所謂的同性相吸、異性相斥欸

這篇研究滿有趣的，不知道能不能用來解釋同性相斥、異性相吸 XD。我們不管在生活上或工作上免不了需要與他人合作，也許大家都有過類似的經驗，和不同性別的相處或合作的比較好。記得唸研究所時，我們實驗室的博士後跟我們說，最好找跟自己不同性別的指導教授或老闆，尤其女生要避免找女的指導教授，像隔壁實驗室的女教授收的女學生都待不久，通常不到一年就退掉，但是女教授和男博士後相處得很融洽。

這個研究找來 220 位參與者，男女性各 110 位，然後分成兩兩一組，有 39 組是男男，38 組是女女，34 組是男女。每組的兩個人會各自坐在電腦前，面對面中間隔著自己的電腦螢幕，遊戲方式是各自的電腦會先出現一個黑圈圈，然後黑圈圈會變成綠圈圈，看到綠圈圈的時候就要按某個鍵，看兩個人按鍵的時間相差多少秒，配合最好的情況當然就是同時按鍵，還有看性別是否會造成影響。遊戲進行的同時兩人的腦部的活動也被記錄，看人與人之間合作的時候是靠腦部哪個區塊來運作，還有男女之間腦部用來合作的區塊是否相同。



結果發現男女和男男這兩種組合的合作效果最好，女女的效果最差(怎麼感覺不意外 XD)。如果是同性的話，兩人腦部活動的區塊會漸漸整合(synchronize)，表示兩個人的腦部活動漸漸一致(inter-brain coherence)，整合度越高的兩人合作的也愈好，但是男女的腦部活動區塊不一樣。而男女一組的話，因為男女腦部活動的區塊不一樣，也就不會有整合的情況，而這個情況下腦部整合度和合作效果就沒太大關聯，雖然男女腦部不會整合，但互相合作的效果和男男組的一樣好，為什麼呢？則需要進一步的研究。



Article:


[NeuroScientist News] Study finds differences in male, female brain activity when it comes to cooperation


Paper:

Baker JM et al. Sex differences in neural and behavioral signatures of cooperation revealed by fNIRS hyperscanning. Scientific Reports, Published Online June 8 2016

K他命在治療憂鬱症上的突破 (update)

Ketamine (K他命)的大新聞，這篇研究在上禮拜三刊在 Nature 後隔天，連兩天我們實驗室都在討論。Ketamine 是什麼大家都知道，它在 1960 年代便已出現，最初是當鎮定劑使用，現在則是用來麻醉動物[註1]，但是它其實在治療憂鬱症上很有效，目前的憂鬱症藥物主要是 SSRIs，作用很慢而且需要持續施藥，病人需要幾週至上月才會對 SSRIs 產生反應，但重度憂鬱症的人可能等不到藥物反應就自殺了。Ketamine 的作用則很快，只要幾個小時就能改善心情，而且一劑藥就可以維持一週，不過它的副作用就是會上癮和產生 dissociative effect (感覺和周遭環境和自身脫離)，所以目前很多用 ketamine 做研究，希望能找出它的作用機制，然後研發出和它作用相同但沒有副作用的藥物，只是到目前都還無法確定 ketamine 是如何作用的，研發中的藥物(同樣是 NMDAR antagonists)效果也沒K他命好。

這篇研究的重點是產生抗憂鬱效用的並不是 ketamine 本身，而是它的其中一個代謝產物(metabolite)。目前都認為 ketamine 的機制是抑制神經傳導物質接受器 NDMAR (antagonist)，然後 (S)-ketamine 的效用比 (R)-ketamine 好，因為它對 NDMAR 的抑制效果是 (R)-ketamine 的三到四倍，但是這個研究用了幾個抗憂鬱指標的行為測試[註2]後發現 (R)-ketamine 在抗憂鬱的效果比較好。

Ketamine 進到身體以後會產生代謝物(metabolite)，包括有 norketamine, hydroxyketamines, dehydronorketamine 和 HNKs ((2S,6S;2R,6R)-hydroxynorketamine)。Ketamine 和其中一個代謝物 N-demethylated (R,S)-norketamine 是有活性的(active)，其他的代謝物因為沒有麻醉效果所以被認為沒活性(inactive)。在施打 ketamine 後，(2S,6S;2R,6R)-HNK 是老鼠腦中和血液中，還有人類血液中的主要代謝物。有趣的是 ketamine 的抗憂鬱效用在母鼠比在公鼠好，於是他們研究了老鼠腦中 ketamine 和其代謝物的量，發現 ketamine 和 norketamine 在公鼠和母鼠腦中的量是一樣的，但是 (2S,6S;2R,6R)-HNK 在母鼠腦中的量卻是公鼠的三倍。

為了確認是 (2S,6S;2R,6R)-HNK 的作用，他們做了無法代謝的 ketamine, (R,S)-d2-KET，但是同樣可以抑制 NMDAR，施打了 (R,S)-d2-KET 老鼠的腦部裡的 ketmaine 含量不變，但是無法代謝為 HNKs，而且也無法讓老鼠在 FST 和 learned helplessness test 中產生抗憂鬱行為，表示 ketamine 的抗憂鬱效用是 (2S,6S;2R,6R)-HNK 所引起的。他們也為老鼠分別施打 (2S,6S)-HNK 或 (2R,6R)-HNK，跟 (R,S)-ketamine 同樣，(2R,6R)-HNK 的效用比 (2S,6S)-HNK 的效用好，而且同樣一劑就能產生作用，可以維持三天以上。

和 ketamine 不同的是它不是作用在 NMDAR，而是作用在另一個接受器 AMPAR 上面，老鼠的海馬旋(hippocampus)在施打 (2R,6R)-HNK 二十四小時後，AMPAR 的表現量增加了，這可能是它的抗憂鬱效用能夠持久的原因。

最後要看的就是副作用了，他們的實驗顯示即使用了會有麻醉效果的高劑量，它在老鼠身上沒有產生施打 ketamine 後會出現的副作用，不會影響老鼠的行動，也沒有上癮的症狀。如果 (2R,6R)-HNK 的效用在人類身樣同樣好，也同樣沒有副作用，那真是抗憂鬱藥物研究的突破啊，同時對憂鬱症病患也是一大福音，憂鬱症的人有救了。

註：
1. 動物實驗會用 ketamine 來麻醉老鼠
2. 此研究用的行為測試包括 forced-swim test (FST, 在水中找平台), novelty-suppressed feeding test (NSF, 測老鼠的食慾)和 learned helplessness test (測老鼠是否會避開電擊)，以上都是用來測老鼠的求生意志。

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這篇研究在我們實驗室引起了不小的討論，其他研究 ketmaine 和憂鬱症的實驗室也在討論，這麼大突破的研究竟然沒上普通新聞？我覺得這很值得報導啊。（難道是因為政治不正確？XD）

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July 2017 Update:

這個月有一篇發表在 Nature 的短篇是關於 Zanos et al 這篇的。Zanos 的這篇表示 (2R,6R)-HNK 是作用在 AMPAR 上面，而不是跟 ketamine 同樣作用在 NMDAR 上面，原因是 ketamine 的機制被認為是抑制 NMDAR 和 eEF2K，降低 eEF2 phosphorylation，但是當他們加了抑制 NMDAR 的藥物 AP5 後，(2R,6R)-HNK 仍能夠引發大量的 AMPAR 電流(AMPAR-mediated fEPSPs & EPSCs)。而在施打 ketamine 或 (2R,6R)-HNK 之前給予老鼠抑制 AMPAR 的藥物 NBQX 的話，那老鼠便不會出現抗憂鬱的行為，表示 (2R,6R)-HNK 並不是作用在 NMDAR，而是在 AMPR。

這個月 Suzuki et al 的這篇做了類似的實驗，但是他們用了兩種藥量，一個是 Zanos 他們用的 10μM，一個是較高劑量的 50μM，然後測試 (2R,6R)-HNK 是否真的不會作用在 NMDAR 上面，結果顯示 10μM 的確是和 Zanos 他們做出來的一樣，對 NMDAR 沒影響，但是較高劑量的 50μM 則是會抑制 NMDAR 的電流(mEPSC)，所以 Suzuki 他們認為 (2R,6R)-HNK 跟 ketamine 同樣是作用在 AMPAR 上面。

對於此，Zanos 這方回應說，既然 (2R,6R)-HNK 在低劑量的時候就可以出現抗憂鬱效果，且不會影響 NMDAR 的電流，表示其抗憂鬱的效用和 ketamine 並不一樣，並非作用在 NMDAR，甚至用比 10uM 低的劑量都同樣有抗憂鬱的效果。在這麼低劑量的情況下並無法抑制 NMDAR，表示 (2R,6R)-HNK 抗憂鬱的效果並非是因為抑制 NMDAR 而造成的。

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Articles:

H Ledford, How club drug ketamine fights depression. Nature (2016)

L Sanders, A breakdown product, not ketamine, may ease depression. ScienceNews (2016)


Paper:

P Zanos et al, NMDAR inhibition-independentantidepressant actions of ketaminemetabolites. Nature (2016)

K Suzuki et al, Effects of a ketamine metabolite on synaptic NMDAR function. Nature (2017) (includes reply from Zanos et al)

學齡前父母的支持影響小孩大腦的發展

這個研究找了 127 位三到五歲多的小孩，記錄他們的行為發展，在六到十二歲時開始用影像圖(neuroimaging, MRI)觀察他們的大腦發展，每十八個月紀錄一次，從學齡前(preschool)到上中小學(school-age)，想要了解 maternal support 對小孩大腦發展的影響。Maternal support 包括引導和幫助他們解決問題(problemsolving)，在親子合作有點壓力的 task 的時候父母能夠保持冷靜[註]，口頭上的鼓勵和支持（例如「你做得很好」等等），在小孩焦慮緊張時能夠安撫他的情緒。

註：例如其中一個叫「等待」的任務，就是孩子被給予一個禮物盒，要他們等八分鐘後才能打開，而這期間父母則在填寫問卷，這項任務是要讓父母和孩子感受到一點壓力，孩子要學習等待，控制打開禮物的慾望，父母則要在忙中注意孩子，確認他們有等足八分鐘後才打開，期間要用冷靜的態度抑制孩子打開禮物的衝動和慾望。這就像是父母在忙著做家事的時候，遇到孩子需要注意力的時候，仍要控制自己的脾氣不發火。

根據學齡前和就學後的新子互動 tasks 中所觀察到的，將母親的 support 分成低、中、高三等。分析顯示有約六成的媽媽在學齡前為 low-support 的在孩子就學後(school-age)也是 low-support，有四成則在就學後對孩子的 support 增加成為中、高等。而在學齡前對孩子的 support 為中等的，在就學後仍維持中等的有三成，而剩下七成中有 37% 則轉為 low-support，33% 轉為 high-support。而在學齡前就對孩子是高度支持的，約有六成在就學後仍維持 high-support。

結果發現學齡前 maternal support 比平均值多的小孩，其海馬旋(hippocampus, 功能為記憶和學習)長得比較快，是 maternal support 在平均值下的小孩的兩倍大。學齡前的 maternal support 很重要，其對海馬旋的影響會跨到就學後和和青少年前期。如果 maternal support 是到就學後才開始，則對海馬旋沒影響，不會讓它因此開始長得比較快。總之，就是學齡前的 maternal support 對海馬旋的發展是最重要、影響最大的，等就學後再彌補 maternal support 就晚了。

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我比較想知道如果學齡前的 maternal support 是由阿公阿嬤或者保姆、外傭來執行的話，是不是有同樣的效果。（Materials and Methods 和補充資料的部分有的地方用 mothers 或 parents，有的地方用 caregivers，不知道他的 caregivers 有包括誰，是指 daycare 的老師嗎？還是就 mothers 和 parents 的通稱？）

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Article:

[NeuroScientist News] Nurturing during preschool years boosts child’s brain growth


Paper:

JL Luby et al, Preschool is a sensitive period for the influence of maternal support on the trajectory of hippocampal development. PNAS (2016)

神話(童話)故事的歷史遠比你想像的老

關於神話(童話)故事 fairy tales 的研究。很多人以為大多數的故事是十九世紀時格林兄弟(Grimms)創造的格林童話，但研究發現很多至今還在流傳的一些童話起緣於 2500-6000 年前。

此篇研究的作者分析了西方印歐的神話，找出含有魔術和超能力元素的，把範圍降到 275 個神話故事，橫跨了五十種印歐語(Indo-European)，其中包括《美女與野獸》和 "Hänsel and Gretel" (孤狗了一下故事內容，應該是糖果屋)。他們利用生物演化樹 phylogenetic (family) tree 的方式分析故事的根源。故事的傳遞跟生物的演化一樣有兩種方式，直向的（同一種族、語言或地區），和橫向的（跨語言和區域），如果一個故事有兩種語言，表示這個故事可能有個 "common ancestor"，然後在六千多年前分家了。舉例來講，美女與野獸出現在塞爾特語(Celtic)、羅馬話(Romance)、德語和斯拉夫語(Slavic)中，這幾個語言的分歧點在 6800 年前左右，表示這個故事在 6800 年前左右就出現了。這些故事中有四個歷史更久遠，可能超過七千年，其中之一是 "The Smith and the Devil" (我沒聽過這個說，故事好像是說有個鐵匠把靈魂賣給魔鬼以獲得權力)。

在 275 個神話中，有一百個顯示了神話的傳承和語言有關，和文化上的直向傳承是一致的。而一百個中的 76 個是即使加上地理上的因素，其直向傳遞的影響仍是很大的，事實上地理因素是有反相影響的，也就是說比起接受其他鄰近地區的故事，更趨向於拒絕接受。不過也有研究顯示說有的故事跟地理因素比較有關，跟語言反倒沒太大關係，例如 "The Kind and Unkind Girls'" (又是一個我沒聽過的童話故事)。這點反映了一個問題，為什麼有些社會容易接受其他地方的故事，有些則是傾向於拒絕呢？也許宗教信仰也是因素之一。

這個研究說明了即使缺少了文字的紀錄，光靠口語也是能夠流傳下來的，而且有不少是在被用文字記錄下來之前就存在且被口耳相傳的，最有名的兩個故事是《美女與野獸》和 "The Name of the Supernatural Helper" (德文原名是 Rumpelstiltski，又沒聽過 QQ)，第一次被記錄下來分別是在十七和十八世紀的時候，但它們可能在 2500-6000 年前就已經出現了。這些故事的傳承不只跟語言和文化有關，也反映了當時的物質生活和社會文化。作者說能夠成功流傳至今的童話有個特點，就是有點怪又不會很怪，會含有一些魔術和超現實的東西，但又有讓人容易理解的寓意，例如美女與野獸告訴我們不能以貌取人。

Ps1. 孤狗了一下 "The Kind and Unkind Girls" 是在講什麼，結果顯示它又叫 "The Spinning-Woman by the Spring" (還是沒聽過 orz)，然後全世界有九百個版本，是說有兩個同父異母的姐妹，一個好心一個壞心，兩個都被送去巫婆之家，在那裡會被要求做各種不合理的任務，完成後會讓她們從三個盒子中選一個當作報酬。在那裡的時候動物會請她們幫忙各種事，也會給她們建議，壞心的都拒絕，好心的則會接受，動物為了回報好心的就跟她說要選哪個盒子，果然那個盒子裡裝了豐富的報酬。

Ps2. 也孤狗了一下 "The Name of the Supernatural Helper"，是說有個磨坊主人騙國王說他女兒可以把稻草磨成黃金，於是國王把女兒找來要她在隔天早上前把房間內的稻草都磨成黃金，不然就砍她的頭。在女兒無計可施的情況下，有個小惡魔(imp)出現了說他可以，於是女兒拿項鍊當報酬，小惡魔就幫她把稻草磨成金子。第二天國王看了很開心，就帶她到大一點的房間，一樣叫她把稻草磨成金子，然後女兒就用戒子當報酬給小惡魔。第三天國王把女兒帶到更大的房間，說磨成金子的話就娶她，不然就砍她的頭，女兒沒東西給小惡魔了，小惡魔就說我可以幫妳，但你的第一個孩子要給我，女兒答應了。小惡魔把稻草全部磨成金子，國王取了女兒，也生了孩子。孩子出生後小惡魔來要孩子，女兒卻反悔了，想要用財富換取孩子，於是小惡魔就說，給你三天猜我的名字，猜的到的話我就不帶走孩子。女兒一直猜不到，就在快到最後期限的時候，女兒跑到樹林裡去找小惡魔，偷偷的，然後聽到小惡魔在唱歌，歌詞裡說「明天，明天，明天我就要去找國王，沒人知道我的名字，我叫 Rumpelstiltskin。」隔天小惡魔找來的時候，女兒當然準確無誤地說出了小惡魔的名字。

Ps3. 原來童話是有編號的啊。


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很多童話故事的真身其實並不童話，而且並沒有那麼適合小孩看，是不停的進化後才變成現在的童話，之前很喜歡一個講童話真身的 blog《Venti 的奇幻天空》，可惜關掉了，不過還好有 ptt 保存，有興趣可以看這裡：http://buxguo.blogspot.ca/2015/11/pttventi.html

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Articles:

David Shultz, Some fairy tales may be 6000 years old. Science (2016)

Mark Pagel, Anthropology: The Long Lives of Fairy Tales. Current Biology (2016)


Paper:

SG da Silva and JJ Tehrani, Comparative phylogenetic analyses uncover the ancient roots of Indo-European folktales. Royal Society Open Science (2016)

心理治療的手機 App

看了這篇才發現跟 mental health 有關的手機 App 有那麼多，有診斷憂鬱的(Depression Test)、追蹤心情的(Optimism)、幫助人們正向思考的(Affirmations!)(iPhone 好像沒有找不到)、治療憂鬱症的(Depression Cure Hypnosis, 其敘述是 "The #1 Depression Cure Hypnosis App in the App Store, 哈哈感覺好囂張~)，有日記式的紀錄生活中愉快的事和腦波(Gratitude Journal, 其敘述是 "the easiest and most effective way to rewire your brain in just 5 minutes a day")，另外還有治療精神創傷(PTSD Coach, 由美國國防部和心理學家合作開發出來的，治療軍人的創傷症候群)和疾病的(FOCUS, 治療精神分裂症 schizophrenia)。

哦，還有一個在開發中的叫 Ginger.io，說是可以偵測心理症狀或行為規律，例如發出手機簡訊的頻率減少，可能代表使用者憂鬱的情況加重，然後送出通知給使用者的心理治療師。(但首先你先要有個心理治療師)

近年來這類手機 App 如雨後春筍般冒出來，說明現代人的心靈很需要治療啊 XD。研究估計有 29% 的人口在一生中會經歷 mental disorder [1]，WHO 說已開發國家有上至 55% 的人口，開發中國家有至 85% 的人口沒有接受到所需的治療，而手機 App 可能可以幫忙填補這些需求，尤其是偏鄉地區和低收入戶(但也要有錢買手機和有網路設備啊)，不過可能比較有幫助到的是不敢去看心理醫生的人吧？不過公衛組織買這個賬，所以 WHO 有個心理健康計劃 Mental Health Action Plan 2013-2020，建議推廣用電子和手機科技來自我治療("the promotion of self-care, for instance, through the use of electronic and mobile health technologies")。

不過呢，電子科技走得比科學研究還快，市面上已經有一堆 App，有的是為了學術研究開發出來的，有的是純商業性質出來的，平常人沒研究也不知道搜尋出來到的 App 好不好、合不合自身的需要。商業性質開發出來的缺少醫學實證，而為研究開發的很多還在初步階段，樣本數不夠多，然後也很少有 placebo app，無法確認是否有 placebo effect，而且從研發到上市的時間很長。根據 2013 年的某篇 review [2]，市面上跟憂鬱相關的 App 有超過 1500 個，但只有 32 個是有發表論文的。同年英國的 NHS (National Health Service)建了一個安全又能信任的健康 App 資料庫，裡面有十四個是用來治療憂鬱和焦慮症的，但有兩個學者仔細研究了那十四個 App 後發現只有四個有給實證，於是去年 NHS 就把這個資料庫給下架了。

可能是因為手機發展太快了，此類心理治療的 App 規範很模糊，到底要不要算是醫療器材(medical devices)，又要怎麼去規範呢？商業和醫療的界線在哪？有的 App 號稱可以讓心情變好，或提供心理諮商，但這些要當作是醫療行為去規範它嗎？然後這類手機 App 真的有用嗎？有沒有可能造成反效果？輕一點的情況可能只是讓人浪費錢買了一個沒用的 App，嚴重的話也許會讓應該要接受正確治療的人沒去接受治療，這些手機 App 的影響有多少、多深目前都還不清楚。 其他立意良好的 App 也可能會有意想不到的影響，例如瑞典政府擁有的販酒商，開發了一個手機 App "Promillekoll"，本意是想降低酒後開車的情況發生，它會計算出你喝酒後的血液中酒精濃度，不過當學者試驗在大學生身上後，發現他們喝酒的頻率變多了(雖然總量沒變多)，他們猜想可能是因為學生們相信和依賴這個手機 App 後反而更能安心喝酒了。（感覺是個很實用的 App 阿哈哈~ XD）

哦，文章還有講到一個 App 是用來治療失眠的叫 "Sleepio"，而且這個 App 還有 placebo version 呢！據使用者回報說效果不錯，而且可以降低干擾睡眠的思考，然後這個 App 目前還在招收使用者以擴大研究樣本數。(果然是研究用的 App 要回答好多問題)



Article:

Emily Anthes, Mental health: There’s an app for that. Nature (2016)


Papers:

1. Z Steel et al, The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980-2013. Int J Epidemiol (2014)

2. B Martínez-Pérez, I de la Torre-Díez and M López-Coronado, Mobile health applications for the most prevalent conditions by the World Health Organization: review and analysis. J Med Internet Res (2013)

腸道菌也能用來改善中風造成的傷害

腸道菌(gut microbiota)近年越來越受到重視，也被發現會影響很多疾病，沒想到也包括中風。中風有兩種，一種是出血性中風，另一種是缺氧性中風(ischemia stroke)。缺氧性中風是因為血管組塞造成氧氣和養分(主要是葡萄糖 glucose)無法進入腦細胞，這會使得腦細胞死亡，導致部分身體功能失常，例如失憶或肌肉麻痺等等，目前的治療方式是動手術或是使用 tPA 去溶解血塊。

那中風和 microbiota 有什麼關係呢？研究顯示有些腸胃道細菌控制著免疫系統的淋巴細胞，包括其中的 regulatory T (T-reg) 和 γδ T cells，這兩種 T 細胞都有參與 cerebral ischemic injury (小腦缺氧性傷害)。γδ T 主要在器官的表面活動(epithelium)，包括小腸的表面，γδ T cells 會釋出 IL-17 (之後文內稱之為 IL-17+ γδ T cells)，加深缺氧所造成的傷害。相較於 γδ T cells，T-reg 則是產生保護作用(neuroprotection)，它會釋出抗發炎的 IL-10，減輕缺氧後的發炎現象(post-ischemic inflammation)，因為 T-reg 並不會進入腦部，所以它的保護作用可能是透過免疫系統，而非直接作用在腦細胞上。

Weill Cornell Medical College 的研究團隊發表在 Nature Medicine 的結果顯示，利用抗生素可以改變腸道菌的生態，進而產生中風後的保護作用，使腦部受傷區塊(infract area/volume)變小。他們用了兩種老鼠，一種是對抗生素敏感的 AC-Sens (指體內腸道菌會被抗生素殺死)，一種是抗抗生素的 AC-Res (指抗生素無法殺死的)，兩種老鼠在食用抗生素兩週後被施以中風手術 [註1]，結果 AC-Sens 老鼠腦部的受創面積比 AC-Res 老鼠少了 60%。為了確定受傷區塊減少是因為腸道菌的變化而引起的，他們萃取了 AC-Sens 和 AC-Res 老鼠的糞便，然後餵給其他老鼠，同樣在食用了兩週後施以中風手術看看有沒有同樣效果，結果發現食用 AC-Sens 老鼠糞便的受傷區塊比食用 AC-Res 老鼠糞便的少了 54%。他們也檢視了腸道菌的生態，AC-Sens 和食用 AC-Sens 糞便的老鼠，他們的腸道菌落都和 AC-Res 有所不同。

之後他們又看了抗生素對免疫細胞的影響，小腸含有大量的 T cells，尤其是 γδ T cells，結果發現食用抗生素後的 AC-Sens 老鼠在兩週後，小腸內的 T-reg cells 增加，但是 IL-17+ γδ T 卻減少了。不過這個現象只發生在小腸，在大腸、淋巴結和脾臟都沒有變化。在時間軸上，腸道菌落在食用抗生素三天後就發生變化，然後一週後到兩週後就不再有太大變化，表示食用抗生素一週後腸道菌生態就固定了，而在 infract volumes, T-reg 和 IL-17+ γδ T cells 上則是兩週後才有明顯變化，這時也可以觀察到保護作用(neuroprotection)。而無法生產 IL-17 的老鼠，不管是 AC-Sens 還是 AC-Res，中風手術後的 infract volumes 則差不多大小。為了確認 T-reg 是否會抑制 IL-17+ γδ T cells，又因為 T-reg 會釋放出 IL-10，所以他們測試了無法製造 IL-10 的老鼠，發現缺少 IL-10 的老鼠在中風手術後沒有出現保護作用，表示 IL-10 在其中扮演了重要的角色。最後他們發現腸道菌會影響免疫細胞分化(differentiation)成 T-reg 還是 γδ T cells，AC-Sens 老鼠比較多分化成 T-reg，而 AC-Res 則比較多分化成 γδ T cells。

這個研究顯示，在中風後 γδ T cells 會從小腸移動到腦部(只到腦膜 meninges)[註2]，然後釋放出 IL-17 造成趨化素(chemokine)增加，吸引其他免疫細胞（例如 neutrophils）進入腦中加重發炎(neuroinflammation)現象。而利用抗生素引發的腸道菌生態失衡(microbial dysbiosis)會促進細胞分化成 T-reg，而 T-reg 會釋放出 IL-10 抑制細胞分化成 IL-17+ γδ T cells，因而減輕發炎現象，形成保護作用(neuroprotection)。那抗生素對腸道菌生態產生什麼改變呢？他們發現 Clostridiaceae 和 Bacteroidetes 家族的 S24-7 spp. 減少，而 Proteobacteria 增加，neuroprotection 現象的發生是因為 Clostridiaceae 和 S24-7 spp. 減少，還是因為 Proteobacteria 增加目前還不清楚，需要更進一步的研究。


註1：利用手術阻塞動脈，使腦部造成缺氧現象，手術名稱為 MCAO (middle cerebral artery occlusion)。
註2：資料顯示中風病患體內的 IL-17 增加



Paper:

C Benakis et al, Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells. Nature Medicine (2016)

阿茲海默症是會傳染的嗎？（起源）

各位觀眾！知道現在在阿茲海默症(也就是老人痴呆症)研究中最熱門的話題是什麼嗎？就是它是不是跟狂牛症 CJD 的蛋白 prion 同樣是 transmissible between person and person。（有的人以為阿茲海默症是遺傳才會得到，但並非如此，只有部分的患者是因為遺傳，遺傳的話會在五十幾歲就發作了，大多數得到阿茲海默症的患者並不知道原因，目前只知道造成因素很多。）

阿茲海默症會傳染的想法是從哪裡開始的呢？英國在 1959 年到 1985 年間用從人類屍體裡的腦下垂體(pituitary gland)中萃取出來的生長激素(hGH, human growth hormone)來治療矮個兒，在那 27 年間施打過生長激素的約有三萬人，後來發現這些生長激素在準備過程中被污染了狂牛病 CJD (Creutzfeldt–Jakob disease)的致病因子 prion。截至 2012 為止，全球的 450 位的 CJD 案例中，有 226 位是因為施打生長激素而感染到的。

英國倫敦大學(University College London)的神經學家，同時也是研究主持人 Dr. John Collinge 和他的同事檢視了其中八位年齡在 36-51 歲之間，因為 CJD 而過世的病患腦細胞組織。這些患者在接受最後一劑生長激素治療的約 19 年到 31 年後，才因 CJD 發病過世，生前並沒有任何阿茲海默症的症狀。不過，檢驗後但卻發現其中有四位的腦中除了有 prion 外，還有導致阿茲海默症的澱粉樣蛋白 Aβ (amyloid-β) 堆積，這是非常罕見的情況 [1-4]。為了確認這是因為施打賀爾蒙而引起的，Collinge 也檢視了其他 116 位沒施打過生長激素的 CJD 病患，看有沒有人同樣有 Aβ 堆積，但沒人有同樣的徵狀 [3]，於是 Collinge 便懷疑 Aβ 是否像 prion 一樣可以經由輸血或手術傳染到別的生物身上，而生長激素同時被 Aβ 和 prion 污染，便因此一起被傳染到患者體中。

不過如果病患的 Aβ 是因為注射生長激素感染的，表示生長激素的來源有問題，也就是那些用來萃取激素的腦下垂體含有 Aβ，但是 Aβ 會由大腦轉移腦下垂體嗎？在一份 2013 年美國的研究報告中顯示，發現有 49 名死於 Aβ 堆積的患者，他們的腦下垂體也有 Aβ 堆積 [1]。

另一個證據是德國 University of Tubingen 的神經學家 Mathias Juncker 曾經把從阿茲海默正病患的腦萃取物 misfolded Aβ 注射到老鼠腦中或肌肉中，都會使老鼠腦部出現病徵 [5]，而這點和 CJD 類似，當把死於 CJD 的動物腦部萃取物打入健康的動物體內後，也會使其引發 CJD 而死。

不過到目前都還只是推測，並沒有確切和直接的證據，例如把受污染的生長激素打到老鼠腦中看牠們會不會出現阿茲海默症的症狀 -- Aβ 堆積在腦中，因此 Collinge 和其他學者們目前試圖取得更多資料，他們也得到之前的生長激素，希望能夠確認  Aβ 是否真的能夠經由手術之類的途徑傳染。



Articles:

1. A Abbott, Autopsies reveal signs of Alzheimer’s in growth-hormone patients. Nature News (2015)

2. A Abbott, The red-hot debate about transmissible Alzheimer's. Nature News (2016)

3. E Underwood, Is the Alzheimer’s protein contagious? Science News (2015)


Papers:

4. Z Jaunmuktane et al, Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy. Nature (2015)

5. M Meyer-Luehmann, J Coomaraswamy and T Bolmont et al, Exogenous Induction of Cerebral ß-Amyloidogenesis Is Governed by Agent and Host. Science (2006)