在 CBC 看到這個案例的新聞，但是新聞寫得不清不楚，連是哪個基因突變都沒講，於是就找到 McGill 自己發的新聞稿。這個案例是三十年前時，有一位男孩 Steven Francis 不停的出現感染症狀，例如細菌感染、病毒感染、黴菌感染和上呼吸道感染之類的，要一直不停的治療，看了很多醫生(甚至還跑去美國看)卻都找不出原因。這個情況困擾的他三十年，中間還曾經因為嚴重感染差點死掉，直到 2012 年當年的男孩已經變成三十歲的成人時，家庭醫生轉介他到 McGill University (Research Institute of the McGill University Health Centre, RI-MUHC) 的 Dr. Donald Vinh。
Dr. Vinh 喜歡研究一些疑難雜症，當他接手 Francis 這個案例後，除了看他三十年來堆積成箱的病例，也開始查他祖宗十八代的病史。因為自 1980s 年代後許多免疫缺乏症(immunodeficiency)開始被發現，Dr. Vinh 便想會不會 Francis 的病跟免疫有關，然後他發現 Francis 的一個跟免疫有關的基因有突變。
ZAP70 是一個 cytoplasmic tyrosine kinase，負責啟動(activate) T cells，如果 ZAP70 喪失功能，那身體的免疫系統便無法作用，也無法啟動防禦系統對抗細菌或病毒入侵，造成 combined immunodeficiency (CID)。ZAP70 突變的話通常是致命的，如果兩個 ZAP70 的基因都突變的話，小孩會不停地反覆嚴重感染，需要在五歲以前接受骨髓移植才能存活。
Francis 的突變比較特別，並不是一個眾所皆知會造成免疫缺乏的突變，在 ZAP70 DNA 的序列上是 homozygous 1272C>T，氨基酸序列則是 G355G (DNA 上為 GGC > GGT)，也就是這個 DNA 上的突變並不會造成氨基酸序列的改變，但為什麼會致病呢？因為這個突變產生的 mRNA 會導致不正常 mRNA slicing，結果會造成 19-bp deletion，這個 deletion 產生的 frame-shift 會使得氨基酸序列變短(premature stop codon)。突變的 ZAP70 (DSS mut) 表現量比正常的 ZAP70 (DSS wt) 要低，也無法啟動 TcR (T-cell receptor) signalling。
Dr. Vinh 發現如果只帶有一個突變的話(heterogenous)，DSS wt 的功能會蓋過 DSS mut 的 ZAP70，所以對生理上不會造成太大影響，如果是 homogenous 的話，DSS mut 就會蓋過 MSS wt，造成 T cell 的功能失衡，於是他想了一個方法，就是用 oligonucleotide 來抑制不正常的 mRNA splicing，降低 DSS mut，讓 DSS wt 的表現和功能上升。他用的是一個目標序列為 1272C>T 突變的 antisense morpholino oligonucleotide (AMO)，結果試驗在體外培養的細胞(病人的 PBMC)上的效果不錯。
三十年說短不短，但還是算在有生之年找到治療方法，雖然離用在人體身上可能還需要一段時間。是說這麼細微的突變(畢竟氨基酸序列並沒有改變)，要怎麼發現是因為 ZAP70 mRNA splicing 不正常造成的呢？是把所有跟免疫相關的基因序列和它們的 mRNA 都定序比對，看哪個基因有突變或表現不正常嗎？覺得能找到病因真是很厲害啊。
CBC 的新聞：McGill researcher solves case of 'mystery boy' whose illness eluded doctors for decades
McGill 的新聞稿：Solving medical “cold cases” through genetics
論文：C Gavino et al, Morpholino-based correction of hypomorphic ZAP70 mutation in an adult with combined. Journal of Allergy and Clinical Immunology (2017)
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