不用手術就可以把藥送進大腦的新技術

不管是什麼大腦的疾病，把藥送進大腦都是一個挑戰，因為 BBB (blood-brain barrier)。侵入性的方式通常是動手術，在腦部開一個洞，然後從洞口注射，因此只能治療一小區，而且風險較高。不過，這兩年有兩篇論文，分別用了類似的方法打開 BBB 把藥送進去。雖然大多數人可能會比較希望用非侵入性的方法，但非侵入性的效果不佳。

用脈衝雷射打開 BBB

德州大學(University of Texas)和其西南醫學中心(Southwestern Medical Center)的研究團隊發明了一個方法，可以把藥送進大腦。他們針對的疾病是大腦的惡性膠質母細胞瘤(glioblastoma, GBM)，通常被診斷為該癌症後的存活時間只有 15 到 18 個月，且目前的治療方式，包括手術、化療和放射治療的效果都不好，化療藥物因為 BBB 很難進入大腦。

德州大學的研究團隊利用針對血管緊密型連結(tight junction)的黃金奈米粒(gold nanoparticles, AuNPs)把藥物送進腦部，他們先把黃金奈米粒輸入血液中後，再用脈衝雷射(laser pulses)去激化黃金奈米粒，脈衝雷射可以穿過頭殼，黃金奈米粒再被激化後會產生熱機械波(thermomechanical waves)，短暫地讓 BBB 產生縫隙，使藥物可以滲透進大腦。在他們的老鼠實驗中，用治療卵巢癌、乳癌和肺癌的化療藥物 paclitaxel (Taxol) 做實驗，因為這個藥物無法穿過 BBB，但在用了脈衝雷射後，它順利進入大腦，老鼠腦中的腫瘤變小了，存活率也增加了。

他們用了兩種基改的母鼠模型做實驗，皆帶有膠質母細胞瘤的兩個重要病徵，包括分散浸潤性腫瘤(diffusely infiltrative tumor margin)和血管增生核心(angiogenic core)。在浸潤式腫瘤老鼠模型中(diffuse single-cell infiltration)，雷射脈衝加藥物的治療方式讓腫瘤變小了 5-7 倍，只有黃金微粒、沒有藥物和脈衝的腫瘤是 47 mm3，只有藥物沒有脈衝的是 44 mm3，脈衝加藥物則是變小到只剩 4 mm3，存活率也增加了 50%，壽命從 40 天延長到 60 天。在血管增生腫瘤老鼠模型中(rapidly expanding angiogenic mass)，雷射脈衝加藥物的治療方式讓腫瘤變小了 2.2-2.6 倍，只有黃金微粒、沒有藥物和脈衝的腫瘤是 90 mm3，只有藥物沒有脈衝的是 77 mm3，脈衝加藥物則是變小到只剩 36 mm3，存活率增加了 33%，生命也從 18 天延長到 24 天。

用超音波打開 BBB

雖然目前已知集中超音波開洞術(FUS-BBBO, focused ultrasound blood-brain barrier opening)可以短暫打開 BBB，但即使打開了，AAV 還是不容易進去，需要使用大量的病毒，而且也沒有精準性，無法控制它去需要治療的地方。

美國米大學(Rice University)由 Jerzy Szablowski 帶領的研究團隊開發了一個非侵入性治療的方法，是透過改造 AAV 改變病毒外層的殼蛋白(capsid protein)，使它可以去指定的地方，再用超音波打開那個區域的 BBB，透過這個方式可以降低病毒劑量，並且有效的讓它們去該去的地方。

他們先建立一個帶有各種 AAV9 殼蛋白的病毒庫，把它們打進老鼠裡，兩個禮拜後解剖老鼠大腦分析，看哪個突變進入大腦的效果最好，再看其大腦區域性，挑出 35 個精準度最好的，再從中挑出 5 個最常見的蛋白序列，然後和沒有突變的 AAV9 做比較。

除此之外，他們還分析了病毒的脫靶率(off-target rate)，還有進到肝臟的病毒量，發現其中有 4 個突變病毒的效果最好，而且沒有脫靶效應，進到肝臟的量也很少，其中以 AAV.FUS 3 最少，比 AAV9 少了 6.8 倍。

他們對 AAV.FUS 3 做進一步分析，看低劑量效果如何，發現即使降低了十倍進入神經細胞的量還是 AAV9 高了 4.6 倍 ，另外在標靶大腦特定區域的精準度上也不錯，其中針對海馬迴的效果增加最多。

也就是說，透過這個技術，不但可以增加病毒標靶特定細胞的精準度，還可以在低量的情況下有效地把病毒送進細胞裡，並且沒有脫靶效應，降低最其他器官的傷害。



Articles:

Drug-Delivery Technique for Brain Cancer Shows Growing Promise - News Center | The University of Texas at Dallas

Researchers pioneer noninvasive gene therapy for brain disorders | Rice University


Papers:

Q Cai, X Li, H Xiong et al. Optical blood-brain-tumor barrier modulation expands therapeutic options for glioblastoma treatment. Nat Commun (2023) DOI: 10.1038/s41467-023-40579-1

HR Li, M Harb, JE Heath et al. Engineering viral vectors for acoustically targeted gene delivery. Nat Commun (2024) DOI: 10.1038/s41467-024-48974-y

啤酒風味的秘密：AI 揭示哪些成分讓啤酒更好喝

隨著 AI 技術越來越進步，越來越平民化，可以應用的地方也越來越多，只要你有創意，任何地方都可以用 AI 幫你研發或賺錢，例如密西根大學的研究團隊想知道口腔益生菌需要哪些氨基酸，以便促進它們的生長，於是開發了一個人工智慧系統 BacterAI，用來預測益生菌喜歡什麼口味。

既然都可以用 AI 預設哪種口味比較瘦益生菌歡迎了，也可以用來預測人類的吧？例如哪種啤酒比較受歡迎？

比利時的啤酒研究中心

比利時的 KU Leuven (Katholieke Universiteit Leuven) 是世界前百大大學之一，除了大學本身外，還有好幾個研究中心，其中一個是專門研究啤酒的 Leuven Institute for Beer Research (LIBR)，除了有釀造啤酒的設備外，也有提供各種釀造啤酒的課程，以及釀造諮詢的服務。除此之外，他們也和 VIB 合作成立一個 VIB-KU Leuven Center for Microbiology，這個中心比較偏重研發，以及把學術界研發出來的東西商業化。這個中心裡面主要有五個實驗室，其中的一間實驗室 Verstrepen Lab，主要是研究啤酒酵母 Saccharomyces cerevisiae。

分析啤酒的風味

實驗室主持人 Kevin J. Verstrepen 和其研究團隊近期有一篇發表在 Nature Communications 的研究，是利用 AI 來預測啤酒裡的什麼分子會讓啤酒更好喝、更受歡迎。

研究團隊找了市面上賣的 250 種比利時啤酒，依它們的風味分成 22 種，包括了拉格(Lager)/Pils、Porter/Stout、Hoppy、Brown、Christmas (聖誕節特殊風味) 和 Strong Ale 等等，以及八種低酒精或無酒精啤酒(ABV  ≤ 4.2%)，其中 Blonds 和 Tripels 風味的啤酒佔大多數，分別為 12.4% and 11.2%，反映了他們在比利時市場的市佔率。他們分析了啤酒裡的化學成分。每啤酒都測量其 266 種化學性質，包括酒精濃度、酸鹼值、糖的濃度，以及超過 200 種啤酒風味的化學物質。

是什麼讓啤酒有不同的風味？

他們發現有超過三成(37.2%)的化學物質是由啤酒花而來的 terpenoids，主要為草本和果香的味道。第二多的是酵母代謝物，包括甘油(glycerol)、酯類(esters)和酒精，為果香。其餘的則為麥芽衍生物，或是其他非 Saccharomyces 的酵母或微生物。另外，如果化學物質來源是相同的話，它們的濃度也會呈正相關，例如 citronellol 和 alpha-terpineol 皆為來自啤酒花的香氣，彼此之間的相關性強度為中等，但和啤酒花的苦味分子 iso-alpha acids 則沒有相關性，也就是說釀酒者可以透過加入啤酒花的時間來調整其香氣和苦味，早加的話苦味較多香氣較少，因為香氣揮發掉了，晚加的話則苦味較少，但保留較多的香氣。

除此之外，不同風味的啤酒都有其獨特的風味化學分子組合，除了所有風味的啤酒都帶有發酵本身會產生的甘油、乙醇(ethanol)和酯類外，酸啤酒的酸來自乳酸和醋酸，是因為是用醋酸菌或乳酸菌釀造的，例如 West Flanders (愛爾啤酒) 和 Fruit。啤酒花釀的啤酒，其苦味則帶有柑橘類和熱帶水果的香氣，釀造者可透過啤酒花的選擇來調節苦味和香氣，通常也含有較少的乳酸(lactic acids)和醋酸(acetic acids)。酒精濃度較低或無酒精的啤酒，其甘油和酯類物質較少。

利用 AI 找出受歡迎的啤酒風味

他們同時也對超過 18 萬個客人評價進行感官分析，然後將這些化學成分與甜味、酸度和口感等感官方面相連，餵給 AI 模型進行訓練，再用模型預測哪些成分最後歡迎，把這些成分添加在原本的啤酒裡讓品酒師盲測，結果都覺得調味過的啤酒比原來的更濃郁、更好喝。

經過評比之後，發現的幾個讓啤酒更好喝的要素：

• 乙酸乙酯(Ethyl acetate): 最關鍵因素，為啤酒帶來果香味和酒精味，但濃度影響很大，太濃可能反而不討喜。
• 乙醇(Ethanol): 第二重要因素，會影響啤酒風味和其他揮發物質帶給人的感受。
• 蛋白濃度：影響口感和啤酒整體風味，讓啤酒更濃郁，增加啤酒喜愛度。
• 乳酸(Lactic acid): 酸啤酒的酸味來源，喜愛度滿高的。
• Methanethiol & ethyl phenyl acetate: 對啤酒的風味意外的重要，雖然濃度高可能讓啤酒有種陳年的味道。

AI 技術在啤酒釀造領域的應用，為啤酒產業的發展帶來了新的機遇。未來，AI 將在啤酒釀造中發揮更加重要的作用，也許大家將來可以調出自己喜歡的啤酒風味，或是請 AI 配出你想要的啤酒風味。



Articles:

Science | Can brewers use AI to make better beer?


Reference:

M Schreurs, S Piampongsant, M Roncoroni et al. Predicting and improving complex beer flavor through machine learning. Nat Commun (2024) DOI: 10.1038/s41467-024-46346-0

從牛到人類：腸道菌祖先的交流之路

大家應該都知道，植物有細胞壁，細胞壁主要由纖維素(cellulose)和多醣(polysaccharide)組成，富含大量了熱量，這也是為什麼草食性動物不用吃肉也可以，因為牠們可以從細胞壁獲得能量。細胞壁雖然卡路里很高，但很難被消化，草食性動物之所以可以消化纖維素，是因為牠們的腸胃道裡有分解纖維素的腸胃道菌落。

人類能不能消化纖維素？

人類體內的酶可以分解一些簡單的碳水化合物，但無法分解植物細胞壁的纖維素，需要靠腸道菌的幫忙。

1984 年有一個關於人類到底能不能消化纖維素的研究，他們讓十位健康個體吃下標記有 14C 同位素的纖維素，然後連續七天每天收集其大便和呼吸樣本，檢測其中的 14C 同位素含量，結果發現有 57% 在糞便中，16% 在呼出來的二氧化碳中，總共 73%，剩下的 27% 可能就是被身體吸收了，也就是說消失的這些 14C 纖維素在腸胃道被腸道菌分解後被吸收了，而呼出來的二氧化碳有部分很可能是腸道菌代謝纖維素的結果。

人類從牛身上獲得分解纖維素的腸道菌

不過，我們體內的這些可以分解纖維素的腸道菌是哪來的呢？

根據最近發表在 Science 的論文，很可能是幾千年前剛開始馴化動物時，從牛或其他反芻動物身上得到的，這些反芻動物的腸道菌在進入人體住下來後，就進化成人類特有的菌種，不過在人類社會都市化後，某些族群體內的這些腸道菌就變少了，有些人認爲是速食和包裝零食造成的，加工食物改變了腸道菌落，而這個改變長期來說，可能會對健康有負面影響。

以色列 Ben-Gurion University of the Negev 的研究團隊之前在人類的腸胃道內，發現牛腸胃道菌的基因 cttA，是分解纖維素的纖維素體(cellulosome)中一個負責抓住纖維素的蛋白，最先在瘤胃球菌 Ruminococcus flavefaciens 中被發現。

他們想知道為什麼 cttA 會出現在人體裡，於是試著找其他帶有 cttA 基因的微生物，或是其他可以分解維生素的維生素體基因，他們掃了近五千個牛腸道菌的 DNA 檢體，以及九萬多個人類的腸道菌 DNA，包括一千到兩千年前，美國西南邊和墨西哥的人類糞便，看看裡面有沒有分解纖維素的細菌，同時也比較了現代採集狩獵族群，農村族群，以及工業化國家的人類糞便。

在分析比較維生素體後，他們發現人類有三個帶有維生素體的腸道菌和牛的腸道菌很像，像到你以為牛是人類的祖先，阿不是，是牛的腸道菌是人類腸道菌的祖先，啊應該是人類得到了牛腸道菌的祖先。

人類體內的瘤胃球菌多寡隨著飲食改變而有所變化

這三個腸道菌種皆屬於瘤胃球菌(Ruminococcus)，包括 Ruminococcus primaciens, Ruminococcus hominiciens 和 Ruminococcus ruminiciens，都會產生可分解纖維素的纖維素體。這三種很廣泛地出現在古代人類、狩獵採集族群和農村族群的腸胃道中，但卻較少出現在工業化的社會之中。超過 40% 的古代人類檢體，以及五個現代採集狩獵者和農村居民者的檢體中，都有一個(20%)帶有Ruminococcus，但在丹麥、瑞士、美國和中國這些工業化的國家裡，二十個人中不到一個有 Ruminococcus，並且這些人中帶有的 Ruminococcus 也只有單一菌種，數量也較少，也就是說這些人吃下去的纖維素可能比較難被分解。

另外，他們也發現這些 Ruminococcus 喜歡的環境也不同，顯示了它們對環境的適應性。R. hominiciens 主要出現在人類和猿類(great apes)身上，很可能是源自反芻動物的腸胃道，然後在動物馴化的過程中轉移到人類身上，並因為人類的飲食習慣出現了適應性，它們主要是分解單子葉植物(monocots)的纖維，包括米、小麥和玉米這些人類的主食。R. primaciens 則是以古代人類和非人類的靈長類為主，主要是分解昆蟲骨骼中的幾丁質(chitin)，靈長類的飲食中的一種。

由於病菌透過動物傳染到人類身上也不是什麼意外的事，作者認為可能是在一萬年前，馴化牛後不久的時候，農夫在處理牛糞時得到了一些牛帶有的細菌，其中意外喜獲腸道菌，這些反芻用的腸道菌在人類體內定居後，就漸漸適應了環境和變得多樣化，有些細菌從其他細菌那得到了可以分解複合澱粉的基因，因而獲得了分解玉米和小麥的能力。而工業化社會中，人類腸胃道內的瘤胃球菌之所以變少，很可能也是其適應性的結果，人類的飲食裡纖維素變少了，因此這些腸道菌所需的生長環境也漸漸消失了。



Articles:
Science | Some of our key gut microbes likely came from cows—and we’re losing them


Papers:

S Morais, S Winkler, A Zorea et al. Cryptic diversity of cellulose-degrading gut bacteria in industrialized humans. Science (2024) DOI: 10.1126/science.adj9223

糖尿病藥物 metformin 有減重效果也是因為～

史丹佛大學的研究團隊之前發現，劇烈運動過後會讓人沒有食慾，原因是體內產生大量的 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，是乳酸(lactate)和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物，會抑制你的食慾，有潛力成為新型的減肥藥物，而在他們最新的研究裡，發現用來控制血糖的糖尿病藥物 metformin 也會使體內的 Lac-Phe 增加。

相關文章：劇烈運動後為什麼會沒食慾？



在這篇研究之前，metformin 作用的機制並不清楚，但患者使用藥物後的第一年，體重會減輕 2%-3%，雖然跟減肥神藥 semaglutide 可以減到 15% 以上不能比，但是效果是可重現的。

metformin 的減重機制

由於乳酸和 Lac-Phe 之間的關係，讓他們想到 metformin 也許也是透過 Lac-Phe 而出現減重的效果，因為 metformin 之所以可以降血糖，是因為它是透過抑制 complex I 來促進葡萄糖分解，進而產生大量的乳酸。研究團隊發現肥胖老鼠在用了 metformin 之後，血液中的 Lac-Phe 上升了，而且也吃得比較少，最後在九天的實驗中體重減輕了約兩克。近一步探究，他們發現 Lac-Phe 增加的來源是是腸道裡表現 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2) 的上皮細胞，CNDP2 是讓乳酸和 Phe 結合產生 Lac-Phe 的酵素，缺少 CNDP2 的老鼠，吃了 metformin 後體內 Lac-Phe 不會上升，也沒有減重效果。

他們也分析了第二型糖尿病患者在使用 metformin 前和使用 12 個禮拜後的血液，也同樣發現血液中的 Lac-Phe 在使用 metformin 後顯著增加了。另外，在一個大型的動脈粥狀硬化(atherosclerosis)試驗中，有使用 metformin 的患者血液中的 Lac-Phe 也比沒使用藥物的人高很多。



雖然 metformin 的減重效果沒減肥神要那麼好，但它是使用已久的口服藥，現階段或可當作另一個選擇。



Articles:

Weight loss caused by common diabetes drug tied to “anti-hunger” molecule in study | News Center | Stanford Medicine


Paper:

S Xiao, VL Li, X Lyu et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab (2024) DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9

創新移植 -- 把淋巴結變成器官

說到器官移植大家想到的就是把捐贈者的器官移植到患者身上，或是之前提過的，用其他動物的器官，不管怎樣都是同樣的器官，而且是一個器官只能捐給一個患者，但是最近的這個器官移植案例，則是把捐贈者的器官細胞移植到患者的淋巴結(lymph node, LN)，讓它轉變成想要的器官，並且可以捐給多個患者。

一個非常創新的作法，最近成功的臨床試驗患者也是史上第一例。

細胞移植上創新的由來

這家位於賓州匹茲堡(Pittsburgh)的生技公司 LyGenesis 是比茲堡大學的 spin-off，創立於 2017 年，主要是以細胞治療的方式進行器官移植。他們的 CSO Dr. Eric Lagasse 在十幾年前發現，被植入進淋巴結(lymph nodes, LN)的肝細胞(hepatocytes)不但可以存活，還會組織成功能正常的迷你肝臟。有趣的是在他們 2012 年發表在 Nature Biotechology 的論文寫道，因為淋巴結除了有大量的養份流來流去，很適合癌細胞生長和轉移，也通常是癌細胞轉移的第一個據點，因此想到搞不好也適合用來植入健康的細胞，於是出現了這個細胞治療策略，把捐贈者的器官細胞植入的淋巴結，由於人體內有超過五百個淋巴結，本身的功能也包括濾掉體內垃圾，和肝臟的功能類似，所以適合拿幾個來生長成迷你肝臟。

應用在器官移植上

該方法已試驗在老鼠、狗和豬身上，把肝臟細胞植入老鼠的一個淋巴結後，就會長出足以挽救老鼠生命的迷你肝臟。把胸線細胞植入淋巴結，可以讓沒有胸線的老鼠產生正常的免疫反應。把胰島(pancreatic islets)細胞植入糖尿病老鼠的淋巴結，就可以恢復其體內的血糖控制。用在豬身上時，兩個月內就長出一個類似健康肝臟的迷你肝臟。

在他們的第二期臨床試驗中，是把捐贈者的肝臟細胞分離出來後，用內視鏡超音波(endoscopic ultrasound)手術植入患者上腹部，肝臟附近的淋巴結中，讓它增生後把淋巴結轉變成迷你肝臟，接受該方法移植的患者恢復良好已出院。

你可能會問，迷你肝臟不會越長越大，長成正常大小的肝臟嗎？

該公司的 CEO Michael Hufford 表示，迷你肝臟是透過壞掉肝臟傳遞的訊息生長，因此只要迷你肝臟可以正常運作，訊息就會消失，迷你肝臟也會自己停止繼續生長，不過他們也不確定迷你肝臟到底會長多大。

LyGenesis 計畫在 2025 年中收到 12 位肝病末期(end-stage liver disease, ESLD)患者進行第二期臨床試驗。

除了肝臟，正在 pre-clinical trial 的還有抗老化的胸線細胞移植(thymus)、腎臟末期的腎臟細胞移植和用於糖尿病的胰臟細胞移植。



News:

‘Mini liver’ will grow in person’s own lymph node in bold new trial

糖尿病藥物新進展 -- 口服胰島素

目前糖尿病 患者是用注射型胰島素控制，但除了不夠方便外，還需要嚴格的血糖控制來避免不良作用和低血糖(hypoglycaemia)的情形。

相關文章：胰島素發現史 — 學術界黑暗面

胰島素膠囊

挪威北極大學(Arctic University)和澳洲雪梨大學(University of Sydney)的研究團隊合作研發了一種只有頭髮萬分之一寬的口服奈米胰島素膠囊，如果在人體試驗成功的話，不但比注射方便，也更像胰島素在體內釋放的方式。雖然很多藥物都可口服，但至今未有口服胰島素是因為它進入胃後可能會先被降解而無法到達目的地，而該研究團隊則開發了一種可以保護胰島素不被胃酸降解的包膜，使它可以順利到達肝臟。不過，如果包膜不會被胃酸降解，那它到肝臟後如何被釋出？



他們先把胰島素和硫化銀量子(silver sulfide quantum dots, Ag2S QDs)結合後，再用甲殼素和葡萄糖的聚合物去包裹(chitosan/glucose polymer, CS/GS polymer)成奈米微粒，使其可以口服。這個口服胰島素在酸性環境中不會溶解，可以增加在腸胃道裡中性環境中被吸收的機會。

胰島素要怎麼被釋放出來？

肝臟的葡萄糖苷酶(glucosidase)在血糖升高的時候會活化，可以分解包膜的醣類聚合物，釋放出胰島素到肝臟、肌肉和脂肪，降低血液中的葡萄糖。也就是說，只有在高血糖的時候胰島素才會被釋出，血糖低的時候不會，也就可以減少血糖過低的狀況發生，比起一次注射大量胰島素的方式，這種膠囊更能夠準確控制胰島素的釋出，更符合患者需求。

在他們第一型糖尿病的老鼠實驗中，口服胰島素和注射型胰島素的效果差不多，皆可在 15 分中內降低血糖，而每日一劑的口服胰島素除了可以維持老鼠的血糖外，也沒有出現血糖過低、變胖和脂肪堆積在肝臟的現象，但是使用注射行胰島素的老鼠體重則增加了 30%。

另外，他們也把口服胰島素和無糖巧可力混在一起，讓它變得比較可口後試驗在健康狒狒身上，結果顯示中高劑量(5 UG/kg, 10 IU/kg)口服胰島素都可以在 15-30 分鐘內降低血糖，且沒有低血糖的情況。



人體的臨床試驗預計在 2025 年開始，由澳洲的 Endo Axiom Pty Ltd 進行臨床試驗，第一期將會看其安全性，以及是否會造成血糖過低，第二期則是看是否能取代注射型胰島素，希望在未來的兩、三年內上市。



Article:

New medicine can create a new life for diabetes patients – without needles! | UiT


Paper:

NJ Hunt, GP Lockwood, SJ Heffernan et al. Oral nanotherapeutic formulation of insulin with reduced episodes of hypoglycemia. Nat Nanotechnol (2024) DOI: 10.1038/s41565-023-01565-2

人類首次移植豬的腎臟

最近的其中一個大新聞是今年三月中時，有位 62 歲的男士在麻省綜合醫院(Massachusetts General Hospital, MGH)成功移植了豬的腎臟，移植後腎臟便開始正常運作，預估患者很快就能出院。之所以是大新聞，是因為這是第一例人類接受動物腎臟的移植後，患者還能活動，甚至應該可以出院正常生活的手術，也就是說，未來需要移植的患者可能不需要苦等了。

為什麼這麼說？因為嚴格來說，去年年中美國的 NYU Langone Health 已經進行過把豬腎臟移植到人類身上的手術了，只是移植者是腦死患者，雖然移植一個月後並沒出現感染或免疫排斥反應，但畢竟患者已經腦死，還是無法確定這種移植在有意識的患者身上會怎樣。

不過，豬腎臟是哪來的？隨便一隻豬都可以拿來移植嗎？

並不是哦！移植的豬是由麻州生技公司 eGenesis 所提供的，他們在過去五年已和 MGH 合作基改這些豬，並於去年把基改結果發表在 Nature 上面，他們利用 CRISPR 移除了對人體有害的基因，並加了一些人類的基因外，也把豬的內源性 retroviruses 滅活以排除感染的風險。

相關文章：製造器官的新方法 -- 讓豬體內長出人類的器官

用豬器官來移植會遇到哪些問題？要怎麼改善？

用來移植的豬之前並不是沒基改嘗試過，不過有幾個問題：

1. 用的豬是經濟用豬，器官比人類大。？

2. 是為實驗用的猴子而設計的，因此雖然沒有 α-Gal (galactose-α-1,3-galactose) 或 the α-Gal and Sd(a) (Sia-α2.3-[GalNAc-β1.4]Gal-β1.4-GlcNAc) glycans，但卻有猴子的 Neu5Gc (N-glycolylneuraminic acid) glycan。如果要移植到人類身上的話，最好三個都移除掉，因為這三個人類都沒有。

3. 豬的基因體帶有內源性的 retrovirus (porcine endogenous retrovirus, PERV)，有感染人類的風險。

因此他們在移植豬的身上，做了些改變以適用於人類身上：

1. 用較小的迷你豬種 Yucatan Miniature
2. 把三個聚糖基因都移除
3. 把 PERV 的基因移除
4. 加入七個人類基因，包括免疫系統的 CD46, CD47 和 CD55，凝血相關的 THBD 和 PROCR，以及降低缺血灌流損傷、細胞凋零(apoptosis)和發炎反應的 TNFAIP3 和 HMOX1。

移植患者復原良好

這位接受豬腎臟移植的是一位第二型糖尿病患者，另外還有高血壓和腎臟疾病，2018 年年底的時候已接受過人類腎臟的移植，但在五年後移植的腎臟就無法用了，去年五月便開始洗腎，且有病發症，需每兩週去醫院一次。想再接受一次移植來改善生活品質也不是不行，但目前美國有超過十萬人在等著移植，在等移植的同時，每天有 17 人死亡，因此在沒有其他治療方法的情況下，FDA 核准了這次的移植手術。患者在手術後還是有接受一些抑制免疫反應的藥，以更近一步降低免疫排斥的風險，目前為止患者並沒有出現排斥反應，並且可以自己走路了，醫生預估不久後即可出院。



Article:

World’s First Genetically-Edited Pig Kidney Transplant into Living Recipient Performed at Massachusetts General Hospital