腸道菌也能用來改善中風造成的傷害

腸道菌(gut microbiota)近年越來越受到重視，也被發現會影響很多疾病，沒想到也包括中風。中風有兩種，一種是出血性中風，另一種是缺氧性中風(ischemia stroke)。缺氧性中風是因為血管組塞造成氧氣和養分(主要是葡萄糖 glucose)無法進入腦細胞，這會使得腦細胞死亡，導致部分身體功能失常，例如失憶或肌肉麻痺等等，目前的治療方式是動手術或是使用 tPA 去溶解血塊。

那中風和 microbiota 有什麼關係呢？研究顯示有些腸胃道細菌控制著免疫系統的淋巴細胞，包括其中的 regulatory T (T-reg) 和 γδ T cells，這兩種 T 細胞都有參與 cerebral ischemic injury (小腦缺氧性傷害)。γδ T 主要在器官的表面活動(epithelium)，包括小腸的表面，γδ T cells 會釋出 IL-17 (之後文內稱之為 IL-17+ γδ T cells)，加深缺氧所造成的傷害。相較於 γδ T cells，T-reg 則是產生保護作用(neuroprotection)，它會釋出抗發炎的 IL-10，減輕缺氧後的發炎現象(post-ischemic inflammation)，因為 T-reg 並不會進入腦部，所以它的保護作用可能是透過免疫系統，而非直接作用在腦細胞上。

Weill Cornell Medical College 的研究團隊發表在 Nature Medicine 的結果顯示，利用抗生素可以改變腸道菌的生態，進而產生中風後的保護作用，使腦部受傷區塊(infract area/volume)變小。他們用了兩種老鼠，一種是對抗生素敏感的 AC-Sens (指體內腸道菌會被抗生素殺死)，一種是抗抗生素的 AC-Res (指抗生素無法殺死的)，兩種老鼠在食用抗生素兩週後被施以中風手術 [註1]，結果 AC-Sens 老鼠腦部的受創面積比 AC-Res 老鼠少了 60%。為了確定受傷區塊減少是因為腸道菌的變化而引起的，他們萃取了 AC-Sens 和 AC-Res 老鼠的糞便，然後餵給其他老鼠，同樣在食用了兩週後施以中風手術看看有沒有同樣效果，結果發現食用 AC-Sens 老鼠糞便的受傷區塊比食用 AC-Res 老鼠糞便的少了 54%。他們也檢視了腸道菌的生態，AC-Sens 和食用 AC-Sens 糞便的老鼠，他們的腸道菌落都和 AC-Res 有所不同。

之後他們又看了抗生素對免疫細胞的影響，小腸含有大量的 T cells，尤其是 γδ T cells，結果發現食用抗生素後的 AC-Sens 老鼠在兩週後，小腸內的 T-reg cells 增加，但是 IL-17+ γδ T 卻減少了。不過這個現象只發生在小腸，在大腸、淋巴結和脾臟都沒有變化。在時間軸上，腸道菌落在食用抗生素三天後就發生變化，然後一週後到兩週後就不再有太大變化，表示食用抗生素一週後腸道菌生態就固定了，而在 infract volumes, T-reg 和 IL-17+ γδ T cells 上則是兩週後才有明顯變化，這時也可以觀察到保護作用(neuroprotection)。而無法生產 IL-17 的老鼠，不管是 AC-Sens 還是 AC-Res，中風手術後的 infract volumes 則差不多大小。為了確認 T-reg 是否會抑制 IL-17+ γδ T cells，又因為 T-reg 會釋放出 IL-10，所以他們測試了無法製造 IL-10 的老鼠，發現缺少 IL-10 的老鼠在中風手術後沒有出現保護作用，表示 IL-10 在其中扮演了重要的角色。最後他們發現腸道菌會影響免疫細胞分化(differentiation)成 T-reg 還是 γδ T cells，AC-Sens 老鼠比較多分化成 T-reg，而 AC-Res 則比較多分化成 γδ T cells。

這個研究顯示，在中風後 γδ T cells 會從小腸移動到腦部(只到腦膜 meninges)[註2]，然後釋放出 IL-17 造成趨化素(chemokine)增加，吸引其他免疫細胞（例如 neutrophils）進入腦中加重發炎(neuroinflammation)現象。而利用抗生素引發的腸道菌生態失衡(microbial dysbiosis)會促進細胞分化成 T-reg，而 T-reg 會釋放出 IL-10 抑制細胞分化成 IL-17+ γδ T cells，因而減輕發炎現象，形成保護作用(neuroprotection)。那抗生素對腸道菌生態產生什麼改變呢？他們發現 Clostridiaceae 和 Bacteroidetes 家族的 S24-7 spp. 減少，而 Proteobacteria 增加，neuroprotection 現象的發生是因為 Clostridiaceae 和 S24-7 spp. 減少，還是因為 Proteobacteria 增加目前還不清楚，需要更進一步的研究。


註1：利用手術阻塞動脈，使腦部造成缺氧現象，手術名稱為 MCAO (middle cerebral artery occlusion)。
註2：資料顯示中風病患體內的 IL-17 增加



Paper:

C Benakis et al, Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells. Nature Medicine (2016)