能量飲料可以延緩老化的秘密：牛磺酸

大家有在喝能量飲料嗎？

我自己是沒喝過啦！不過看到這篇新聞的標題說能量飲量讓老鼠比較長壽又健康，好奇就研究了一下。

能量飲料之所以有這個功效，是因為它裡面的牛黃酸(taurine)。


雖然能量飲料裡含有可延緩老化的牛磺酸，但它的糖分也很高，喝太多也不好，等於喝進去很多糖。

什麼是牛磺酸？

牛磺酸是一種氨基酸，和其他氨基酸不同的地方在於它的結構裡有 sulfonic acid 和 β-amine。大部分的植物幾乎沒有硫磺酸，但它佔了動物體動的 0.1%。人類在幼年時，如果牛磺酸的攝取量不足，身體也會自己合成硫磺酸以幫助發育，因此它也是半必需(semi-essential)氨基酸。小型的牛磺酸臨床試驗顯示，成年人補充牛磺酸有助於改善代謝和發炎疾病。

牛磺酸的另一個被研究較多機制的是其抗氧化的能力，雖然它清除活性氧類(reactive oxygen species, ROS)的能力很差，但卻可以透過把次氯酸(hypochlorite)轉化爲 N-chlorotaurine 來去掉它的毒性，而且 N-Chlorotaurine 在人類和老鼠身上有抗發炎和促進抗氧化酵素表現的功用。

牛磺酸會隨著年齡增長而減少

不過，雖然牛磺酸的功用不少，但它隨著年齡的增長下降的很快，老鼠在 56 週大的時候，牛磺酸跟四個禮拜大時大概降了 66%，15 歲的猴子比五歲猴子低了 85%，人類在 60 歲時體內的牛磺酸跟五歲時比也下降了超過 80%。

為什麼隨著年齡越長，牛磺酸會漸漸減少？可能的原因之一是熱量攝取或飲食習觀的改變。不過，健康年輕人如果長期吃素，體內的牛磺酸也不過降低 20%，因此老年人會下降 80% 有可能是因為身體無法再自行合成牛磺酸。根據之前的老鼠實驗，大部分的牛磺酸是在肝臟裡合成，且隨著年齡增長，肝臟合成的牛磺酸量會降低。不過，合成牛磺酸的最後一個步驟需要 flavin-containing monooxygenase 1 (FMO1) 把亞牛磺酸(hypotaurine)轉換成牛磺酸，而人類肝臟裡並沒有這個酵素，因此可能是發生在別的細胞組織。

哪些食物裡有牛磺酸

很多食物裡都有牛磺酸，但海鮮類的含量比較高。

牛磺酸可以改善健康和延長壽命

年老時大量下降的牛磺酸如果對健康有所影響，那適時的補充是否有預防和改善的效果？它的功用除了上述的以外，也有不少研究在探討它對健康和壽命的影響，包括動物實驗和人類實驗。

在老鼠實驗中，研究人員讓老鼠從十四個月大時開始每天早上十點吃一次的牛磺酸(1000 mg/kg，相當於一個人飲用三至六罐的某品牌能量飲料的含量，但還是低於人體的最高安全攝取量)，一直吃到往生。他們發現，吃牛磺酸的老鼠的壽命長了約 10%-12%，母鼠的壽命比較長。另外，老鼠的體脂肪也低很多，經過深入分析，發現牠們雖然運動量比較低，但是能量消耗比較高外，骨質密度和肌力也比較高，老年焦慮比較低，整體的健康狀況都比較好。

牛磺酸在猴子身上也有類似的效果，中年猴子(相當於 45 至 50 歲的人類)在吃了牛磺酸六個月後，體脂肪和血糖都比沒吃的低外，脊椎和腿的骨頭密度也增加了。

另外，一個英國的健康研究也發現血液裡牛磺酸和亞牛磺酸(hypotaurine)較高的人，BMI 較低，腰比較細，也比較少鮪魚肚。除此之外，血糖比較低，糖尿病也比較少。

總之，整體來說，在老鼠、猴子和人類實驗裡觀察到的，牛黃酸讓整體的健康狀況較好：

1. 壽命比較長
2. 肌力較好
3. 血糖較穩定
4. 發炎狀況較少
5. 老年焦慮較少

作者表示，牛磺酸雖然可以減緩老化，但無法逆轉老化造成的損害。他還強調，這篇研究並沒有能量飲料公司或健康食品公司贊助。


用聽的 Podcast：科學亂講 萬能牛磺酸 vs 地底開花結果的新種棕櫚


Articles:

Amino acid in energy drinks makes mice live longer and healthier | Science | AAAS

Taurine, energy drinks, and neuroendocrine effects | Cleveland Clinic Journal of Medicine

Papers:

J McGaunn & JA Baur. Taurine linked with healthy aging: Reversing age-associated taurine loss improves mouse longevity and monkey health. Science (2023) DOI: 10.1126/science.adi3025

P Singh, K Gollapalli, S Mangiola et al. Taurine deficiency as a driver of aging. Science (2023) DOI: 10.1126/science.abn9257

大象較少得到癌症的秘密

癌症是由於某些基因突變造成的，人體的免疫系統是很嚴謹的防禦機制，要得到癌症需要好幾個癌症相關基因突變，但每個突變都有機制把關，需要所有的把關都失能，才會演變成癌症。其中一個把關是 TP53，一個表現 tumour suppressor, p53 的基因。

佩托悖論(Peto's paradox)

1977 年的時候，英國流行病學家 Richard Peto 提出一個理論：每次的細胞分裂都會有把突變帶入子細胞的風險，而其中有些突變可能會導致癌症。細胞分裂越多次，發展成癌症的機率也越高，而大型、長壽動物會比小型、短壽的動物進行更多次的細胞分裂。

因此，在其他條件相等的情況下，我們會預期大型、長壽動物，例如大象，得到癌症的風險比小型、短壽動物更高。但是，當 Peto 研究了一些動物的癌症發生率後，發現事實並非如此，這種看似反直覺的現象被稱為佩托悖論(Peto's paradox)。

然而，為什麼大象並沒有比人類更容易得到癌症呢？科學家想透過研究大象基因得知其不會得到癌症的秘密。

精子不宜高溫，但大象的睾丸很熱，怎麼辦？

哺乳動物的精子生成受溫度影響很大，即使溫度只是升高一點，也會讓精子的品質快速下降。而在哺乳動物中，頻繁的細胞增生需要比體溫低 2-4°C，例如老鼠的核心體溫為 36.6°C，其睾丸的溫度為 34°C，在 37°C 下產生的精子存活率很低，DNA 損壞的程度很高，而在 38°C 產生的精子會因為過多的突變而進入死亡(apoptosis)。由於溫度和健康精子之間的強烈關係，解釋了為什麼成熟的睾丸掉到陰囊中，吊在體外，因為這樣溫度比較低，宜產生健康精子。

但是，大象無法做到，牠沒有陰囊(scrotum)，睾丸位於體內深處，因此無法像其他動物一樣吊在外面散熱，而這個的影響就是睾丸的溫度會跟體溫一樣高。而且，因為大象的體型巨大，表面面積很大，皮膚又很厚，因此牠們的體溫偏高。大象最重要的散熱器是牠的耳朵，但是經過測量，非洲大草原上的大象耳垂處溫度可達 39°C，當牠微運動時，流經耳廓的血液溫度約為 40°C，而當牠爬斜坡時，溫度甚至會短暫升到 44°C。耳朵的溫度都可以這麼高了，核心體溫會有多高？牠們的精子處於危險之中啊。

大象有很多 TP53

由之前的研究已知，p53 蛋白可以偵測到在細胞分裂中損壞的 DNA，然後啟動維修機制，如果無法修好的話，就會讓細胞死掉(apoptosis)，進而阻止突變繼續發生。大多數的動物，包括人類只有一組表現 p53 蛋白的 TP53 基因，但是大象就有 20 組。你以為大象要那麼多 TP53 基因是為了要預防癌症嗎？最近牛津大學的生物學教授 Fritz Vollrath 發表了一篇論文，提出了 p53 和精子之間的關係，他認為大象會有那麽多個 TP53 基因並非用來抵抗癌症，而是穩定精子裡的 DNA。

在這個情形下，如果睾丸的溫度和體溫一樣高，便無法產生健康的精子，DNA 的損害程度也很高。這個時候，就要靠 p53 來進行 DNA 檢驗和修復了，如果無法修復，就要讓 DNA 受損的精子死掉，因此大量的 TP53 基因就可以大量的檢驗精子的 DNA，順帶的好處就是可以檢驗是否有致癌的突變。

至於為什麼大象沒有陰囊，睾丸在體內的原因，至今好像沒有一個定論。



Articles:

Too hot to handle: male elephant reproduction may link to cancer prevention

The Evolution of Testes


Papers:

Fritz Vollrath. Uncoupling elephant TP53 and cancer. Trends in Ecology & Evolution (2023) DOI: 10.1016/j.tree.2023.05.011

不用手術就可以把藥送進大腦的新技術

不管是什麼大腦的疾病，把藥送進大腦都是一個挑戰，因為 BBB (blood-brain barrier)。侵入性的方式通常是動手術，在腦部開一個洞，然後從洞口注射，因此只能治療一小區，而且風險較高。不過，這兩年有兩篇論文，分別用了類似的方法打開 BBB 把藥送進去。雖然大多數人可能會比較希望用非侵入性的方法，但非侵入性的效果不佳。

用脈衝雷射打開 BBB

德州大學(University of Texas)和其西南醫學中心(Southwestern Medical Center)的研究團隊發明了一個方法，可以把藥送進大腦。他們針對的疾病是大腦的惡性膠質母細胞瘤(glioblastoma, GBM)，通常被診斷為該癌症後的存活時間只有 15 到 18 個月，且目前的治療方式，包括手術、化療和放射治療的效果都不好，化療藥物因為 BBB 很難進入大腦。

德州大學的研究團隊利用針對血管緊密型連結(tight junction)的黃金奈米粒(gold nanoparticles, AuNPs)把藥物送進腦部，他們先把黃金奈米粒輸入血液中後，再用脈衝雷射(laser pulses)去激化黃金奈米粒，脈衝雷射可以穿過頭殼，黃金奈米粒再被激化後會產生熱機械波(thermomechanical waves)，短暫地讓 BBB 產生縫隙，使藥物可以滲透進大腦。在他們的老鼠實驗中，用治療卵巢癌、乳癌和肺癌的化療藥物 paclitaxel (Taxol) 做實驗，因為這個藥物無法穿過 BBB，但在用了脈衝雷射後，它順利進入大腦，老鼠腦中的腫瘤變小了，存活率也增加了。

他們用了兩種基改的母鼠模型做實驗，皆帶有膠質母細胞瘤的兩個重要病徵，包括分散浸潤性腫瘤(diffusely infiltrative tumor margin)和血管增生核心(angiogenic core)。在浸潤式腫瘤老鼠模型中(diffuse single-cell infiltration)，雷射脈衝加藥物的治療方式讓腫瘤變小了 5-7 倍，只有黃金微粒、沒有藥物和脈衝的腫瘤是 47 mm3，只有藥物沒有脈衝的是 44 mm3，脈衝加藥物則是變小到只剩 4 mm3，存活率也增加了 50%，壽命從 40 天延長到 60 天。在血管增生腫瘤老鼠模型中(rapidly expanding angiogenic mass)，雷射脈衝加藥物的治療方式讓腫瘤變小了 2.2-2.6 倍，只有黃金微粒、沒有藥物和脈衝的腫瘤是 90 mm3，只有藥物沒有脈衝的是 77 mm3，脈衝加藥物則是變小到只剩 36 mm3，存活率增加了 33%，生命也從 18 天延長到 24 天。

用超音波打開 BBB

雖然目前已知集中超音波開洞術(FUS-BBBO, focused ultrasound blood-brain barrier opening)可以短暫打開 BBB，但即使打開了，AAV 還是不容易進去，需要使用大量的病毒，而且也沒有精準性，無法控制它去需要治療的地方。

美國米大學(Rice University)由 Jerzy Szablowski 帶領的研究團隊開發了一個非侵入性治療的方法，是透過改造 AAV 改變病毒外層的殼蛋白(capsid protein)，使它可以去指定的地方，再用超音波打開那個區域的 BBB，透過這個方式可以降低病毒劑量，並且有效的讓它們去該去的地方。

他們先建立一個帶有各種 AAV9 殼蛋白的病毒庫，把它們打進老鼠裡，兩個禮拜後解剖老鼠大腦分析，看哪個突變進入大腦的效果最好，再看其大腦區域性，挑出 35 個精準度最好的，再從中挑出 5 個最常見的蛋白序列，然後和沒有突變的 AAV9 做比較。

除此之外，他們還分析了病毒的脫靶率(off-target rate)，還有進到肝臟的病毒量，發現其中有 4 個突變病毒的效果最好，而且沒有脫靶效應，進到肝臟的量也很少，其中以 AAV.FUS 3 最少，比 AAV9 少了 6.8 倍。

他們對 AAV.FUS 3 做進一步分析，看低劑量效果如何，發現即使降低了十倍進入神經細胞的量還是 AAV9 高了 4.6 倍 ，另外在標靶大腦特定區域的精準度上也不錯，其中針對海馬迴的效果增加最多。

也就是說，透過這個技術，不但可以增加病毒標靶特定細胞的精準度，還可以在低量的情況下有效地把病毒送進細胞裡，並且沒有脫靶效應，降低最其他器官的傷害。



Articles:

Drug-Delivery Technique for Brain Cancer Shows Growing Promise - News Center | The University of Texas at Dallas

Researchers pioneer noninvasive gene therapy for brain disorders | Rice University


Papers:

Q Cai, X Li, H Xiong et al. Optical blood-brain-tumor barrier modulation expands therapeutic options for glioblastoma treatment. Nat Commun (2023) DOI: 10.1038/s41467-023-40579-1

HR Li, M Harb, JE Heath et al. Engineering viral vectors for acoustically targeted gene delivery. Nat Commun (2024) DOI: 10.1038/s41467-024-48974-y

啤酒風味的秘密：AI 揭示哪些成分讓啤酒更好喝

隨著 AI 技術越來越進步，越來越平民化，可以應用的地方也越來越多，只要你有創意，任何地方都可以用 AI 幫你研發或賺錢，例如密西根大學的研究團隊想知道口腔益生菌需要哪些氨基酸，以便促進它們的生長，於是開發了一個人工智慧系統 BacterAI，用來預測益生菌喜歡什麼口味。

既然都可以用 AI 預設哪種口味比較瘦益生菌歡迎了，也可以用來預測人類的吧？例如哪種啤酒比較受歡迎？

比利時的啤酒研究中心

比利時的 KU Leuven (Katholieke Universiteit Leuven) 是世界前百大大學之一，除了大學本身外，還有好幾個研究中心，其中一個是專門研究啤酒的 Leuven Institute for Beer Research (LIBR)，除了有釀造啤酒的設備外，也有提供各種釀造啤酒的課程，以及釀造諮詢的服務。除此之外，他們也和 VIB 合作成立一個 VIB-KU Leuven Center for Microbiology，這個中心比較偏重研發，以及把學術界研發出來的東西商業化。這個中心裡面主要有五個實驗室，其中的一間實驗室 Verstrepen Lab，主要是研究啤酒酵母 Saccharomyces cerevisiae。

分析啤酒的風味

實驗室主持人 Kevin J. Verstrepen 和其研究團隊近期有一篇發表在 Nature Communications 的研究，是利用 AI 來預測啤酒裡的什麼分子會讓啤酒更好喝、更受歡迎。

研究團隊找了市面上賣的 250 種比利時啤酒，依它們的風味分成 22 種，包括了拉格(Lager)/Pils、Porter/Stout、Hoppy、Brown、Christmas (聖誕節特殊風味) 和 Strong Ale 等等，以及八種低酒精或無酒精啤酒(ABV  ≤ 4.2%)，其中 Blonds 和 Tripels 風味的啤酒佔大多數，分別為 12.4% and 11.2%，反映了他們在比利時市場的市佔率。他們分析了啤酒裡的化學成分。每啤酒都測量其 266 種化學性質，包括酒精濃度、酸鹼值、糖的濃度，以及超過 200 種啤酒風味的化學物質。

是什麼讓啤酒有不同的風味？

他們發現有超過三成(37.2%)的化學物質是由啤酒花而來的 terpenoids，主要為草本和果香的味道。第二多的是酵母代謝物，包括甘油(glycerol)、酯類(esters)和酒精，為果香。其餘的則為麥芽衍生物，或是其他非 Saccharomyces 的酵母或微生物。另外，如果化學物質來源是相同的話，它們的濃度也會呈正相關，例如 citronellol 和 alpha-terpineol 皆為來自啤酒花的香氣，彼此之間的相關性強度為中等，但和啤酒花的苦味分子 iso-alpha acids 則沒有相關性，也就是說釀酒者可以透過加入啤酒花的時間來調整其香氣和苦味，早加的話苦味較多香氣較少，因為香氣揮發掉了，晚加的話則苦味較少，但保留較多的香氣。

除此之外，不同風味的啤酒都有其獨特的風味化學分子組合，除了所有風味的啤酒都帶有發酵本身會產生的甘油、乙醇(ethanol)和酯類外，酸啤酒的酸來自乳酸和醋酸，是因為是用醋酸菌或乳酸菌釀造的，例如 West Flanders (愛爾啤酒) 和 Fruit。啤酒花釀的啤酒，其苦味則帶有柑橘類和熱帶水果的香氣，釀造者可透過啤酒花的選擇來調節苦味和香氣，通常也含有較少的乳酸(lactic acids)和醋酸(acetic acids)。酒精濃度較低或無酒精的啤酒，其甘油和酯類物質較少。

利用 AI 找出受歡迎的啤酒風味

他們同時也對超過 18 萬個客人評價進行感官分析，然後將這些化學成分與甜味、酸度和口感等感官方面相連，餵給 AI 模型進行訓練，再用模型預測哪些成分最後歡迎，把這些成分添加在原本的啤酒裡讓品酒師盲測，結果都覺得調味過的啤酒比原來的更濃郁、更好喝。

經過評比之後，發現的幾個讓啤酒更好喝的要素：

• 乙酸乙酯(Ethyl acetate): 最關鍵因素，為啤酒帶來果香味和酒精味，但濃度影響很大，太濃可能反而不討喜。
• 乙醇(Ethanol): 第二重要因素，會影響啤酒風味和其他揮發物質帶給人的感受。
• 蛋白濃度：影響口感和啤酒整體風味，讓啤酒更濃郁，增加啤酒喜愛度。
• 乳酸(Lactic acid): 酸啤酒的酸味來源，喜愛度滿高的。
• Methanethiol & ethyl phenyl acetate: 對啤酒的風味意外的重要，雖然濃度高可能讓啤酒有種陳年的味道。

AI 技術在啤酒釀造領域的應用，為啤酒產業的發展帶來了新的機遇。未來，AI 將在啤酒釀造中發揮更加重要的作用，也許大家將來可以調出自己喜歡的啤酒風味，或是請 AI 配出你想要的啤酒風味。



Articles:

Science | Can brewers use AI to make better beer?


Reference:

M Schreurs, S Piampongsant, M Roncoroni et al. Predicting and improving complex beer flavor through machine learning. Nat Commun (2024) DOI: 10.1038/s41467-024-46346-0

從牛到人類：腸道菌祖先的交流之路

大家應該都知道，植物有細胞壁，細胞壁主要由纖維素(cellulose)和多醣(polysaccharide)組成，富含大量了熱量，這也是為什麼草食性動物不用吃肉也可以，因為牠們可以從細胞壁獲得能量。細胞壁雖然卡路里很高，但很難被消化，草食性動物之所以可以消化纖維素，是因為牠們的腸胃道裡有分解纖維素的腸胃道菌落。

人類能不能消化纖維素？

人類體內的酶可以分解一些簡單的碳水化合物，但無法分解植物細胞壁的纖維素，需要靠腸道菌的幫忙。

1984 年有一個關於人類到底能不能消化纖維素的研究，他們讓十位健康個體吃下標記有 14C 同位素的纖維素，然後連續七天每天收集其大便和呼吸樣本，檢測其中的 14C 同位素含量，結果發現有 57% 在糞便中，16% 在呼出來的二氧化碳中，總共 73%，剩下的 27% 可能就是被身體吸收了，也就是說消失的這些 14C 纖維素在腸胃道被腸道菌分解後被吸收了，而呼出來的二氧化碳有部分很可能是腸道菌代謝纖維素的結果。

人類從牛身上獲得分解纖維素的腸道菌

不過，我們體內的這些可以分解纖維素的腸道菌是哪來的呢？

根據最近發表在 Science 的論文，很可能是幾千年前剛開始馴化動物時，從牛或其他反芻動物身上得到的，這些反芻動物的腸道菌在進入人體住下來後，就進化成人類特有的菌種，不過在人類社會都市化後，某些族群體內的這些腸道菌就變少了，有些人認爲是速食和包裝零食造成的，加工食物改變了腸道菌落，而這個改變長期來說，可能會對健康有負面影響。

以色列 Ben-Gurion University of the Negev 的研究團隊之前在人類的腸胃道內，發現牛腸胃道菌的基因 cttA，是分解纖維素的纖維素體(cellulosome)中一個負責抓住纖維素的蛋白，最先在瘤胃球菌 Ruminococcus flavefaciens 中被發現。

他們想知道為什麼 cttA 會出現在人體裡，於是試著找其他帶有 cttA 基因的微生物，或是其他可以分解維生素的維生素體基因，他們掃了近五千個牛腸道菌的 DNA 檢體，以及九萬多個人類的腸道菌 DNA，包括一千到兩千年前，美國西南邊和墨西哥的人類糞便，看看裡面有沒有分解纖維素的細菌，同時也比較了現代採集狩獵族群，農村族群，以及工業化國家的人類糞便。

在分析比較維生素體後，他們發現人類有三個帶有維生素體的腸道菌和牛的腸道菌很像，像到你以為牛是人類的祖先，阿不是，是牛的腸道菌是人類腸道菌的祖先，啊應該是人類得到了牛腸道菌的祖先。

人類體內的瘤胃球菌多寡隨著飲食改變而有所變化

這三個腸道菌種皆屬於瘤胃球菌(Ruminococcus)，包括 Ruminococcus primaciens, Ruminococcus hominiciens 和 Ruminococcus ruminiciens，都會產生可分解纖維素的纖維素體。這三種很廣泛地出現在古代人類、狩獵採集族群和農村族群的腸胃道中，但卻較少出現在工業化的社會之中。超過 40% 的古代人類檢體，以及五個現代採集狩獵者和農村居民者的檢體中，都有一個(20%)帶有Ruminococcus，但在丹麥、瑞士、美國和中國這些工業化的國家裡，二十個人中不到一個有 Ruminococcus，並且這些人中帶有的 Ruminococcus 也只有單一菌種，數量也較少，也就是說這些人吃下去的纖維素可能比較難被分解。

另外，他們也發現這些 Ruminococcus 喜歡的環境也不同，顯示了它們對環境的適應性。R. hominiciens 主要出現在人類和猿類(great apes)身上，很可能是源自反芻動物的腸胃道，然後在動物馴化的過程中轉移到人類身上，並因為人類的飲食習慣出現了適應性，它們主要是分解單子葉植物(monocots)的纖維，包括米、小麥和玉米這些人類的主食。R. primaciens 則是以古代人類和非人類的靈長類為主，主要是分解昆蟲骨骼中的幾丁質(chitin)，靈長類的飲食中的一種。

由於病菌透過動物傳染到人類身上也不是什麼意外的事，作者認為可能是在一萬年前，馴化牛後不久的時候，農夫在處理牛糞時得到了一些牛帶有的細菌，其中意外喜獲腸道菌，這些反芻用的腸道菌在人類體內定居後，就漸漸適應了環境和變得多樣化，有些細菌從其他細菌那得到了可以分解複合澱粉的基因，因而獲得了分解玉米和小麥的能力。而工業化社會中，人類腸胃道內的瘤胃球菌之所以變少，很可能也是其適應性的結果，人類的飲食裡纖維素變少了，因此這些腸道菌所需的生長環境也漸漸消失了。



Articles:
Science | Some of our key gut microbes likely came from cows—and we’re losing them


Papers:

S Morais, S Winkler, A Zorea et al. Cryptic diversity of cellulose-degrading gut bacteria in industrialized humans. Science (2024) DOI: 10.1126/science.adj9223

糖尿病藥物 metformin 有減重效果也是因為～

史丹佛大學的研究團隊之前發現，劇烈運動過後會讓人沒有食慾，原因是體內產生大量的 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，是乳酸(lactate)和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物，會抑制你的食慾，有潛力成為新型的減肥藥物，而在他們最新的研究裡，發現用來控制血糖的糖尿病藥物 metformin 也會使體內的 Lac-Phe 增加。

相關文章：劇烈運動後為什麼會沒食慾？



在這篇研究之前，metformin 作用的機制並不清楚，但患者使用藥物後的第一年，體重會減輕 2%-3%，雖然跟減肥神藥 semaglutide 可以減到 15% 以上不能比，但是效果是可重現的。

metformin 的減重機制

由於乳酸和 Lac-Phe 之間的關係，讓他們想到 metformin 也許也是透過 Lac-Phe 而出現減重的效果，因為 metformin 之所以可以降血糖，是因為它是透過抑制 complex I 來促進葡萄糖分解，進而產生大量的乳酸。研究團隊發現肥胖老鼠在用了 metformin 之後，血液中的 Lac-Phe 上升了，而且也吃得比較少，最後在九天的實驗中體重減輕了約兩克。近一步探究，他們發現 Lac-Phe 增加的來源是是腸道裡表現 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2) 的上皮細胞，CNDP2 是讓乳酸和 Phe 結合產生 Lac-Phe 的酵素，缺少 CNDP2 的老鼠，吃了 metformin 後體內 Lac-Phe 不會上升，也沒有減重效果。

他們也分析了第二型糖尿病患者在使用 metformin 前和使用 12 個禮拜後的血液，也同樣發現血液中的 Lac-Phe 在使用 metformin 後顯著增加了。另外，在一個大型的動脈粥狀硬化(atherosclerosis)試驗中，有使用 metformin 的患者血液中的 Lac-Phe 也比沒使用藥物的人高很多。



雖然 metformin 的減重效果沒減肥神要那麼好，但它是使用已久的口服藥，現階段或可當作另一個選擇。



Articles:

Weight loss caused by common diabetes drug tied to “anti-hunger” molecule in study | News Center | Stanford Medicine


Paper:

S Xiao, VL Li, X Lyu et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab (2024) DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9

創新移植 -- 把淋巴結變成器官

說到器官移植大家想到的就是把捐贈者的器官移植到患者身上，或是之前提過的，用其他動物的器官，不管怎樣都是同樣的器官，而且是一個器官只能捐給一個患者，但是最近的這個器官移植案例，則是把捐贈者的器官細胞移植到患者的淋巴結(lymph node, LN)，讓它轉變成想要的器官，並且可以捐給多個患者。

一個非常創新的作法，最近成功的臨床試驗患者也是史上第一例。

細胞移植上創新的由來

這家位於賓州匹茲堡(Pittsburgh)的生技公司 LyGenesis 是比茲堡大學的 spin-off，創立於 2017 年，主要是以細胞治療的方式進行器官移植。他們的 CSO Dr. Eric Lagasse 在十幾年前發現，被植入進淋巴結(lymph nodes, LN)的肝細胞(hepatocytes)不但可以存活，還會組織成功能正常的迷你肝臟。有趣的是在他們 2012 年發表在 Nature Biotechology 的論文寫道，因為淋巴結除了有大量的養份流來流去，很適合癌細胞生長和轉移，也通常是癌細胞轉移的第一個據點，因此想到搞不好也適合用來植入健康的細胞，於是出現了這個細胞治療策略，把捐贈者的器官細胞植入的淋巴結，由於人體內有超過五百個淋巴結，本身的功能也包括濾掉體內垃圾，和肝臟的功能類似，所以適合拿幾個來生長成迷你肝臟。

應用在器官移植上

該方法已試驗在老鼠、狗和豬身上，把肝臟細胞植入老鼠的一個淋巴結後，就會長出足以挽救老鼠生命的迷你肝臟。把胸線細胞植入淋巴結，可以讓沒有胸線的老鼠產生正常的免疫反應。把胰島(pancreatic islets)細胞植入糖尿病老鼠的淋巴結，就可以恢復其體內的血糖控制。用在豬身上時，兩個月內就長出一個類似健康肝臟的迷你肝臟。

在他們的第二期臨床試驗中，是把捐贈者的肝臟細胞分離出來後，用內視鏡超音波(endoscopic ultrasound)手術植入患者上腹部，肝臟附近的淋巴結中，讓它增生後把淋巴結轉變成迷你肝臟，接受該方法移植的患者恢復良好已出院。

你可能會問，迷你肝臟不會越長越大，長成正常大小的肝臟嗎？

該公司的 CEO Michael Hufford 表示，迷你肝臟是透過壞掉肝臟傳遞的訊息生長，因此只要迷你肝臟可以正常運作，訊息就會消失，迷你肝臟也會自己停止繼續生長，不過他們也不確定迷你肝臟到底會長多大。

LyGenesis 計畫在 2025 年中收到 12 位肝病末期(end-stage liver disease, ESLD)患者進行第二期臨床試驗。

除了肝臟，正在 pre-clinical trial 的還有抗老化的胸線細胞移植(thymus)、腎臟末期的腎臟細胞移植和用於糖尿病的胰臟細胞移植。



News:

‘Mini liver’ will grow in person’s own lymph node in bold new trial