Omega-3 和視網膜的關係

對人體有功能的不飽和脂肪酸 omega-3 有三種，分別為植物裡的 ALA (α-linolenic acid)，以及動物裡 EPA (eicosapentaenoic acid) 和 DHA (docosahexaenoic acid)。EPA 和 DHA 通常在魚裡，大家應該都知道或是聽過，尤其之前有個廣告好像是「魚肝油加蓋，保護眼睛，鞏固牙齒」的就有出現 DHA 的樣子。（咦，是否不小心洩漏的年紀？那個童星現在都是大人了吧？XD）之前有研究顯示，如果老鼠少了運送 DHA 跨過 BBB (blood-brain barrier) 進入腦部的蛋白質 Mfsd2a，就會引起嚴重的腦部和視網膜問題。

脂肪酸有不少功能，其中一個就是建構細胞膜，細胞膜的構造就是兩層尾對尾的脂肪酸(lipid bilayers)，除此之外，它還參與了訊息傳遞(signalling)的功能。DHA 很容易被氧化，氧化後會產生調節訊息傳遞的物質 epoxide。epoxide 會被酵素 sEH (soluble expoide hydrolase) 降解變成 19,20-DHDP (19,20-dihydroxydocosapentaenoic acid)，是視網膜裡 DHA 的主要代謝物。

之前的研究顯示，視網膜病變的要角是 VEGF (vascular emdothelial growth factor)，這個蛋白質會在低氧的情況下表現，作用在血管內皮細胞(vascular endothelial cells)的接收器上(VEGF receptor)，使血管變得脆弱易出血，用抑制 VEGF 的藥物可以使視網膜病變不再惡化，但並非對每個病患都有用，這表示 VEGF 可能並非唯一的致病因子。而這篇研究顯示，sEH 也參與了糖尿病引起的視網膜病變(diabetic retinopathy) [註 1]。

註 1：糖尿病視網膜病變的特徵有周皮細胞(pericytes)減少，無細胞微血管(acellular capillary)增生等等。）

DHA --> epoxide --> 19,20-DHDP

在這個研究裡，科學家讓其中一種神經細胞 Müller glia cells 能夠大量表現 sEH，結果出現了視網膜病變開始的徵兆，包括了 pericytes 的衰變，acellular capillary 增生造成不正常血液運送，血清滲漏出血管到週邊的細網膜組織，最終造成視網膜的血液循環不正常，細網膜出血等等。但是，當用藥物抑制 sEH 的表現或功能的話，可以預防這些症狀的發生，表示 sEH 是造成視網膜病變的因子。研究作者表示，造成病症的原因可能並非是 DHA 或 epoxide 不足，而是因為其代謝物 19,20-DHDP 所造成的。他們接著發現另外有三個蛋白質和病症有關：presenilin 1 (PSEN1) [註 2], vascular endothelial-cadherin (VE-cadherin) 和 neural-cadherin (N-cadherin)。這三個蛋白質皆位於細胞膜中，PSEN1 和 cadherins 會和膽固醇(cholesterol)組合在一起成為細胞膜中的 lipid rafts，cadherins 的功用是把兩個細胞緊密結合。但是當 19,20-DHDP 增加的話，這些蛋白和膽固醇的相互結合會被影響，cadherins 會被內收進細胞中(endocytosed)，使得細胞和細胞之間不再密合，並且內皮細胞的滲透度也增加了。

註 2： PSEN1 較為人知的可能是它的突變會導致阿茲罕默症

在老鼠實驗中，他們用了會在四個禮拜後出現高血糖(hyperglycaemia)症狀的糖尿病鼠。他們發現這些老鼠在三個月大的時候，視網膜內的 sEH 量會顯著增加。在六個月大的時候，視網膜裡的 sEH 活動會增加，並且出現視網膜病變的症狀。在一歲大的時候，sEH 的活動更為增加，並且老鼠眼內的 19,20-DHDP 也增加了。如果正常老鼠被餵食高醣、高脂肪連續二十週，出現了高血糖的症狀，但還沒有視網膜病變的情況，其 sEH 的表現量也有增高的現象。不過，在給老鼠 sEH inhibitor t-AUCB 後，19,20-DHDP 的生產量顯著降低了，視網膜病變的症狀也停止了。


重點整理：

- 糖尿病鼠的視網膜裡的 sEH 和 19,20-DHDP 量增加
- sEH 的過量表現會使正常老鼠的視網膜出現糖尿病鼠有的視網膜病變症狀。
- 19,20-DHDP 會影響細胞膜中膽固醇和 PSEN1, N-cadherin 和 VE-cadherin 的結合，造成細胞之間無法密合。
- sEH 的抑制劑可以預防周細胞的衰亡和血管滲透等視網膜病變的症狀。



Article:

Nature / A dark side to omega-3 fatty acids (Dec 2017)


Paper:

Hu et al, Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature (2017)


Other resources:

NIH / Omega-3 fatty acids