大象較少得到癌症的秘密

癌症是由於某些基因突變造成的，人體的免疫系統是很嚴謹的防禦機制，要得到癌症需要好幾個癌症相關基因突變，但每個突變都有機制把關，需要所有的把關都失能，才會演變成癌症。其中一個把關是 TP53，一個表現 tumour suppressor, p53 的基因。

佩托悖論(Peto's paradox)

1977 年的時候，英國流行病學家 Richard Peto 提出一個理論：每次的細胞分裂都會有把突變帶入子細胞的風險，而其中有些突變可能會導致癌症。細胞分裂越多次，發展成癌症的機率也越高，而大型、長壽動物會比小型、短壽的動物進行更多次的細胞分裂。

因此，在其他條件相等的情況下，我們會預期大型、長壽動物，例如大象，得到癌症的風險比小型、短壽動物更高。但是，當 Peto 研究了一些動物的癌症發生率後，發現事實並非如此，這種看似反直覺的現象被稱為佩托悖論(Peto's paradox)。

然而，為什麼大象並沒有比人類更容易得到癌症呢？科學家想透過研究大象基因得知其不會得到癌症的秘密。

精子不宜高溫，但大象的睾丸很熱，怎麼辦？

哺乳動物的精子生成受溫度影響很大，即使溫度只是升高一點，也會讓精子的品質快速下降。而在哺乳動物中，頻繁的細胞增生需要比體溫低 2-4°C，例如老鼠的核心體溫為 36.6°C，其睾丸的溫度為 34°C，在 37°C 下產生的精子存活率很低，DNA 損壞的程度很高，而在 38°C 產生的精子會因為過多的突變而進入死亡(apoptosis)。由於溫度和健康精子之間的強烈關係，解釋了為什麼成熟的睾丸掉到陰囊中，吊在體外，因為這樣溫度比較低，宜產生健康精子。

但是，大象無法做到，牠沒有陰囊(scrotum)，睾丸位於體內深處，因此無法像其他動物一樣吊在外面散熱，而這個的影響就是睾丸的溫度會跟體溫一樣高。而且，因為大象的體型巨大，表面面積很大，皮膚又很厚，因此牠們的體溫偏高。大象最重要的散熱器是牠的耳朵，但是經過測量，非洲大草原上的大象耳垂處溫度可達 39°C，當牠微運動時，流經耳廓的血液溫度約為 40°C，而當牠爬斜坡時，溫度甚至會短暫升到 44°C。耳朵的溫度都可以這麼高了，核心體溫會有多高？牠們的精子處於危險之中啊。

大象有很多 TP53

由之前的研究已知，p53 蛋白可以偵測到在細胞分裂中損壞的 DNA，然後啟動維修機制，如果無法修好的話，就會讓細胞死掉(apoptosis)，進而阻止突變繼續發生。大多數的動物，包括人類只有一組表現 p53 蛋白的 TP53 基因，但是大象就有 20 組。你以為大象要那麼多 TP53 基因是為了要預防癌症嗎？最近牛津大學的生物學教授 Fritz Vollrath 發表了一篇論文，提出了 p53 和精子之間的關係，他認為大象會有那麽多個 TP53 基因並非用來抵抗癌症，而是穩定精子裡的 DNA。

在這個情形下，如果睾丸的溫度和體溫一樣高，便無法產生健康的精子，DNA 的損害程度也很高。這個時候，就要靠 p53 來進行 DNA 檢驗和修復了，如果無法修復，就要讓 DNA 受損的精子死掉，因此大量的 TP53 基因就可以大量的檢驗精子的 DNA，順帶的好處就是可以檢驗是否有致癌的突變。

至於為什麼大象沒有陰囊，睾丸在體內的原因，至今好像沒有一個定論。



Articles:

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The Evolution of Testes


Papers:

Fritz Vollrath. Uncoupling elephant TP53 and cancer. Trends in Ecology & Evolution (2023) DOI: 10.1016/j.tree.2023.05.011