目前知道造成阿茲海默症的可能基因有 APP (Amyloid precursor protein), PS-1 (Presenilin-1), PS-2 和 APOE4，APP 被 γ-secretase 剪後會變成 β-amyloid (Aβ)，而 PS1 或 PS2 則是 γ-secretase 的其中一個 subunit，這幾個基因的突變會造成 Aβ 在腦部堆積。除了這些已知的基因突變造成的病症，有的基因是在沒有突變的情形下，它的表現因為一些(外在)因素改變了，例如 methylation (甲基化)，這類相關研究也就是近幾年常聽到的 epigenetics (表觀遺傳學)。
這篇研究用 EWAS (epigenome-wide association studies) 比較了健康者和 AD 患者的的檢體資料，發現了有個基因的 promoter 在 AD 患者中是處於 hypermethylation 的狀態，也就是他的表現是被抑制住的，這個基因是 N-fatty-acyl-amino acid synthase/hydrolase PM20D1 (aka Peptidase M20 Domain Containing 1)。在細胞實驗中，當細胞受到 ROS (reactive oxygen species) 或是 Aβ 破壞後，PM20D1 的表現量顯著增加。另外，PM20D1 的表現量在 AD (已出現症狀)基轉老鼠大腦額葉皮質(frontal cortex)裡的也比在 AD 症狀出現前或是比同年齡控制組的老鼠來得高。
另外，當他們增加細胞裡 PM20D1 的的表現量時，ROS 引起的細胞死亡減少了，而在 AD 基轉老鼠的海馬迴培養細胞裡，靠病毒轉進而大量表現的 PM20D1 則減少了細胞裡的 Aβ 堆積。在老鼠實驗中，他們用病毒轉進 PM20D1 到 AD 基轉老鼠的海馬迴裡使其大量表現，發現三個月後老鼠腦部的 Aβ 變少了，並且牠們認知也改善了。相反的，當他們用 ASO (antisense oligonucleotides) 使老鼠腦中的 PM20D1 表現量降低時，牠們的 Aβ 的量則增加，認知功能下降。
大概是因為 PM20D1 的表現量在阿茲海默症裡不是受突變的影響，而是在 epigenetics 上的，所以作者們認為可以靠飲食改變 PM20D1 的表現而減少得到阿茲海默症的機率，只是吃什麼可以增加 PM20D1 的表現還未可知。XD
Articles:
NNR / Brain Food: Changing our diet could prevent Alzheimer's
Papers:
JV Sanchez-Mut et al, PM20D1 is a quantitative trait locus associated with Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2018)
2018年8月26日 星期日
2018年7月14日 星期六
Omega-3 和視網膜的關係
對人體有功能的不飽和脂肪酸 omega-3 有三種，分別為植物裡的 ALA (α-linolenic acid)，以及動物裡 EPA (eicosapentaenoic acid) 和 DHA (docosahexaenoic acid)。EPA 和 DHA 通常在魚裡，大家應該都知道或是聽過，尤其之前有個廣告好像是「魚肝油加蓋，保護眼睛，鞏固牙齒」的就有出現 DHA 的樣子。（咦，是否不小心洩漏的年紀？那個童星現在都是大人了吧？XD）之前有研究顯示，如果老鼠少了運送 DHA 跨過 BBB (blood-brain barrier) 進入腦部的蛋白質 Mfsd2a，就會引起嚴重的腦部和視網膜問題。
脂肪酸有不少功能，其中一個就是建構細胞膜，細胞膜的構造就是兩層尾對尾的脂肪酸(lipid bilayers)，除此之外，它還參與了訊息傳遞(signalling)的功能。DHA 很容易被氧化，氧化後會產生調節訊息傳遞的物質 epoxide。epoxide 會被酵素 sEH (soluble expoide hydrolase) 降解變成 19,20-DHDP (19,20-dihydroxydocosapentaenoic acid)，是視網膜裡 DHA 的主要代謝物。
之前的研究顯示，視網膜病變的要角是 VEGF (vascular emdothelial growth factor)，這個蛋白質會在低氧的情況下表現，作用在血管內皮細胞(vascular endothelial cells)的接收器上(VEGF receptor)，使血管變得脆弱易出血，用抑制 VEGF 的藥物可以使視網膜病變不再惡化，但並非對每個病患都有用，這表示 VEGF 可能並非唯一的致病因子。而這篇研究顯示，sEH 也參與了糖尿病引起的視網膜病變(diabetic retinopathy) [註 1]。
註 1：糖尿病視網膜病變的特徵有周皮細胞(pericytes)減少，無細胞微血管(acellular capillary)增生等等。）
DHA --> epoxide --> 19,20-DHDP
在這個研究裡，科學家讓其中一種神經細胞 Müller glia cells 能夠大量表現 sEH，結果出現了視網膜病變開始的徵兆，包括了 pericytes 的衰變，acellular capillary 增生造成不正常血液運送，血清滲漏出血管到週邊的細網膜組織，最終造成視網膜的血液循環不正常，細網膜出血等等。但是，當用藥物抑制 sEH 的表現或功能的話，可以預防這些症狀的發生，表示 sEH 是造成視網膜病變的因子。研究作者表示，造成病症的原因可能並非是 DHA 或 epoxide 不足，而是因為其代謝物 19,20-DHDP 所造成的。他們接著發現另外有三個蛋白質和病症有關：presenilin 1 (PSEN1) [註 2], vascular endothelial-cadherin (VE-cadherin) 和 neural-cadherin (N-cadherin)。這三個蛋白質皆位於細胞膜中，PSEN1 和 cadherins 會和膽固醇(cholesterol)組合在一起成為細胞膜中的 lipid rafts，cadherins 的功用是把兩個細胞緊密結合。但是當 19,20-DHDP 增加的話，這些蛋白和膽固醇的相互結合會被影響，cadherins 會被內收進細胞中(endocytosed)，使得細胞和細胞之間不再密合，並且內皮細胞的滲透度也增加了。
註 2： PSEN1 較為人知的可能是它的突變會導致阿茲罕默症
在老鼠實驗中，他們用了會在四個禮拜後出現高血糖(hyperglycaemia)症狀的糖尿病鼠。他們發現這些老鼠在三個月大的時候，視網膜內的 sEH 量會顯著增加。在六個月大的時候，視網膜裡的 sEH 活動會增加，並且出現視網膜病變的症狀。在一歲大的時候，sEH 的活動更為增加，並且老鼠眼內的 19,20-DHDP 也增加了。如果正常老鼠被餵食高醣、高脂肪連續二十週，出現了高血糖的症狀，但還沒有視網膜病變的情況，其 sEH 的表現量也有增高的現象。不過，在給老鼠 sEH inhibitor t-AUCB 後，19,20-DHDP 的生產量顯著降低了，視網膜病變的症狀也停止了。
重點整理：
- 糖尿病鼠的視網膜裡的 sEH 和 19,20-DHDP 量增加
- sEH 的過量表現會使正常老鼠的視網膜出現糖尿病鼠有的視網膜病變症狀。
- 19,20-DHDP 會影響細胞膜中膽固醇和 PSEN1, N-cadherin 和 VE-cadherin 的結合，造成細胞之間無法密合。
- sEH 的抑制劑可以預防周細胞的衰亡和血管滲透等視網膜病變的症狀。
Article:
Nature / A dark side to omega-3 fatty acids (Dec 2017)
Paper:
Hu et al, Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature (2017)
Other resources:
NIH / Omega-3 fatty acids
脂肪酸有不少功能，其中一個就是建構細胞膜，細胞膜的構造就是兩層尾對尾的脂肪酸(lipid bilayers)，除此之外，它還參與了訊息傳遞(signalling)的功能。DHA 很容易被氧化，氧化後會產生調節訊息傳遞的物質 epoxide。epoxide 會被酵素 sEH (soluble expoide hydrolase) 降解變成 19,20-DHDP (19,20-dihydroxydocosapentaenoic acid)，是視網膜裡 DHA 的主要代謝物。
之前的研究顯示，視網膜病變的要角是 VEGF (vascular emdothelial growth factor)，這個蛋白質會在低氧的情況下表現，作用在血管內皮細胞(vascular endothelial cells)的接收器上(VEGF receptor)，使血管變得脆弱易出血，用抑制 VEGF 的藥物可以使視網膜病變不再惡化，但並非對每個病患都有用，這表示 VEGF 可能並非唯一的致病因子。而這篇研究顯示，sEH 也參與了糖尿病引起的視網膜病變(diabetic retinopathy) [註 1]。
註 1：糖尿病視網膜病變的特徵有周皮細胞(pericytes)減少，無細胞微血管(acellular capillary)增生等等。）
DHA --> epoxide --> 19,20-DHDP
在這個研究裡，科學家讓其中一種神經細胞 Müller glia cells 能夠大量表現 sEH，結果出現了視網膜病變開始的徵兆，包括了 pericytes 的衰變，acellular capillary 增生造成不正常血液運送，血清滲漏出血管到週邊的細網膜組織，最終造成視網膜的血液循環不正常，細網膜出血等等。但是，當用藥物抑制 sEH 的表現或功能的話，可以預防這些症狀的發生，表示 sEH 是造成視網膜病變的因子。研究作者表示，造成病症的原因可能並非是 DHA 或 epoxide 不足，而是因為其代謝物 19,20-DHDP 所造成的。他們接著發現另外有三個蛋白質和病症有關：presenilin 1 (PSEN1) [註 2], vascular endothelial-cadherin (VE-cadherin) 和 neural-cadherin (N-cadherin)。這三個蛋白質皆位於細胞膜中，PSEN1 和 cadherins 會和膽固醇(cholesterol)組合在一起成為細胞膜中的 lipid rafts，cadherins 的功用是把兩個細胞緊密結合。但是當 19,20-DHDP 增加的話，這些蛋白和膽固醇的相互結合會被影響，cadherins 會被內收進細胞中(endocytosed)，使得細胞和細胞之間不再密合，並且內皮細胞的滲透度也增加了。
註 2： PSEN1 較為人知的可能是它的突變會導致阿茲罕默症
在老鼠實驗中，他們用了會在四個禮拜後出現高血糖(hyperglycaemia)症狀的糖尿病鼠。他們發現這些老鼠在三個月大的時候，視網膜內的 sEH 量會顯著增加。在六個月大的時候，視網膜裡的 sEH 活動會增加，並且出現視網膜病變的症狀。在一歲大的時候，sEH 的活動更為增加，並且老鼠眼內的 19,20-DHDP 也增加了。如果正常老鼠被餵食高醣、高脂肪連續二十週，出現了高血糖的症狀，但還沒有視網膜病變的情況，其 sEH 的表現量也有增高的現象。不過，在給老鼠 sEH inhibitor t-AUCB 後，19,20-DHDP 的生產量顯著降低了，視網膜病變的症狀也停止了。
重點整理：
- 糖尿病鼠的視網膜裡的 sEH 和 19,20-DHDP 量增加
- sEH 的過量表現會使正常老鼠的視網膜出現糖尿病鼠有的視網膜病變症狀。
- 19,20-DHDP 會影響細胞膜中膽固醇和 PSEN1, N-cadherin 和 VE-cadherin 的結合，造成細胞之間無法密合。
- sEH 的抑制劑可以預防周細胞的衰亡和血管滲透等視網膜病變的症狀。
Article:
Nature / A dark side to omega-3 fatty acids (Dec 2017)
Paper:
Hu et al, Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature (2017)
Other resources:
NIH / Omega-3 fatty acids
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