緩解更年期症狀的新型非賀爾蒙藥物

停經通常發生在 45 至 55 歲之間，平均約在 49 至 51 歲之間，可能會因為遺傳、種族、營養和醫療資源等因素有所差異。在停經之前，會有一段卵巢開始衰退的過渡期，通常在四十幾歲左右開始，可能持續約 7 到 10 年左右，如果連續 12 個月沒有月經，則為停經（menopause），之後變進入停經後期（postmenopause）。

更年期血管舒縮症狀（vasomotor symptoms, VMS）

在停經之前的過渡期為更年期（perimenopause），特徵是因為卵巢衰退而造成的雌激素（estrogen）和黃體素（progesterone）波動和下降，臨床表現包括月經不規律、熱潮紅(hot flush)、夜間盜汗(night sweats)，以及情緒起伏不定等等症狀，其中熱潮紅和夜間盜汗為血管舒縮症狀。



Source: World Population Review

更年期荷爾蒙療法（Menopausal Hormone Therapy, MHT）一直是緩解更年期症狀的主要方法，不過，由於不是很適合有癌症或血栓風險的患者使用，許多藥廠開始研發非賀爾蒙療法，包括針對其生理機制，尤其是下視丘(hypothalamus)中 KNDy (Kisspeptin-Neurokinin-Dynorphin) 神經元。

病理生理機轉

人體的核心體溫通常被控制在熱中性帶（thermoneutral zone）內，約在 30°C ~ 40°C 左右，但是雌激素的波動會使這個區域變窄。在性腺功能正常（eugonadal）的狀態下，雌激素可以使熱中性區維持較寬的範圍，也就是說核心體溫可接受的溫度範圍較廣，較高或較低的輕微體溫波動都在允許範圍之內，不會觸發體溫調節反應。

但是，更年期時的雌二醇（17β-estradiol）下降會使熱中性帶範圍變窄，也就是說，輕微的體溫波動就會引起體溫調節反應，原本會被下視丘忽略的稍微升高的核心體溫，現在卻會觸發散熱反應，引起周邊血管擴張（熱潮紅）和大量出汗，隨後出現蒸發冷卻的現象。

這些調控溫度反應的下視丘神經元位於下視丘的漏斗核(infundibular nucleus)，這個區域中有一群特殊的神經元，稱為 KNDy 神經元，它們會表現三種不同的神經胜肽：

• Kisspeptin：由 KISS1 基因編碼的神經胜肽，對調節性腺激素釋放素(Gonadotropin-releasing hormone, GnRH)很重要。
• Neurokinin B (NKB)：由 TAC3 基因編碼的 tachykinin peptide，可活化 KNDy 神經元。
• Dynorphin：內源性鴉片胜肽，結合 Kappa Opioid Receptor (KOR) 以抑制 KNDy 神經元活動。

這些神經元富含雌激素受體（Estrogen Receptor alpha, ERα），這些受體和婦女停經前體內循環的雌二醇（estradiol, E2）親合力很高。雌二醇主要由卵巢產生，和細胞核內和細胞膜上的雌激素受體 ERα 和 ERβ 皆有高親和力。

更年期開始前，體內循環的雌激素會抑制 KNDy 神經元，給予負回饋(negative feedback)。更年期開始後，卵巢雌激素下降會使這個抑制機制消失，造成 KNDy 神經元變大和過度活躍，並導致 NKB 生產過量和大量釋放。NKB 與大腦體溫調節中心 MnPO (median preoptic nucleus) 裡的神經元上受體（NK3R）結合，使得 MnPO 將這些 NKB 訊號解讀為全身溫度升高，於是啟動散熱機制，包括周邊血管擴張和出汗。

現行標準治療：更年期荷爾蒙療法

截至 2025 年，更年期荷爾蒙療法（Menopausal Hormone Therapy, MHT）仍然是針對 VMS 最有效的治療方式，能夠將症狀頻率和嚴重程度降低 75% 至 90%。

MHT 的作用機制是補充雌激素 17β-estradiol，雌激素穿過血腦屏障後和 KNDy 神經元上的受體 ERα 結合，恢復因卵巢衰退而喪失的負回饋，進而抑制 NKB 分泌，降低 KNDy 神經元的活躍程度，使熱中性帶範圍變寬。

新型非荷爾蒙藥物：神經激肽受體拮抗劑

新型非賀爾蒙藥物是針對 KNDy 神經元的訊息傳遞迴路，藉此重新調控體溫，緩解更年期症狀，目前主要以 KNDy 訊息傳遞中的 NKB 作為治療標靶，為第一個非賀爾蒙的 VMS 的治療藥物。

Fezolinetant (Veozah)

Fezolinetant 由日本藥廠 Astellas 開發，為該類首創（first-in-class）的選擇性 NK3 受體(NK3R)拮抗劑，於 2023 年 5 月獲得 FDA 批准。它和下視丘中的 NK3 受體的親和力很高，可以阻斷受體和過度活躍 KNDy 神經元釋放的 NKB 的結合，進而抑制此段訊息傳遞，達到防止啟動散熱效應的效果。

Elinzanetant (Lynkuet)

Elinzanetant 是由拜耳（Bayer）所開發，為第二代拮抗劑，於 2025 年 10 月獲得 FDA 批准，和 fezolinetant 的差別在於它同時針對 NK1 和 NK3 受體。NK3 拮抗作用： 阻斷視前區（POA）中由 NKB 介導的熱潮紅觸發。
NK1 拮抗作用：阻斷 Substance P 受體。Substance P 和睡眠調節與情緒有關，抑制 NK1 可緩解更年期相關的睡眠障礙。

試驗中藥物

除了已上市的兩個新型藥物外，還有幾種針對 NK3 受體的藥物正處於不同的開發階段。

GeneScience Pharmaceuticals: GS1-144 (NK3 Antagonist)

• 機制：同樣是針對 NK3 受體以調節下視丘的體溫調節中心。
• 進程：目前正在進行新配方的第二期臨床試驗

雖然當前的新型藥物開發是以抑制 NK 的訊息傳遞為主，但也有針對替代路徑的多種藥物以擴大患者族群，例如乳癌患者，或用於緩解 VMS 以外的症狀，例如減重患者等等。

Tioga Pharma: Asimadoline (KOR Agonist)

• 作用機制：Asimadoline (TP0052) 是一種周邊限制型(peripherally restricted)的 Kappa Opioid Receptor (KOR) 促效劑，目的是藉由調節 KOR 來防止神經元過度活躍。
• 進程：目前正在進行第二期臨床試驗，以評估該藥的在中重度 VMS 女性中的安全性和有效性。

結論

更年期血管舒縮症狀的緩解開始從單一的賀爾蒙治療轉變為針對神經系統的訊息傳遞，KNDy 神經元系統的發現不只解釋了熱潮紅發生的原因，還擴展了可能的治療標靶。



參考資料：

• Cleveland Clinic | Menopause
• OASH | Menopause
• A New Hope for Woman with Vasomotor Symptoms: Neurokinin B Antagonists. J Clin Med (2025) DOI: 10.3390/jcm14051438
• Neurokinin 3 Receptor Antagonists Compared With Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors for Non-Hormonal Treatment of Menopausal Hot Flushes: A Systematic Qualitative Review. Adv Ther (2021) DOI: 10.1007/s12325-021-01900-w
• Fezolinetant: First FDA Approved Treatment for Moderate-to-Severe Vasomotor Symptoms Associated with Menopause