用沙門氏菌來治療癌症

癌細胞可以生存的一個點，就是它們突變後一直增生，而且不會被免疫系統攻擊，因為是自體細胞，而這個研究就是用沙門氏菌去感染癌細胞，讓它能被免疫系統認證，然後攻擊。

要怎麼引發免疫系統去攻擊癌細胞呢？韓國全南大學的學者發現一種水產細菌 Vibrio vulnificus (創傷弧菌) 會引起劇烈的免疫反應。創傷弧菌生存在水中，主要是 18C 以上的海洋，會被甲殼類生物（例如牡蠣或蝦子）吃進去，以此為傳播的媒介，人類吃進帶有創傷弧菌的海產會出現嘔吐或腹瀉等症狀。這個研究改造了對人體較無害的沙門氏菌株 Salmonella typhimurium，讓它能夠製造和分泌 vibrio 的一種蛋白質 FlaB。癌細胞被感染了改造過後的沙門桿菌後，分泌的 FlaB (flagellin B) 會引起免疫系統來攻擊它。他們發現 FlaB 引起的免疫反應是透過 TLR4 (toll-like receptor 4) signaling 來引發免疫細胞 -- 像是 monocytes, macrocyotes 和 neutrophils -- 來消滅癌細胞。他們把改造過後的沙門桿菌打到二十隻長有人類大腸癌(colon cancer)腫瘤的老鼠裡，發現三天後雖然老鼠肝臟、肺和脾臟裡的細菌都被免疫細胞清除了，但是帶有沙門氏菌的腫瘤細胞還在，不過在一百二十天之後，有十一隻老鼠的腫瘤消失了。有趣的是，直接把純化的 FlaB 打入腫瘤並沒有治療的效果，但是如果和無法分泌 FlaB 的沙門氏菌一起打入腫瘤，八隻老鼠中有三隻的腫瘤變小了。

之後，他們把轉移中(metastasizing)的人類大腸癌細胞移植到老鼠身上，然後在給牠們打入改造過後會分泌和不會分泌 FlaB 的沙門氏菌，發現被打入不會分泌 FlaB 沙門氏菌的老鼠在 27 天後，身上的癌細胞已大量轉移到各處了(只打入 PBS 的老鼠有 91 處轉移，打入不會分泌 FlaB 沙門氏菌的則有 26 處出現轉移腫瘤)，但是被打入會分泌 FlaB 沙門氏菌的老鼠只有四個轉移後的腫瘤。

他們利用 TLR4 K/O 和 TLR5 K/O 老鼠研究，發現如果沒有 TLR4 的話，帶有 FlaB 的沙門氏菌便沒有療效，表示其引起的免疫反應是透過 TLR4 signaling pathway，細菌無法啟動 monocytoes, macrophages 和 neutrophils 前來攻擊癌細胞，而之後 TLR5 signalling 則會增強免疫細胞抑制腫瘤的反應。

雖說用細菌引起免疫細胞來消滅癌細胞看起來頗有療效，但我覺得只有 55% 的話感覺有點低，另外那 45% 無法消滅腫瘤的原因是什麼呢？



Article:

Science / Scientists turn food poisoning microbe into powerful cancer fighter (2018)


Paper:

JH Zheng et al, Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin. Science Translational Medicine (2017)