS-CoV-1/2 個體體內的 T cells 不是因為感染過感冒冠狀病毒後習得來的，那是從哪裡得來的呢？是其他未被發現的冠狀病毒嘛？

這篇研究中也提到，雖然體內有可對抗新冠病毒的 T cells，不代表可以使個體免於感染，不過可以在感染之後就消滅它，至少不會使它演變成重症。



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從這篇研究我們知道了什麼？

1. COVID-19 康復患者體內有可以辨識 SARS-CoV-2 的免疫細胞，而且有 cross-reactivity，也可以辨識 SARS 的病毒蛋白。

2. SARS 康復患者體內的免疫細胞可以維持十七年後仍對 SARS 蛋白有反應，並且也有 cross-reactivity，同樣對新冠病毒有反應。

3. 未感染過 SARS-CoV-1/2 或未接觸過患者的個體體內也有可以辨識新冠病毒蛋白的免疫細胞，不過辨識的蛋白和 SARS-CoV-1/2 的康復患者不同，以 NSP7 和 NSP13 為主，不像 SARS-CoV-1/2 康復患者的免疫細胞，主要辨識的是 NP。

4. 目前還不知道為什麼未感染者的體內會有可以辨識 SARS-CoV-2 蛋白的免疫細胞，只知道不是因為感染過感冒冠狀病毒後產生的。



Articles:
TN / “Common Cold” Coronaviruses Could Help Produce Anti-SARS-CoV-2 Immune Cells (July 2020)


Papers:
DM Altmann & RJ Boyton, SARS-CoV-2 T cell immunity: Specificity, function, durability, and role in protection. Science (2020)

NL Bert et al, SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature (2020)