- 女性：傾向表現出非典型憂鬱症特徵，例如體重增加、嗜睡、食慾增加等，且常伴隨免疫發炎反應與代謝失調。
- 男性：更常表現出外顯的行為問題，如憤怒、攻擊性、冒險行為，以及較高的藥物或酒精濫用比例。
過去我們常將這些差異歸因於行為模式（男性較不願尋求幫助）、環境因素（女性較常遭受人際暴力或結構性歧視）以及生理因素（荷爾蒙波動、壓力反應）。然而，遺傳學在其中究竟扮演了多大的角色？
遺傳還是環境？
澳洲昆士蘭大學 (University of Queensland) 的研究團隊進行了一項大規模研究，並於近期發表在 Nature Communications。他們試圖透過 GWAS (genome-wide association studies)，想找出這兩個問題的答案：
- 遺傳風險因子：找出男性與女性之間，哪些 MDD 遺傳風險因子是共享的？哪些是性別特有的？
- 症狀差異機制：從遺傳角度解釋，為什麼代謝相關症狀在女性患者中更為常見？
跨國大數據 GWAS 分析
研究團隊整合了來自美國 (All Of Us)、英國 (GLAD+, UK Biobank)、澳洲 (AGDS) 和荷蘭 (BIONIC) 等五個大型生物資料庫，樣本數涵蓋了 近 20 萬名 患有 MDD 的男性與女性。
他們先將遺傳變異對 MDD 風險的影響（遺傳效應）分為三類：
- 共享 (Shared)：對兩性的影響方向與強度皆相同。
- 性別依賴 (Sex-dependent)：對兩性的影響方向或強度不同（但仍屬共享）。
- 性別特異 (Sex-specific)：只對其中一個性別產生影響（非共享）
之後，檢視 MDD 與其他性狀之間的遺傳相關性，尤其是代謝性狀（例如 BMI ），並比較其在男性與女性中的強度差異。
女性帶有更多的遺傳風險變異
分析結果發現，女性帶有和 MDD 相關的致病變異是男性的約兩倍。
- 女性：帶有約 13,200 個 與 MDD 相關的致病變異。
- 男性：僅帶有約 7,100 個 變異。
值得注意的是，男性所帶有的這 7,100 個變異，幾乎都與女性共享。也就是說，女性多出來的約 6,100 個變異，屬於女性特有 (Female-specific) 的遺傳風險因子。此外，研究還定位出三個基因組區域，其對 MDD 的影響力只在女性中較爲顯著。
女性憂鬱症與代謝失調的遺傳連結
這項發現和臨床上的觀察一致。臨床上，女性憂鬱症患者比男性更容易出現代謝症候群或體重變化。
研究團隊檢視了 MDD 與 BMI、代謝症候群等性狀的遺傳相關性，發現這些相關性在女性身上比在男性身上顯著，這也許解釋了為什麼女性的憂鬱症狀常伴隨著代謝特徵的改變。
男性和女性的基因組區域(genomic region)中，共享的和性別特有的：
- MDD & BMI：男女共享區域只有一個，是和 FTO 和 IRX3 基因相關，這個基因組區域內的基因變異同時會影響 MDD 和 BMI，但在女性身上卻找到了另外 24 個基因組區域，而男性則沒有。
- MDD & 代謝症候群：男女共享的有 4 個，都和 FTO 基因高度相關，但女性獨有的就有 22 個，男性獨有得只有 4 個。
男性 X 染色體上的新發現
他們第一次在男性的 X 染色體 上發現了一個與 MDD 有關的基因：IL1RAPL1。
這個基因除了被認為與記憶功能有關外，之前的研究顯示也可能和思覺失調症、作息類型和男性的睪固酮多寡相關。
這是第一次發現該基因與憂鬱症有直接關聯，雖然還不清楚它的作用機制，但這為男性憂鬱症的病理機制提供了新的研究方向。
結論
憂鬱症在性別上的盛行率與臨床症狀差異，並非只是社會環境或荷爾蒙的結果，遺傳基因也在其中扮演了重要角色。
也就是說，在未來的精神醫學研究與治療中，需要更重視性別差異，或許在不久的將來，我們能根據性別遺傳特徵，制定更精準的憂鬱症治療方式。
Articles:
Nature | Sex differences in depression revealed by large genetics study
Publications:
JT Thomas, JG Thorp, F Huider et al. Sex-stratified genome-wide association meta-analysis of major depressive disorder. Nat Commun (2025) DOI: 10.1038/s41467-025-63236-1
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