登革熱病毒的發現、致病機制和最新疫苗進展

通常病毒的文章只放在 IG，但這篇太長了，IG 放不下，所以放到這邊。

熱帶和亞熱帶國家每年約有 1 億至 4 億人感染登革熱，症狀包括發燒、劇烈關節痛、病毒疹，嚴重時會引起嚴重出血，每年奪走數萬條生命。

登革熱的發現歷史

登革熱(Dengue fever)雖是現代熱帶地區常見的傳染病，但其病毒的分離與鑑定，其實源自於二戰時期的日本。

登革熱是由日本病毒學家堀田進和他的指導教授木村廉所發現。堀田於 1918 年（大正 7 年）在大阪出生，1942 年畢業於京都帝國大學（現京都大學）醫學部，之後跟隨木村廉教授做傳染病學研究。

在第二次世界大戰期間（1942-1944 年），日本爆發了大規模的登革熱疫情，該疫情是由太平洋戰爭中，從東南亞歸國的士兵帶回來的，長崎是疫情最嚴重的城市。

昭和 18 年（1943年），堀田成功從一名在長崎感染登革熱的患者身上分離出登革病毒，並於昭和 27 年（1952年）發表在 Journal of Infectious Diseases。當時分離出的病毒株以患者姓名命名為デングウ イルス 1 型望月株(Dengue virus type 1, Mochizuki strain)，為世界上首株被分離出的登革病毒株。

病毒學特徵：黃病毒家族成員

分類 & 結構

登革熱病毒(Dengue virus, DENV)屬於黃病毒科(Flaviviridae)下的正黃病毒屬(Orthoflavivirus)，其物種名為 Orthoflavivirus denguei。

Orthoflavivirus 原名為 Flavivirus，因為 Flavivirus 本身太模糊，在英文上可以指所有的 flavivirus，也可以指 Flavivirus 這個屬，2023 年時為避免混淆，ICTV 把屬名改為 Orthoflavivirus。

• 病毒顆粒：Enveloped; ~50 nm; icosahedral T = pseudo3
• 存活力：由於具有脂質封套，對有機溶劑敏感。70% 酒精、1% 漂白水或 56°C 加熱 30 分鐘皆可將其滅活。

基因體 & 蛋白功能

DENV 的基因體為 (+)ssRNA，長度約 10.7 kb，只有一個 ORF，會先轉譯出一個多胜肽(polypeptide)，再經由病毒自身及宿主的蛋白酶切割成 10 個蛋白：3 種結構蛋白和 7 種非結構蛋白。

結構蛋白(Structural Proteins)

• C (Capsid)：nucleocapsid
• prM/M (Membrane)：膜蛋白。未成熟的 prM 可防止未成熟病毒發生融合，成熟時會被切割成 M 蛋白。
• E (Envelope)：封套蛋白。是主要的抗原蛋白，負責與宿主受體結合及進行膜融合 (Fusion)，也是中和抗體攻擊的主要目標。

非結構蛋白(Non-Structural Proteins, NS)

• NS1：具有免疫原性且會是放到血液中，是臨床早期診斷的重要標記 (NS1 Antigen test)。
• NS2A, NS2B, NS4A, NS4B：主要參與病毒複製複合體的組裝及免疫逃脫機制。
• NS3：具有蛋白酶(protease)和 helicase 的功能，用來複製病毒。
• NS5：最大的蛋白 (103 kDa)，具有 RdRp (RNA polymerase) 和 Methyltransferase (MTase) 的功能，負責複製 RNA。

血清型 (Serotypes)：登革病毒分為 DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 四種血清型。它們在基因體上的相似度約為 65%。感染其中一型後，人體會對該型產生終生免疫，但對其他三型的免疫力是短暫的。

傳播途徑與盛行季節

登革熱主要流行於熱帶與亞熱帶地區，尤其是雨季期間，高溫與積水有利於病媒蚊孳生。傳播途徑主要透過病媒蚊叮咬，不會直接人傳人。

• 埃及斑蚊 (Aedes aegypti)：主要傳播媒介，偏好棲息於室內。
• 白線斑蚊 (Aedes albopictus)：次要媒介，適應力強且較耐寒，偏好戶外植被與積水容器。目前在北美和歐洲的分佈範圍有擴大趨勢。

加拿大當地並無具傳染力的病媒蚊族群，病例皆為境外移入，風險最高來自前往加勒比海、中南美洲及東南亞的旅客。

感染機制與臨床症狀

病毒感染和複製機制包括以下幾個步驟：

1. 結合與進入：病毒 E 蛋白結合宿主細胞表面受體(e.g., heparan sulfate)，透過受體介導的內吞作用(endocytosis)進入細胞。
2. 融合與釋放：胞內體(endosome)的酸性環境改變 E 蛋白結構，促使病毒封套與胞內體膜融合，將 RNA 釋放至細胞質。
3. 複製與組裝：RNA 直接作為 mRNA 轉譯出多胜肽，並在內質網(ER)進行基因複製與病毒顆粒組裝。
4. 釋放：成熟的病毒顆粒透過 exocytosis 釋放到細胞外。

抗體依賴性免疫加強反應 (ADE)

如果一個人曾感染過某型病毒（例如 DENV-1），當他之後感染另一型（例如 DENV-2）時，體內原先產生的抗體可能無法中和新病毒，反而會與新病毒結合，幫助病毒更輕易地進入單核球或巨噬細胞進行複製。這會引發強烈的免疫反應，導致細胞激素風暴(Cytokine storm)，進而造成嚴重出血、休克甚至死亡。這就是所謂的抗體依賴性免疫加強反應(Antibody-Dependent Enhancement, ADE)。

登革熱(Dengue Fever)症狀

潛伏期約 4 - 10 天，症狀則會持續 2 - 7 天左右。典型症狀包括：

• 突發高燒(40°C)
• 頭痛
• 眼窩後疼痛(Retro-orbital pain)
• 肌肉與關節劇痛（因此又稱 Breakbone fever）
• 噁心、嘔吐
• 病毒疹(Rash)

症狀嚴重時會出現劇烈腹痛、持續嘔吐、呼吸急促、牙齦或鼻出血、吐血或血便、極度疲倦或煩躁不安等症狀，通常發生在退燒後 (24 - 48小時內)。

治療與預防：藥物與疫苗新進展

目前登革熱無特效抗病毒藥物，治療以支持性療法為主（補充水分、休息）。症狀緩解可使用 Acetaminophen (Paracetamol)，但不可使用阿斯匹靈(Aspirin)或非類固醇消炎藥(NSAIDs)，以免抑制血小板功能，增加出血風險

藥物開發：Mosnodenvir

J&J 的登革熱藥物 Mosnodenvir 是一種口服的小分子藥物，透過阻斷登革病毒蛋白 NS3 和 NS4B 之間的相互作用來抑制病毒複製，對所有登革病毒血清型均有效。雖然該公司於 2023 年在南美和亞洲開始臨床試驗，目的是看其預防確診者傳染給其他人的效力。不過，去年(2024) J&J 決定退出傳染病市場，轉向專攻慢性病和癌症領域，導致該試驗中止。

雖然臨床試驗已中止，不過以收集到的數據顯示在高劑量組的 265 名密切接觸者中，沒有人出現登革熱感染症裝，只發現 2 例是無症狀感染。

最近發表在 NEJM 的小型臨床試驗結果顯示其治療和預防感染的效果不錯，31 位志願者在接種輕微登革熱病毒株的前 5 天開始服藥，並持續三週。

• 高劑量組 (10人)：6 人完全未感染，其餘 4 人血液中病毒量極低。
• 中劑量組 (6人)：只有 1 人沒被感染。
• 低劑量與安慰劑組：全都被感染，但藥物延遲了感染發生的時間。

不過，雖然臨床顯示 mosnodenvir 的效果不錯，但由於登革熱治療藥物的利潤不如癌症或慢性心臟病藥物，在資源緊縮時容易被藥廠放棄。

目前各方正在進行談判，希望可以找到藥廠或組織來接手 mosnodenvir 的開發，讓它能夠上市。

疫苗現況：Dengvaxia, Qdenga & Butantan-DV

目前全球主要有三款登革熱疫苗，其適用對象與機制各有不同：

Sanofi / Dengvaxia® (CYD-TDV)

• 限制：只限於 9 - 45 歲曾經感染過登革熱的人施打。
• 風險：沒感染過的人如果接種此疫苗，未來感染登革熱時反而可能增加重症風險，例如血性登革熱和 ADE 風險(Antibody-Dependent Enhancement)，因此只建議居住在登革熱流行地區的兒童接種。
• 現況：2024 年時，Sanofi 宣布因市場需求不足將停止生產此疫苗，但在庫存用完前，符合條件者仍可接種。

武田製藥 / Qdenga (TAK-003)

• 機制：雙劑型四價減毒疫苗，是用減毒的病毒株 DEN-2 PDK-53 基因體去表現四種血清型的 E 和 prM 蛋白。
• 效力：武田最近公布的第三期臨床試驗顯示在接種一年後的預防感染的效力約為 80.2%，4.5 年後的預防效力為 61.2%，如果在 4.5 年時施打加強針，兩年後的保護力為 74.3%。
• 優勢：無論是否曾感染過登革熱皆可施打，因此如果要去疫區可以打這支疫苗。
• 現況：目前已在多國核准使用，包括加拿大，美國和台灣則還沒核准該疫苗。

巴西國產 / Butantan-DV

• 機制：單劑型疫苗，最初由美國國立衛生研究院研發，含有 4 種登革熱血清型的活毒株，透過去除一小段基因組片段來減毒。
• 效力：臨床試驗顯示在接種後的前兩年，該疫苗對 DENV-1 和 DENV-2 的保護力分別達 89.5% 和 69.6%。
• 現況：巴西於 2025 年十一月底核准該疫苗，目前只有巴西可以施打該疫苗。

References:

Health Canada: Dengue Fever

PHAC: Pathogen Safety Data Sheets: Infectious Substances – Dengue virus

US CDC: Dengue

US CDC: In Memoriam: Susumu Hotta (1918–2011)
WHO: Dengue

S. Hotta. Experimental Studies on Dengue: I. Isolation, Identification and Modification of the Virus. J Infect Dis (1952) DOI: 10.1093/infdis/90.1.1