年輕的血可以抗老（二）： TIMP2

還記得前幾年的這個實驗嗎？把老年的老鼠和年輕老鼠縫在一起(parabiosis)後，年輕老鼠的血讓老年老鼠變年輕了。

2013 年的時候，哈佛大學的 Dr. Amy Wagers 團隊把年輕(兩個月大)的和老年(23 個月大)的老鼠縫在一起，發現老年老鼠的心室肥大症狀(cardiac hypertrophy)改善了[1, 6]。為了找出是什麼蛋白質造成這個現象，他們分析比較了年輕老鼠和老年老鼠的血，發現兩者間有十三個蛋白質的表現量差很多，其中一個是 GDF11 (BMP-11)，老鼠血中的 GDF11 隨著年紀增加而減少 [6]。GDF11 是生長激素 TGF-β 家族裡的其中一個，他們把 GDF11 打進老老鼠腹腔後(i.p. injection)，同樣可以改善因老化而造成的心室肥大症。隔年，他們又發表了兩篇研究在 Science 說 GDF11 可以增進肌肉功能 [2, 7] 和腦細胞生長 [8]。

不過這兩篇研究在 2015 年的時候引起爭議，因為 Novartis Institutes 的執行長(executive director) David Glass 說他們重複實驗後得到的是相反的結果 [3, 4]，研究結果發表在 Cell Metabolism [9]。他們發現老鼠和人類血液中的 GDF11 是隨著年齡增長而增多的，而且不但不會改善肌肉傷害，還會使它更嚴重，因為 GDF11 會抑制肌肉重新生長 [4, 9]。對此 Dr. Wagers 表示結果不同可能是因為 GDF11 有不只一種 isoforms，而其中一種確實是減少的 [3, 4]，並且 Novartis 用的 GDF11 量是她用的三倍之多，過多的 GDF11 可能造成反效果。另外要提的是 myostatin (GDF8) 和 GDF11 很像，根據 Novartis 的研究，GDF11 和 myostatin 有相同的功能，都會抑制肌肉生長 [9]，Novartis 有一個研發藥物即是 myostatin blocker，是想用來治療肌肉萎縮(muscular atrophy)的。這兩個研究之間的爭議和不同之處在 Dr. Wagers 關於 GDF11 可以改善肌肉傷害那篇 [6] 的 PubPeer 有諸多討論。

好了，為什麼要提起上面這些研究呢？因為今天有一篇發表在 Nature 的研究說除了 GDF11 外，還有另一個蛋白質可以讓年老的老鼠變年輕變聰明 [5]。這個研究是史丹佛大學的 Dr. Tony Wyss-Cory 團隊做的，他們之前有和 Dr. Wagers 合作過連體老鼠的研究。在這篇 Nature 的研究裡，他們比較了老年人(61-82 yrs)、年輕人(19-24 yrs)和新生兒臍帶血(umbilical cord plasma)的血漿蛋白，發現臍帶血漿可以增進老鼠的腦神經功能。之後他們比較了年輕老鼠和年輕人的血漿，找尋在老鼠和在人類血液內都會隨著年紀增加而降低的蛋白質，其中一個是 TIMP2 [10] [註]。TIMP2 在人類臍帶血和年輕老鼠的血漿及海馬旋裡的表現量都很高，當他們把 TIMP2 打進老鼠體內後，老年老鼠的認知功能改善了。同時，他們也發現 TIMP2 對年輕老鼠的空間記憶(spatial memory)是必須的，如果 knock down TIMP2，LTP (long-term potentiation)就無法表現 [10]。不過，他們目前還不知道 TIMP2 作用在記憶力的機制是什麼，需要更進一步的研究。

註：在 Wagers 2013 [6] 的那個研究裡，發現隨著年紀減少的蛋白有一個是 TIMP3，不過雖然 TIMP2 和 TIMP3 都在同一個家族裡，但他們的功能似乎差很多。


延伸閱讀：年輕的血可以抗老（一）GDF11



Articles:

1. Science / Nineteenth Century Technique Turns Old Mouse Hearts Young (2013)

2. Science / Young Blood Renews Old Mice (2014)

3. Science / Doubts cast on 'rejuvenating' protein (2015)

4. Nature / 'Young blood' anti-ageing mechanism called into question (2015)

5. Nature / Young human blood makes old mice smarter (2017)


Papers:

6. FS Loffredo et al, Growth Differentiation Factor 11 Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy. Cell (2013)

7. M Sinha et al, Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle. Science (2014)

8. L Katsimpardi et al, Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors. Science (2014)

9. MA Egerman et al, GDF11 Increases with Age and Inhibits Skeletal Muscle Regeneration. Cell Metabolism (2015)

10. JM Castellano et al, Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice. Nature (2017)