關掉你的食慾

你有即便不餓，也想狂吃的時候嗎？吃東西不只是為了果腹，很多時候，也只是想享受生活。

老鼠跟人類一樣，會沈溺在美食裡，水和糖水，牠們會選擇糖水。最近冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory, CSHL)的研究團隊發現，控制恐懼感的大腦杏仁核裡有一組神經細胞，會讓老鼠在不餓的情況下也大吃高脂和甜食，一種叫享樂飲食(hedonic eating)的行為，也就是吃東西不是為了生存，而是為了快樂。這些細胞在杏仁核裡一個叫 IPAC (interstitial nucleus of the posterior limb of the anterior commissure) 的區域，之前有研究顯示這區有大量的 neurotensin (Nt, 一種 neuropeptide)，如果在大腦的某些區塊輸入 Nts，便可以調控飲食、體溫和活動等等，表示 Nts 和體內能量的攝取和使用有關，於是研究團隊想知道杏仁核裡表現 neurotensin 的神經細胞是否也和能量的攝取和使用有關。

他們給節食候的老鼠不同的食物，看哪種食物會讓 IPAC 裡的 Nts 細胞活躍起來，發現不管在味覺還是嗅覺上：

普通飼料 vs. 高脂飼料：高脂勝

水 vs. 糖水：糖水勝

礦物油(mineral oil) vs. 黑白巧克力：白巧克力勝



有一種說法是：飢餓會讓食物更美味，是一種飢餓效應(alliesthesia)。的確，飢餓的時候，老鼠更傾向於吃垃圾食物，IPAC Nts 神經細胞對高脂食物的反應也比在不餓的時候更活躍。那在不餓的情況下，Nts 神經細胞的啟動會讓老鼠吃過量嗎？還會一樣選擇垃圾食物嗎？

研究團隊在老鼠的 Nts 神經細胞裡送進了表現感光蛋白(channelrhodopsin)的基因，可以用光啟動 Nts 神經細胞，結果在老鼠飽足的狀態下，如果用光啟動這些神經細胞，老鼠的進食量就增加了，給牠們不同的食物做測試，也是：

白巧克力勝！

高脂肪食物勝！

除此之外，這些老鼠的活動量還變低了，整個就是個多吃少動的狀態。

但是，當他們抑制了這些神經細胞的活動後，老鼠對高脂食物的攝取量變少了，對糖水的偏好也降低了，而且活動量還增加。這些老鼠不再受高熱量食物引誘，不再為了享受而吃，而是為了生存而吃。他們快樂的吃健康的食物，只吃夠維持生體運作得食物量，也變得比較健康了。

作者表示，一旦啟動這些神經細胞，就會不停的想吃高熱量食物。大部分在治療過重(obesity)的人，很少能夠成功長期控制體重，市面上雖然有藥物，但都有副作用，如果可以把這些神經細胞關掉，也許就可以控制食慾？他們的下一個計畫是看看如何可以操控這些神經細胞，除了看看這些細胞對不同的食物是否有不同反應外，也想知道是否可以藉著調控這些細胞而達到減肥的效果。


Article:

 
CSHL / Got junk food on the brain? These cells may be to blame


原論文：Neurotensin neurons in the extended amygdala control dietary choice and energy homeostasis. Nature Neuroscience (2022)

無法看 Nature 期刊的可以看在 bioRxiv 上的：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.03.454970v1.full#F2

K 他命和癲癇藥物合用抗憂鬱的效果更好

Ketamine, 俗稱 K 他命，在醫療中被用作麻醉藥，之前看麻醉風暴還是哪部台劇，醫院裡好像稱之為克他明。之前在 UBC 拿老鼠課程的時候(實驗要用到老鼠的話一定要上這堂課才可以進老鼠房)，也是用 ketamine 麻醉老鼠，被麻醉的老鼠會出現漏尿的現象。除了用於麻醉外，ketamine 也有研究被用來治療重度憂鬱症(major depression disorder, MDD)，因為效果比目前用來治療憂鬱症的 SSRI 作用還要快，也比較持久。SSRI 通常要一、兩週後才有效果，但想自殺的人可能就在一念之間，ketamine 則是幾個小時內就可以有效果。現代越來越多人有憂鬱症，尤其是在已開發國家，但是自 1987 年 Eli Lilly 的抗憂鬱藥物 Prozac (Fluoxetine, 百憂解)後，在抗憂鬱症藥物的研發上並沒有重大發展。J&J 的鼻噴劑藥物 SPRAVATO® (esketamine) 在 2020 年時候得到美國 FDA 核准用於治療重度憂鬱症和有自殺念頭的患者，是第一個 ketamine 抗憂鬱症藥物。

註：Prozac 為 SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor)藥物

相關文章：K他命在治療憂鬱症上的突破

之前我待的 UBC 實驗室也有研究這一塊，測試 ketamine 是否可以治療老鼠的憂鬱症，測試方式則是用 forced swim test (FST)，也就是把老鼠放在水中，測試他們的求生意志，在水中的時間愈久，求生意志會越來越弱，出現不動(immobility)的情況，施打了 ketamine 的老鼠求生意志會比較強，不動的時間會相對的短。不過雖然 ketamine 的效果很好，但最大的問題就是會成癮，2016 年時有篇刊在 Nature 研究顯示 ketamine 的一個代謝物 HNKet 的抗憂鬱效果不減，但沒成癮的副作用。同時也有不少研究是關於 ketamine 的作用機制，了解機制有助於研發出安全的藥物。

相關文章：Ketamine 抗憂鬱的可能機制

今年七月 Neuron 上有篇關於 ketamine 機制的研究，他們幫老鼠打了一劑 ketamine 的兩天後，透過 single-cell 的技術分析了老鼠腦部海馬迴裡的基因表現，看看哪些細胞的哪些基因表現被影響，結果發現腹側海馬迴(ventral hippocampus)的麩胺酸神經元(glutamatergic neurons)裡的基因表現變化最多，尤其是 Kcnq2 的表現顯著增加，Kcnq2 表現的蛋白是 K+ ion channel (KCNQ)。他們也做了體外試驗，在給培養的老鼠海馬迴神經細胞 ketamine 或者 HNket 兩小時至兩天後，Kcnq2 的表現也顯著增加。

為了確認 ketamine 對 Kcnq2 的影響，他們 knockdown 老鼠海馬迴裡 Kcnq2 50% 的表現，然後做 FST 測試。正常的老鼠在游泳測試裡，活動力會隨著時間下降，開始出現不動的情況，施打了 ketamine 的老鼠不動的時間則相較較短，但是在 Kcnq2 K/D 的老鼠身上，ketamine 並沒有增加牠們的求生意志。另外，當他們給老鼠壓力，讓他們出現憂鬱的症狀後，分析海馬迴神經細胞裡 Kcnq2 的表現，發現其表現量降低。但是，當他們給有憂鬱症狀的老鼠 ketamine 後，他們在游泳測試中的求生意志又上升了，而且 Kcnq2 的表現也上升回到 baseline。

他們也測試了癲癇藥物 retigabine 和 ketamine 合用的效用，因為 retigabine 可以活化腦部的 K+ channel，結果發現一劑的 retigabine 就可以放大和延長 ketamine 在老鼠身上的抗憂鬱效果，一劑的 ketamine 可以在老鼠身上維持五天，但和 retigabine 合併使用可以維持七天，而且當把 ketamine 降了一半的話，和 retigabine 合併使用也同樣可以維持五天，因此兩者合用的話，降低 ketamine 劑量也許可以也降低其副作用。由於兩個藥物皆已得到 FDA 核准，因此可以在人類身上實驗其合併的效果。



Article:

Changing the Channel: Study Sheds New Light on a Promising Antidepressant


原論文：JP Lopez et al, Ketamine exerts its sustained antidepressant effects via cell-type-specific regulation of Kcnq2 (Neuron, 2022)

Conference:

你所不知道的老鼠尿小秘密

McGill 大學發現母鼠會產生保護小孩的氣味分子，每當靠近懷孕或哺乳中的母鼠，公鼠體內的壓力荷爾蒙(stress hormones)就會增加，對痛的敏感度也會降低，因為這個氣味分子是告知闖入地盤的公鼠，如果再靠近就對他們不客氣，使公鼠進入戒備的狀態。

這個發現的重要性在哪呢？這個可能可以改善實驗的重製性(reproductivity)和可信度(reliability)，怎麼說呢？做實驗的大家，一定常常發生第一次做成功，想再試一次確認，卻無法重製結果，然後就是一連串的 troubleshooting（淚），想找出哪個步驟或材料造成不同的結果。如果是老鼠實驗的話，可能又有更多變因要找了，例如老鼠住的環境、老鼠的心情、老鼠的健康狀況，還有老鼠之間的感情問題（誤）。雖說老鼠之間的感情問題可能不會影響到生醫研究的實驗，因為用的都是公鼠，不過由於老鼠是靠嗅覺溝通的動物，也許你身上帶有母鼠的某種味道，影響了實驗老鼠而不自知。作者們之前有篇研究顯示，不管公鼠母鼠，都對男性的氣味有反應，包括人類男性的氣味都會帶來壓力，引發鎮痛反應 [1]。

作者說，老鼠間的溝通比我們想像的多，大多是通過氣味溝通，他們也透過氣味辨識是否同類。之前有不少研究是關於 chemosignaling 如何影響成年老鼠之間的吸引力，但大多數是男對女，女對女的，很少有女對男的，最近其中一篇是母鼠的眼淚讓公鼠放棄攻擊 — 母鼠眼淚裡的費洛蒙可以把公鼠的攻擊行為轉成交配行為 [2]。

作者們發現，當他們用公鼠在做一連串痛覺實驗的時候，如果附近有懷孕後期或正在哺乳的母鼠，公鼠的反應會很不正常，研究後才知道，懷孕或哺乳中的母鼠會抑制公鼠的痛覺。他們把公鼠和母鼠的籠子放在不同性階段的老鼠距離五到三十公分距離的地方，包括沒有性行為過的公鼠或母鼠、懷孕十天的母鼠（孕期前期）、孕期最後四天（孕期後期）、哺乳中帶有幼鼠和哺乳中沒帶幼鼠的母鼠，然後測試牠們的痛覺反應，發現在三種情況下會現痛覺缺失的反應(analgesic)：附近有孕期後期和哺乳中（帶有幼鼠和沒帶幼鼠）母鼠的公鼠。他們也發現，不需要這些母鼠在附近，只要接觸到懷孕和哺乳中母鼠的床也會讓公鼠出現痛覺缺失的現象。痛覺缺失的現象出現的很快，只要暴露在懷孕中或哺乳中母鼠附近五分鐘，就會出現痛覺被抑制的現象。另外，他們也發現只有公鼠有痛覺缺失的原因是因為睪固酮(testosterone)，因為被切掉雞雞的公鼠沒這個現象，不過並沒有觀察到睪固酮的多寡和痛覺降低程度的直接關係。除了睪固酮外，他們也發現公鼠血液中的壓力賀爾蒙皮質醇(corticosterone)也顯著上升，說明痛覺缺失的現象是壓力引起的。

作者們分析了母鼠的尿液，看看是尿液中哪個氣味分子會讓公鼠出現痛覺缺失的現象，發現有四個氣味分子在懷孕中和哺乳中母鼠尿液中的濃度很高：n-pentyl acetate (acetic ester), 4-heptanone (ketone), 1-octen-3-ol & 4-penten-1-ol (alcohols)。他們用這四個氣味分子測試，發現 n-pentyl acetate 會引起強烈的痛覺缺失反應，而且 n-pentyl acetate 的濃度越高，公鼠血液中的皮質醇越高，痛覺降低的程度也越多。有趣的是香蕉油的味道就是由 n-pentyl acetate 來的，他們跑去超市買了一瓶香蕉油回來測試，發現香蕉油果然能讓公鼠壓力倍增。XD


Photo Credit: Shutterstock

為什麼公鼠會出現痛覺缺失的現象呢？因為懷孕中或哺乳中的母鼠會攻擊侵入她地盤的公鼠，他們用陌生公鼠、被切掉雞雞的公鼠，和母鼠為伴侶的公鼠做測試，發現被閹掉雞雞的公鼠和伴侶公鼠鮮少被母鼠攻擊，而母鼠也會藉由尿液記號讓公鼠知道她們不是好惹的，也因此懷孕和哺乳中的母鼠會讓附近的公鼠產生壓力和防禦心，引發痛覺缺失反應。

Take-home msg: 如果你擦了香蕉油，就別進老鼠房，免得你無法 reproduce 你的實驗結果，尤其是痛覺相關研究，應該要嚴禁香蕉油。XD



Articles:

TN / Why a Potent Banana Scent Stresses Out Male Mice


Paper:

Rosen SF, Lima LV, Chen C, et al. Olfactory exposure to late-pregnant and lactating mice causes stress-induced analgesia in male mice. Science Advances (2022)



References:

1. RE Sorge et al, Olfactory exposure to males, including men, causes stress and related analgesia in rodents. Nature Method (2014)

2. RM Cavaliere et al, Female mouse tears contain an anti-aggression pheromone. Scientific Reports (2020)

Google 的 Data Analytics 課程

去年年底的時候，想說耶誕假在家沒事，可以開啟 Coursera 七天免費的活動，於是就上了看起來很多人推薦的 Python for Everybody (PY4E)。課程還不錯，算是有系列的學習，之後可以自己活用，但是因為很長，一個禮拜其實上不完，那時候繼續上的話費用有 discount，所以就繼續上，又想說既然付費了，就上一下其他的課程。會上 Google Data Analytics 是因為看到 YT 有人介紹，所以就上上看。

基本上 Google 把資料分析分成六個階段，每個階段用一堂課介紹。六個階段分別為：

1. Ask: 你要回答的問題是什麼？
2. Prepare: 準備你的 data，包括資料來源、可信度等等。
3. Processs: 清理資料，主要是看有沒有錯誤或是缺少的地方，如果有就把它清乾淨。
4. Analyze: 用各種軟體分析資料，這個課程主要是教用 Google Spreadsheet, SQL, RStudio 和 Tableau。
5. Share: 分享你的分析結果，可以分享在 Google site, Kaggle, GitHub, Tableau，或是自己的部落格。
6. Act: 應用你的分析結果，因為通常是以商業分析為主，所以應用的部分就是怎麼把你的分析應用在商業上，例如怎麼增加客群之類的。



最後堂是 Capstone，也就是 Case Study，挑一個做，然後分享在你選擇的平台。

前面的 Ask 和 Prepare 過程其實只是教一個概念，像是如何找出你要回答的問題，你要如何解決問題？簡單來講就是研究所的思考訓練，如果你是研究生，這個部分其實就是你天天在做的事情，而 Spreadsheet, SQL, RStudio 和 Tableau 就是用來分析工具，就像是 WB 和 IF 等等，只是在 data science 你的工具是 SQL 和 RStudio。

不過這堂課程主要是著重在思考，試著讓你了解怎麼去找出問題的答案，所以在技術上的著墨不是很深入，Google 比較像是希望給你一個開頭，然後深入的技術上問題你自己去 stackoverflow 或其他平台上問，所以它也常強調你要如何在論壇上有禮貌、有技術的問問題。我的 SQL 主要是在 Python for Everybody 這堂課學的（沒錯，它後面也有教 SQL！）RStudio 則是之前在 UBC 學的，還有額外的自學，我也把筆記都放在這個部落格了，搜尋 R program 這個 tag 就有很多篇。

我最後是把 Capstone 的 case study 分享在 Kaggle，上面有各種 data science 的分享，你可以看到別人的思考過程，他們是怎麼做資料分析的。當然，你也可以做成 R Markdown 分享在 GitHub 或自己的網站。


R Markdown: Fitbit case study
R html: Fitbit case study

無痛戒菸可能嗎？

不管是菸癮、酒癮，還是毒癮，輕者傷身，重者造成社會問題，科學家們一直想找出戒癮的方法，試了各種方法，有的是用刺激腦部的方式，包括用 TMS (transcranial magnetic stimulation) 和 DBS (deep brain stimulation)，有的是用手術，但是因為一直不確定到底哪個部位是控制癮，所以很有可能會產生後遺症，至今尚未找出好方法。

最近有一篇美國和芬蘭研究團隊合作發表在 Nature Medicine 的論文比較了一百多位腦部受傷的患者，這些患者在受傷前都有煙癮，平均一天要抽掉 23 根煙左右，但是其中有 34 位在腦部受傷後就立刻戒掉了，而另外 69 位還是繼續抽，到底這兩組患者腦部受傷的部位有何不同？為何有人腦部受傷後可以馬上無痛戒菸？

比較了大家腦部受傷的部位，發現受傷的部位都不太一樣，很難找到造成無痛戒菸的一致受傷部位，於是研究團隊認為，控制癮的可能不是一個區塊，而是一個神經迴路。經過腦部掃描和分析後，研究團隊發現無痛戒菸組受傷的部位包括背側扣帶回皮質(dorsal cingulate cortex, DCC), 外側前額葉皮質(lateral prefrontal cortex, lPFC)和島腦(insula)，還有和這些部位有強烈神經連結的區塊，似乎顯示這些部位是一個成癮迴路。他們根據這些區塊和神經迴路畫了一張成癮戒斷網絡圖(addiction remission network)，這張圖裡的正區塊(positive region)表示和造成無痛戒菸的受傷部位有正向的神經連結(positive functional connectivity)，負區塊(negative region)則是和造成無痛戒菸的受傷部位有負連結(negative connectivity)。他們發現無痛戒菸患者的受傷區塊似乎和扣帶迴皮質(cingulate)和島腦有正連結，而和內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex, mPFC)則是負連結(negative connectivity)。

研究團隊想知道這個神經迴路是否調控所有的癮，於是另外分析了另一組經過酒精成癮評估的患者，發現這個神經迴路有受傷的患者被評斷為酒精成癮機率較低的，表示這個神經迴路影響著各種癮，如果針對這個迴路做TMS，可能可以有效戒掉各種癮。

本論文其中一位通訊作者，同時也是哈佛醫學院的教授 Dr. Michael Fox 表示，之前都以為是大腦的某個區塊控制癮，但他們的發現顯示，控制癮的其實是一條神經迴路，所以戒癮治療應該要針對迴路，而不是針對區塊，不過這也顯示治了療癮的難度。



Articles:

The Scientist / Damage to Brain Network Curbs Urge to Smoke

Technology Networks /Patients That Easily Quit Smoking After Brain Damage May Hold Clues for Addiction Treatments



原論文：J. Joutaa et al, Brain lesions disrupting addiction map to a common human brain circuit. Nature Medicine (2022)

Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

Eli Lilly 前兩天公佈了他的減重新藥 Tirzepatide 的第三期臨床試驗結果，在它的 SURMOUNT-1 臨床試驗裡，試驗者在服用了 72 週的 Tirzepatide 後減了 24 公斤 [1]。

有兩種第二型糖尿病藥物也可以用來減重，一種是 SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) inhibitors，另一種是 GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor) agonist。GLP-1R agonist 會在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌，目前市面上的藥物有 Novo Nordisk 的注射型藥物 Ozempic 和口服藥 Rybelsus，減重方面則以產品名 Wegovy 販售，有效成分皆為 semaglutide，常見副作用為噁心(44%)、反胃、嘔吐(24%)和腹瀉(30%)，有些人會因為腸胃道的副作用而停用，而 Tirzepatide 此類的副作用則少於 7% [1]。

Tirzepatide 是個 39 個氨基酸長的 peptide，和 Semaglutide 不同的地方在於它不只是 GLP-1R agonist，也是 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)， 因此在 pre-clinical 和 clinical trials 裡控制血糖和體重的表現都比 GLP-1R agonist 要好 [3]。SURMOUNT-1 臨床試驗共有兩千五百多人，劑量為 10 mg 和 15 mg 的人，體重減了 22 - 24 公斤左右，有 96% 的人平均體重至少減了 5%。劑量為 5 mg 的人，平均減了 16 公斤，89% 的人平均體重減了至少 5% [1]。Tirzepatide 不只可以用來減重，也可用來控制糖尿病，在之前的 SURPASS-2 臨床試驗中，Tirzepatide 的表現不管在控制血糖還是在減重上，都比 semaglutide 還要好 [4, 5]，因此 Lilly 這隻藥未來很有可能打敗 Novo Nordisk 現有的市場 [6]。

>GIP
YAEGTFISDYSIAMDKIRQQDFVNWLLAQKGKKSDWKHNITQ

>Tirzepatide protein sequence
YXEGTFTSDYSIXLDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS

Lilly 已於去年年底送 FDA 審核，預計今年年中會有結果。Ozempic 是 Novo Nordisk 在 2021 年最賺錢的產品，一年的銷售額就有 $3.4B [7]，而它的 Wegovy 在去年六月得到 FDA 許可用於減重後，幫 Novo Nordisk 在 2021 年賺了 $1.2B [8]，由於歐美減重的需求很大，Novo Nordisk 很看好 Wegovy，預估在 2025 年銷售額會超過 $3.72B [9]。如果 Lilly 的 Tirzepatide 通過 FDA 核准，不管在糖尿病用藥上，或是在減重上，很有可能會瓜分掉很大的市場。

Eli Lilly 最近表現不錯，它的 OLUMIANT® (baricitinib) 在去年得到 FDA EUA 可用來治療新冠患者，而用來治療鬼剃頭的第三期臨床試驗結果也不錯，很有可能今年也拿到 FDA，和 Pfizer 的 ritlecitinib 搶市場。


相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？



Articles:

1. Eli Lilly / Lilly's tirzepatide delivered up to 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight in SURMOUNT-1

2. Mayo Clinic / GLP-1 agonists: Diabetes drugs and weight loss

3. Drug Bank - Tirzepatide

4. Lilly's SURPASS-2 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved superior A1C and body weight reductions compared to injectable semaglutide in adults with type 2 diabetes

5. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM (2022)

6. SURMOUNT-able: Lilly's tirzepatide clears high bar set by Novo's Wegovy in obesity

7. FIERCE Pharma / Eli Lilly talks up 'long-term' game plan for tirzepatide launch, but don't expect major sales early on

8. Biopharma Dive / Novo sees fast growth ahead of obesity drugs despite production hurdles

9. FIERCE Pharma / Novo Nordisk, citing strong Wegovy demand, doubles 2025 sales target for obesity franchise


2022-08-10 update:

FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014

FIERCE Pharma / Novo Nordisk, Eli Lilly poised to divvy up obesity market that could be worth $50B in 2030: analysts

究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？

這兩天查資料的時候才發現，原來圓形禿(alopecia areata, AA)，又稱鬼剃頭，是一種自體免疫疾病(autoimmune disease)，是因為免疫 T 細胞攻擊毛囊所造成的落髮，目前並沒有 FDA 核准，專門針對圓形禿的藥物，現在的治療方法主要是每四到六週於患部施打皮質類固醇(corticosteroids)，雖然沒什麼副作用，但無法阻止新長的頭髮掉落。另一種治療方法則是使用 Minoxidil，於 1970 年被研發出來，至一種血管擴張劑(peripheral vasodilator agent)，主要是用來治療高血壓，由於其口服要有嚴重副作用，後來被限制只能用於治療嚴重的高血壓。1987 年的時候研發出其外用藥，因為可以促進毛髮生長，主要被用來治療雄性禿(androgenic alopecia)，在美國屬於 OTC (over-the-counter)，後來用拿來治療圓形禿，作用機制至今不明 [1]。

鬼剃頭(AA)，就是如大家所知，頭上有一小塊部位禿掉，雖然大部分發生在頭部，但偶爾也會出現在臉上（例如眉毛、睫毛或鬍子），或是身體其他部位。全球大約有 147 百萬人受此病困擾，它的平均發病年齡為 25 到 35 歲，但其他年齡層也會發生，有其他自體免疫疾病的人得到的機會比較高，例如乾癬(psoriasis)、甲狀腺疾病(thyroid disease)，或是白斑病(vitiligo)[2]。大概五成的人會出現一個或多個部位禿掉，而且會在一年內自己好，但是約有一半的人會反覆發作，好了又禿，禿了又好。其中 10-35% 嚴重一點的最後會全禿，甚至是全身毛髮都掉光(alopecia totalis)，目前還沒有美國 FDA 和歐盟 EMA 核准的治療藥物，因此針對此病的藥物需求還滿大的 [3]。

常見的自體免疫疾病有紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)、多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)，和乾癬／牛皮癬等等，大部分都和 JAK/STAT 訊息傳導有關，JAK 有四種：JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2。目前市面上和研發中、用來治療這些疾病的 JAK inhibitors 大多針對多個 JAKs。Incyte 的 ruxolitinib 針對的是 JAK1/JAK2，為第一個通過 FDA 的 JAK 抑制劑 [4]，2011 年以產品名 Jakafi 用於治療骨髓纖維化(myelofibrosis)，後於 2021 年時成為第一個得到 FDA 核准的外用 JAK 抑制劑(topical JAK inhibitor)，以產品名 Opzelura 用於治療異位性皮膚炎 [5]，之後申請用來治療白斑病(vitiligo)，但目前尚未核准 [6]。Pfizer 的 tofacitinib 是第一代的 JAK inhibitor，可以抑制 JAK1/JAK2/JAK3 (JAK3 >> JAK2 > JAK1)，2012 年時得到 FDA 許可，以產品名 Xeljanz 用來治療類風濕性關節炎，之後用陸續通過核准用於治療乾癬、潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis)、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)和其他種類的關節炎[7]。



目前所知只針對 JAK3 的抑制劑只有 Vertex 的 decernotinib (VX509) 和 Pfizer 的 ritlecitinib，目的是想避免跟免疫無關的不良反應。Vertex 主要是是針對類風濕性關節炎，不過後來體外實驗發現 decernotinib 似乎也會抑制 JAK1 [8]。前面說過，AA 是因為免疫 T 免疫細胞攻擊毛囊所造成的，2015 年的一篇研究顯示，單單殺手 T 細胞(cytotoxic CD8+ T cells)就足以已讓老鼠出現鬼剃頭的症狀，但當他們把 ruxolitinib 或 tofacitinib 塗在掉毛的部位七週後，毛又開始長出來了呢！然後在十二週內，毛就完全長好長滿了 [9]。之後同一組研究團隊又發現，JAK1 和 JAK3 抑制劑都可以有效地讓毛髮重新長出來，但是 JAK2 不行。而 JAK1 和 JAK3 的不同在於很多細胞組織都有表現 JAK1，但是只有造血細胞(hematopoietic cells)表現 JAK3，而且只要抑制 JAK3 就足以讓毛髮恢復生長，可以免去抑制 JAK1 帶來的副作用，例如貧血、膽固醇和三酸甘油酯升高等等 [3, 10]。

目前看來，只有 Pfizer 的 ritlecitinib 是只針對 JAK3 的抑制劑，他們也在去年年底發出第二三期臨床試驗的好消息，不過在治療禿頭的戰局中，還有個強勁的對手 -- Eli Lilly 和 Incyte 合作的 OLUMIANT® (baricitinib) 今年年初才公佈他們第三期床試驗的結果，至少有 80% 的症狀嚴重患者在使用 52 週後，90% 的毛髮都長回來了 [11]。這邊要提一下，OLUMIANT 是 FDA 核准用來治療類風濕性關節炎的藥，在疫情期間得到 FDA 的 EUA [12]，可用於治療住院的新冠患者。不過，OLUMIANT 是 JAK1/JAK2 抑制劑，FDA 在去年年底發出聲明，在去年年底發出聲明，Xeljanz 和 Olumiant 有引發嚴重心臟相關疾病、癌症、血栓和死亡的風險 [13]，所以最後誰會拿到 AA 的市場呢？讓我們繼續看下去！



Articles:

1. Minoxidil. T Badri et al, StatPerls (2021)

2. Alopecia Areata. NIH

3. Evaluating the Therapeutic Potential of Ritlecitinib for the Treatment of Alopecia Areata. Ramírez-Marín et al, Drug Des Devel Therapy (2022)

4. The arrival of JAK inhibitors: advancing the treatment of immune and hematologic disorders. Y Furumoto et al, BioDrugs (2013)

5. Incyte Announces U.S. FDA Approval of Opzelura™ (ruxolitinib) Cream, a Topical JAK Inhibitor, for the Treatment of Atopic Dermatitis (2021)

6. FDA Orders Incyte to Wait for Review of Vitiligo Treatment (March 2022)

7. Xeljanz FDA Approval History

8. DM Schwartz et al, JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery (2017)

9. L Xing et al, Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nature Medicine (2014)

10. Z Dai et al, Selective inhibition of JAK3 signaling is sufficient to reverse alopecia areata. JCI Insight (2021)

11. Nearly 40% of Adults with Alopecia Areata Taking OLUMIANT® 4-mg Saw at Least 80% Scalp Hair Coverage at 52 Weeks in Lilly's Pivotal Phase 3 Studies (March 2022)

12. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19 (Nov 2020)

13. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions (Dec 2021)