第一個也是唯一一個圓禿(鬼剃頭)藥物 - LITFULO

美國 FDA 於六月底核准了輝瑞的 LITFULO™ (Ritlecitinib)，是目前第一個也是唯一一個針對 alopecia areata (圓禿，俗稱鬼剃頭) 的藥物。Ritlecitinib 的研發針對多種疾病，包括圓禿、rheumatoid arthritis (類風濕性關節炎)、 ulcerative colitis (潰瘍性結腸炎)、Crohn's Disease (克隆氏症)、 vitiligo (白斑病)。目前除了在圓禿上取得 FDA 許可外，白斑病已進入第三期臨床試驗，其他適應症還在第二期試驗。

相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？



Ritlecitinib 的圓禿臨床試驗 ALLEGRO 的第二、三期臨床試驗收了 718 位患者，全都掉了五成以上的頭髮，23% 的患者在使用了 LITFULO 50 mg 六個月後從頭上只有不到 50% 的頭髮，長到了有 80% 以上的頭髮。使用該藥的患者裡有 4% 出現副作用，最常見的副作用為頭痛(10.8%)、腹瀉(10%)、長痘痘(6.2%)、出疹子(rush, 6.2%)和尋麻疹(urticaria, 4.6%)，完整的臨床試驗結果刊在今年六月的 Laancet。

全球大概有 147 百萬人(2.2%)患有圓禿，任何種族、年齡、性別都有可能得到，大部分人通常是在青少年時期，或在二、三十歲的時候出現症狀，有近 20% 的患者是在 18.5 歲前被診斷出來。

圓禿是自體免疫疾病，成因為免疫系統攻擊毛囊造成的落髮，目前並沒有有效的治療藥物，大多以幫助生髮為主。最普遍的治療方法是施打類固醇(corticosteroid)，不過它雖然可以幫助生髮，但無法防止掉髮。另外一個藥物則是 Minoxidil，其口服藥原本是用來治療高血壓的，但有嚴重副作用，之後研發出的外用藥因為可以促進毛髮生長，在美國又是 OTC (over-the-counter)，常被拿來治療禿頭。Minoxidil 在美國 2020 年的銷售額超過 $600M 美金，預估會在 2027 年超過 $800M 美金。Ritlecitinib 是 JAK3 和 TEC 抑制劑，主要是抑制免疫細胞，進而阻止落髮，拿到 FDA 許可之後有可能會取代或佔掉一半 Minoxidil 的市場。目前市面上有抑制 JAK3 功能的藥是 Pfizer 的 Xeljanz，主要是用來治療關節炎。

不過，要注意的是如果你有感染症狀，並在接受治療中，LITFULO 可能會讓你的感染症狀加重。 另外，五十歲以上且有一個以上心血管疾病的患者，使用 JAK 抑制劑可能會增加死亡的風險。


News:

Pfizer | FDA Approves Pfizer’s LITFULO™ (Ritlecitinib) for Adults and Adolescents With Severe Alopecia Areata

Drugs.com | Litfulo

FDA Report | LITFULO - ritlecitinib

小強的進化與交配史

你家的小強多嗎？你有用蟑螂餌殺蟑嗎？小強為了在蟑螂毒餌的環境中求生存進化了。

但是，你知道嗎？凡事有利必有弊，雖說進化讓小強得以存活在毒誘餌之下，但同時也斬斷了牠們的桃花。

這一切是怎麼發生的呢？這要先從小強的味覺開始講起。

🪳 小強的味覺 - 甜食就是讚

在昆蟲中，味覺感受器神經元(gustatory receptor neurons, GRNs)位於嘴上的毛狀感受器(sensilla)內，這些神經元有味覺特異性，而每個 GRN 上有多個味覺受體(gustatory receptors, GRs)，這些受體會識別不同的味道，也就是味覺物質。活化糖類 GRNs 的味覺物質會引起食欲，而活化苦味 GRNs 的味覺物質則引起厭惡行為。

而小強，有四個 GRNs：GRN1-4。

GRN1 (sugar-GRN)：刺激這個神經元的東西會被喜歡而一直吃，例如果糖和葡萄糖。
GRN2 (bitter-GRN)：刺激這個神經元的東西會被討厭而不吃，例如咖啡因。
GRN3, GRN4：可被糖和咖啡因刺激，沒什麼特別作用。

也就是說台灣很多的小強，也就是德國蟑螂(Blattella germanica)，喜歡甜食。

因此自 1980 年代中期以來，人類便開始結合殺蟲劑與各種攝食刺激物(phagostimulants)作為蟑螂誘餌，攝食刺激物通常是用葡萄糖(glucose)和果糖(fructose)來吸引嗜甜的小強。但在短短幾年內，小強為了不被毒死，進化成不愛糖的小強，這種特徵稱為葡萄糖厭惡(glucose aversion, GA)。

🪳 在毒餌環境下求生存，進化後的小強討厭葡萄糖

葡糖糖厭惡蟑螂(strain T164-BC)的糖味和苦味感受和野生型蟑螂有所不同，不像野生型蟑螂，只有三個 GRNs 會被葡萄糖刺激，GA 小強的四種 GRNs 都會被葡萄是刺激。

GRN1 (sugar-GRN)：被刺激進食物質刺激，果糖和葡萄糖
GRN2 (bitter-GRN)：被避開進食物質刺激，咖啡因和葡萄糖
GRN3, GRN4：可被糖和咖啡因刺激

研究團隊比較了野生型和葡糖糖厭惡蟑螂對六種味物質的甜味 GRN 和苦味 GRN 敏感性進行了劑量測試，包括咖啡因、果糖、葡萄糖和葡糖糖相關衍化物，結果這兩株蟑螂對果糖和咖啡因的行為和 GRN 反應相似，但對葡萄糖和兩個相關的化合物不同，葡萄糖只有刺激 GA 蟑螂的苦味 GRN。這些結果表示，在野生型蟑螂中，糖類和其相關化合物因為結構不同，並非都可以刺激糖味 GRN 而引起食慾，但葡糖萄厭惡蟑螂的受體接受度比較廣，其苦味 GRNs 也有可以接受葡糖糖和其相關化合物的受體，因此會讓牠們對醣類物質也有反應。

通常昆蟲的苦味感覺神經元會表現不同的味覺受器，因此可以廣泛調控各種討厭的物質，因此可能是 GA 蟑螂的苦味 GRNs 發生了什麼，才會對葡萄糖有反應。作者們對此做了兩個主要假設：

1. 突變改變了苦味感覺神經元上的味覺受器結構，所以可接受葡萄糖。
2. 突變導致葡萄糖味覺受器表現在苦味感覺神經元上。

蛋白結構的研究目前比較支持第一個假設。

葡萄糖厭惡蟑螂族群有多普遍？研究團隊挑選了 19 個野外採集的族群進行測試，發現其中有七個族群的蟑螂是葡萄糖厭惡型。

因為葡萄糖厭惡蟑螂會避免食用含有葡萄糖的誘餌，這會使原本非常有效的蟑螂餌對小強不再有吸引力。葡萄糖厭惡是遺傳的，雖說其生長和繁殖速度比野生型蟑螂慢，但在蟑螂餌的選擇壓力下，葡萄糖厭惡蟑螂的繁殖力會超越未進化的野生型蟑螂。

🪳 求愛成功的關鍵 - 妹子在上位的時間越長成功率越高

前面說到，進化有利有弊，讓蟑生存也斷蟑後路。怎麼說呢？

因為喜甜這個特性對公小強把妹很重要。

小強的全套求愛過程有四個階段：接觸(Contact)、舉翅(Wing raising)、婚禮餵食(Nuptial feeding)和交配(Copulation)。

公蟑螂在求偶時會暴露出背板腺(tergal glands)，分泌出富含寡醣(oligosaccharides)的膠質分泌物來吸引異性，除了含有麥芽糖(maltoose)和麥芽三糖(maltotriose)，還有磷脂(phospholipids)、膽固醇和各種氨基酸。這個膠質分泌物稱為婚禮分泌物(nuptial secretion)，但因為是求愛用的，這裡暫且稱為求愛甜膠。公小強把妹子吸引過來後，妹子會爬到公蟑螂被上開始吃那些糖膠，這時候公蟑螂會慢慢調整妹子的姿勢，然後腹部會展開且翹起屁股，直到到牠的滴滴碰到妹子的咩咩，然後勾住咩咩，接著一個轉身，滴滴就可以進入咩咩。成功的求愛是有進入到交配階段。



不過，研究團隊觀察到葡萄糖厭惡母蟑螂與野生公蟑螂的交配成功率比野性母蟑螂要低，他們還試了不同組合：



發現四個組合中，葡萄糖厭惡母蟑螂與野生公蟑螂的交配成功率最低，但是葡萄糖厭惡公蟑螂對交配成功率沒影響。再進一步分析求愛每個階段的行為，發現交配成功的關鍵是餵食時間，妹子在公蟑螂被上舔的時間越長，就越容易交配成功，就算是葡萄糖厭惡母蟑螂，也可以經過多次餵食，增加總餵食時間而交配成功。

🪳 糖就是這麼讓人又愛又恨，既是把妹利器也會斬桃花

不過，為什麼葡萄糖厭惡的妹子這麼難把？求愛成功率特別低？難道求愛的糖膠裡面有她討厭的葡萄糖，所以吃到一半發現裡有葡萄糖後就立刻厭惡的跳開，導致公蟑螂連進去一下下的機會都沒有嗎？

之前有研究解剖蟑螂的背板腺，發現裡面有由葡萄糖組成的寡醣，包括麥芽糖和麥芽三糖，但是沒有葡萄糖，葡萄糖厭惡母蟑螂是如何察覺葡萄糖而中斷求愛呢？研究團隊之前的研究顯示不管是野生母蟑螂還是葡萄糖厭惡母蟑螂的唾液裡都有甲型醣苷酶(α-glucosidases)，會把食物裡的寡醣分解成葡萄糖，使葡萄糖厭惡母蟑螂無法接受含糖食物，他們認為這也同樣發生在求愛糖膠上。他們先用 GC-MS 分析了背板腺分泌物，檢測到裡面含有麥芽糖和麥芽三糖，和少量的葡萄糖。接著，他們把母蟑螂的唾液分別加到麥芽糖、麥芽三糖和求愛甜膠，然後在 5 秒、10 秒和 300 秒後測量裡面的葡萄糖有多少，結果發現麥芽糖在加了唾液五秒後，葡萄糖增加了兩倍，十秒後增加了近六倍，三百秒後則是 20 倍。麥芽三糖的話則是在加了唾液 5 秒和 10 秒後，葡萄糖和麥芽糖都沒有顯著增加， 300 秒後葡萄糖增加了 2.4 倍，麥芽糖增加了 4 倍。求愛糖膠的話，在家了唾液五秒後三種糖都沒有顯著增加，但十秒後葡萄糖和麥芽糖增加了約 1.7 倍，麥芽三糖為約 1.5 倍，和求愛被中斷的時間差不多。



🪳 進化後的公小強如何克服求愛困境

前面提到，雖然葡萄糖厭惡母蟑螂與野生公蟑螂的交配成功率很低，但葡萄糖厭惡公蟑螂對同是葡萄糖厭惡的母蟑螂求愛的話，成功率就比較高？葡萄糖厭惡公小強做對了什麼？研究發現牠做對了三件事：多求愛幾次、縮短前戲(和改善牠的求愛甜膠。

多求愛幾次很容易理解，反正就是多 try 幾次就對了。縮短前戲(copulation latency)是什麼意思呢？就是縮短喬妹子姿勢的時間，妹子爬上公小強背上開始舔後，野生型公小強大概會花 3.3 秒到 3.9 秒妹子舔食的時間喬姿勢來勾住妹子的咩咩，但是葡萄糖厭惡公小強會在 2.2 秒以內喬好姿勢勾住咩咩。前面提到，野生公小強求愛葡萄糖厭惡母蟑螂失敗的原因是舔食的時間太短，只有約 2.8 秒，而且舔食五秒後求愛甜膠裡的葡萄糖就會增加快一倍，如果在這一切導致失敗的因素發生之前就立勾住咩咩，就可以增加成功率。

如果再改善求愛甜膠的成分，例如降低葡萄糖，便可以讓成功率更上一層樓。

研究團隊們比較了野生型公小強和葡萄糖厭惡公小強的求愛甜膠，發現野生型公小強的求愛甜膠中的葡萄糖比葡萄糖厭惡公小強多了 5倍，麥芽糖則多了 1.3 倍；而葡萄糖厭惡公小強的麥芽三糖則比野生型公小強多了 2.5 倍。他們也加了母蟑螂的唾液去測試，不像野生型的求愛甜膠在十秒後葡萄糖就顯著增加，葡萄糖厭惡公小強的求愛甜膠要在 300 秒後，葡萄糖才有顯著的增加。


🪳 結論

快速進化以適應環境，才能成為打不死的小強。



Article:

Science | When female cockroaches lost their sweet tooth, courting males cooked up a new confection


Papers:

A Wada-Katsumata, E Hatano & C Schal. Gustatory polymorphism mediates a new adaptive courtship strategy. Proc Biol Sci. (2023) DOI: 10.1098/rspb.2022.2337

A Wada-Katsumata, E Hatano, S McPherson et al. Rapid evolution of an adaptive taste polymorphism disrupts courtship behaviour. Commun Biol (2022) DOI: 10.1038/s42003-022-03415-8

A Wada-Katsumata, J Silverman & C Schal. Changes in taste neurons support the emergence of an adaptive behaviour in cockroaches. Science (2013) DOI: 10.1126/science.1234854

常見化學溶劑 TCE 與帕金森氏症風險密切相關

最近由 UCSF 和舊金山 VA Medical Center 研究團隊合作發表在 JAMA Neurology 的一項研究顯示，土壤和地下水中常見的化學溶劑三氯乙烯(trichloroethylene, TCE)會增加罹患帕金森氏症的風險。全球有越來越多人患有帕金森氏症，病例於過去 25 年間翻倍，但約有 90% 的帕金森氏症並非因為遺傳，這個研究證明了三氯乙烯與帕金森氏症之間的強烈關係。

三氯乙烯是一種無色液體，會迅速揮發為氣體，可以通過口服、皮膚吸收或吸入進入人體，並且能夠輕易通過細胞膜。TCE 被用於工業和商業用途已經近百年，直到 1977 年才被禁止在外科手術中使用。目前主要用於生產冷媒(refrigerants)和作為重工業中的脫脂劑，清潔工業金屬零件的過程需要加熱 TCE 以溶解油脂，產生的蒸氣因此被釋放到大氣中。工業排放的 TCE 如果進入土壤或地下水，可以在被污染的土壤和地下水中存在數十年。除了工業用途，它還被用於許多地方，包括製作無咖啡因咖啡、乾洗、地毯清潔等等，近年來的生產量一直在增加，並且可以在網絡上取得。我們可能會經由懸浮在空氣中的微粒，以及土壤和水吸入或攝入 TCE，而直接在工業環境中使用 TCE 的人得到癌症或帕金森氏症的風險較高。目前在許多食物中也可檢測到 TCE，在美國高達三分之一的飲用水中以及在母乳、血液和尿液中均可檢測到。

UCSF 的流行病學家 Sam Goldman 是該研究的第一作者，一篇他在 2012 年發表的研究顯示 TCE 會增加罹患帕金森氏症的風險。在此之前有個研究發現某個用 TCE 為金屬脫脂劑的工廠有三十位工人因長期和大量接觸 TCE 而罹患帕金森氏症，因此他於 2017 年開展了目前的研究。美國政府當年宣布，在那段時間於 Lejeune 基地服役並患有帕金森氏症的退伍軍人被歸類為是由 TCE 造成的。

之前有動物研究顯示，TCE 作用於中腦的一個負責運動控制的區域，會抑制粒線體中的 Complex I，也就是 NADH:ubiquinone oxidoreductase，是粒線體 respiratory chain 中的第一個氧化酶，負責氧化 NADH。當老鼠暴露在三氯乙烯中，其中腦黑質(substantia nigra)中的多巴胺神經元會被損害，人類的帕金森氏症也有同樣的病理特徵，當老鼠暴露於農藥中的巴拉刈(paraquat)和魚藤酮(rotenone)中也會出現這個病徵，這兩個物質都和帕金森氏症有關。

UCSF 的這篇研究對約 160,000 名於 1975 年至 1985 年間，曾在北卡和加州軍事基地待超過三個月，平均待了約兩年的退伍軍人的醫療資料進行了比較，包括他們在 1997 年至 2021 年間的醫療紀錄。其中近 85,000 名於那十年間是待在北卡的 Marine Corps Base Camp Lejeune，當時基地的水井受到工業排放物和廢棄物處理場的污染，水中的三氯乙烯的含量超過美國環境保護署(Environmental Protection Agency, EPA)規定的標準 70 倍以上，服役人員可能會通過食物或水攝入三氯乙烯、在沐浴或淋浴時經由皮膚接觸進入體內，或在清潔金屬機械的時候吸入。比較對象為在加州 Pendleton 基地待過的 72,000 名退伍軍人，這個基地的三氯乙烯則不高。

截至 2021 年，共有 430 名退伍軍人被診斷患有帕金森氏症。Lejeune 基地的有 279 人(0.33％)，而加州 Pendleton 基地則有 151 人(0.21％)。在把年齡、性別、種族和民族差異納入考量後，研究團隊發現 Lejeune 基地的退伍軍人得到帕金森氏症比例比 Pendleton 基地的高出 70％，且早期發病率也較高，例如勃起功能障礙和嗅覺喪失，這些症狀往往是帕金森氏症的前兆。他們開始待在基地的平均年齡為 20歲，Lejeune 基地人員被診斷為帕金森氏症的平均年齡為 54 歲，Pendleton 基地的為 53 歲，顯示在接觸 TCE 後需要數十年才會發展成帕金森氏症。

不過，該研究有些限制，例如在 Lejeune 基地服役並代表他們一定會暴露於 TCE 之中。另外，因為新政策，2017 年開始有越來越多人透過 VA 尋求醫療保險，可能是該基地帕金森氏症病例較高的原因，因為當研究團隊僅考慮 2017 年之前確定的病例時，其風險增加的機率為 28%。不過，2017 年之前收的軍人年齡較小，演變成帕金森氏症的可能性較低，也可能是 2017 年前風險較低的原因。

研究人員表示，TCE 在全球仍是一種非常常用的化學物品，但是除非工作中會直接使用到，否則大眾很難知道是否接觸到 TCE。我們體內都有可檢測到的 TCE，但它會很快代謝和排出，因此血液和尿液檢查只能知道最近是否接觸過。



Articles:

Science | Widely used chemical strongly linked to Parkinson’s disease

UC San Francisco | Chemical Exposure May Raise Your Risk for Parkinson’s

US ATSDR | Trichloroethylene


Publication:

SM Goldman, FM Weaver, KT Stroupe et al. Risk of Parkinson Disease Among Service Members at Marine Corps Base Camp Lejeune. JAMA Neurol (2023) DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1168

貝多芬的基因透露出什麼秘密？

登登登等～登登登等～

大家應該都知道貝多芬(1770-1827)吧？就算不知道，也聽過他的命運交響曲吧？

最近有篇研究是分析貝多芬的基因。

1802 年的秋天，距離他去世尚有25年的時間，貝多芬寫信給他的兄弟，悲痛地描述自己漸漸喪失聽力的情況，懇求他們在他死後請求他的醫生描述他的疾病。自那時以來，醫學傳記作家提出了許多假設，包括許多遺傳性疾病。此前曾有從貝多芬頭髮或頭骨碎片提取 DNA 的嘗試，但都沒有成功。隨著過技術的進步，如今研究人員得以從保存的貝多芬頭髮成功提取出 DNA，探究貝多芬的病因。



這個研究分析了八個來源獨立的貝多芬髮束，其中五個來自一個歐洲男性，作者們認為這些相符的樣本幾乎可以肯定真的是貝多芬的，他們分析的基因序列覆蓋率達到高達三分之二。根據序列分析結果，貝多芬有 PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3; aka adiponutrin)基因的兩個特定變異體，該蛋白負責調節脂肪細胞和肝細胞內的脂肪分解，蛋白功能失常會增加肝硬化的風險。除此之外，他還有 HFE 基因突變，HFE 蛋白異常則無法調控吸收鐵，造成體內鐵質無法代謝而累積，造成肝臟等器官損傷。這些結果和歷史資料吻合，貝多芬是個重度飲酒者，健康問題嚴重影響了他作為作曲家和鋼琴家的職業生涯，包括逐漸惡化的聽力、反復出現的胃腸問題和肝臟疾病。在他去世前一年，健康急劇惡化且有黃疸，是肝臟衰竭的徵兆，總基因體分析顯示他去世前至少數月曾感染過Ｂ型肝炎。

貝多芬失聰的原因仍是一個謎，英國劍橋大學的古代基因研究人員，也是本研究作者 Begg 和同事們試著在貝多芬的基因中尋找會造成聽力受損的疾病基因，但是無果。醫學歷史學家推測，耳聾症狀可能是由耳硬化症(otosclerosis)引起的，目前還不知道造成耳硬化症的基因是什麼，因此基因定序的結果無法確認這個推測。

不過呢，這個研究的分析不只找到貝多芬可能的死因，還找出了家族中的外遇事件呢！（八卦貌）在對貝多芬父系祖先的五位現代成員的 Y 染色體序列進行分析時，發現了在貝多芬的先祖 Aert (Arnold) van Beethoven (1535-1609) 和貝多芬之間的這幾代，至少有一代曾經有人紅杏出牆過。作者們表示，之所以意外是因為歐洲在那四百年間，很少有外遇發生，機率大概是每代 1% - 2%。雖然有貝多芬的傳記寫道，Johann van Beethoven 可能不是貝多芬的生父，但作者們表示分析結果無法證此事是否屬實，因為他們無法確定是哪一代有過外遇。

因為不懂 “extra-pair paternity event” 是什麼意思，還問了一下 ChatGTP，他說是指小孩的父親不是大家以為的那位，而是小王。是說這個說法也太文言文了吧？真是新學到一個詞。


Articles:

Nature / Beethoven’s cause of death revealed from locks of hair (2023)


Papers:

TJA Begg et al. Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Curr. Biol. (2023)

幫你找回因為睡眠不足失去的記憶

睡眠不足(sleep deprivation)是當今社會中的一個普遍問題，睡眠不足會導致逆行性失憶症(retrograde amnesia)，也就是記不得之前發生過的事，你可能曾發生過，太累的時候會忘了上個禮拜做了什麼，我還滿常發生連兩天前的事情都記不得，像是有時候會連昨天晚上做了什麼都想不起來。不過，因為睡眠不足太疲倦而遺忘的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。相較於逆行性失憶症，順行性失憶症(anterograde amnesia)則是無法產生新的記憶，導致難以學習新事物。

之前有研究顯示，其實逆行性失憶症中失去的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。

假設你的大腦是個台電腦，當你在學習的時候可能會發生幾種情況：

1. 學到的資訊儲存失敗，完全沒學進去。
2. 學到的資訊順利存進大腦，而且要用的時候可以順利把資料打開來用。
3. 學到的資訊順利存進大腦，但是不知道存到哪了，以至於要用的時候找不到，也就是睡眠不足時的情況。

2015 年的時候，分子神經科學家 Tomás Ryan 正在 MIT 利根川進(1987 諾貝爾生醫獎得主)的實驗室當鴨，發現茴香黴素(anisomycin)，一種蛋白質合成抑制劑，可以通過干擾海馬迴(hippocampus)中新的突觸連接來阻礙記憶的形成。當你在學新東西，或當你在記憶新東西的時候，某些神經元會被啟動，這時候記憶會被記錄在這些神經元中，稱為記憶痕跡(memory engram)。當你睡眠不足、很疲倦的時候，可能會想不起這些你學過的東西，但學習的記憶並沒有消失，仍然存在這些神經元中。科學家們發現，如果刺激這些在學習時活化的神經元，就可以召回記憶。

海馬迴中齒狀迴(dentate gyrus)被認為負責空間記憶和工作記憶(working memory)等等，齒狀迴新生的神經元會逐漸融入海馬迴的神經迴路，在整合的過程中形成的新連接可能消除現有的連接，而清除原本的記憶。之前有老鼠實驗顯示，嬰兒時期齒狀迴的神經細胞大量生長會加速嬰兒記憶的遺忘，為嬰兒失憶症(infantile amnesia)，但如果活化當時形成的記憶痕跡，便可以在成年時期恢復幼時記憶。

荷蘭格羅寧根大學(University of Groningen)的神經學家 Robert Havekes 表示，每個人都知道睡眠不足會導致大腦出問題，但他想知道是否有可能幫大腦召回記憶。

Havekes 和他的同事們利用病毒把感光蛋白(channelrhodopsin-2, ChR2)送進老鼠大腦裡的齒狀迴，當神經元被活化的時候就會表現感光蛋白，活化過的神經元就會被感光蛋白標記。當這些老鼠被餵食抗生素去氧羥四環素(doxycycline)時，該藥物會結合並阻止神經元表現感光蛋白(channelrhodopsin)於細胞膜上，進而使細胞無法對藍光有所反應。因此，當研究人員想要標記參與特定學習事件的神經元時，他們只需在訓練前將去氧羥四環素從老鼠飲食中移除，這樣在訓練期間被活化的神經元就可以表現感光蛋白。藉此，研究人員可以觀察到當老鼠在學習時，哪些神經元對光有反應，表示這些神經元在學習時被活化，之後就可以用光再度活化這些神經元，使老鼠回想起該次的學習。

研究人員讓這些老鼠進行了物體位置任務：先是訓練階段，將動物放入放有不同物體的競技場中讓牠們探索環境；之後讓老鼠離開競技場，讓牠們可以進入記憶形成階段(memory consolidation)。接著，研究人員將其中一個物體移動到新位置後，再讓老鼠重新回到競技場。天性好奇的老鼠會對移動過的物體進行更長時間的探索，為記憶檢索階段(memory retrieval)，表示牠們正在檢索訓練時期的記憶，然後和當前的景觀做比較後，成功察覺到場景的變化。



在這個實驗中，有些老鼠在三個階段之間有休息，有些則讓牠們睡眠不足。他們發現，睡眠不足確實影響了老鼠的記憶力。在記憶檢索階段，睡眠不足的老鼠探索所有物體的程度相同，似乎沒發現有物體的位置變了，意味著老鼠不記得先前的位置。神奇的是如果先用光刺激這些老鼠，五分鐘後再讓他們進入競技場的話，牠們就會發現東西的位置被改變了。後續實驗顯示，正是特定的記憶痕跡被活化，才使老鼠能夠回憶起之前忘了的空間記憶。

雖然由老鼠實驗知道用光活化標有記憶痕跡的神經元可以喚回記憶，但卻無法應用在人類身上，因此 Havekes 想找其他可以活化記憶痕跡的方法，然後他想到了 roflumilast (商品名 Daxas® 迪開舒)，是一種治療哮喘的藥物，為 PDE4 inhibitor。此藥已被證明可以增強老鼠腦部突觸連接(synaptic connections)的形成，記憶的形成需要突觸連接，而睡眠不足會破壞這些連接。他們讓老鼠在物體位置訓練後歷經一天或五天的睡眠不足，然後在測試前五分鐘爲牠們注射 roflumilast，結果同樣能喚回記憶。

雖然光和藥物可以喚回記憶，但並不持久。研究人員在老鼠訓練後先讓牠們睡眠不足個三天，然後用光或藥物換回記憶，但是老鼠兩天後就忘了曾被喚起的記憶。不過，如果先用光刺激，三個小時後又給藥，雙管齊下的話，兩天後被喚起的記憶就還在，不需要再用光和藥物喚起，表示記憶被長期保留。研究團隊認為，這是因為當光重新活化記憶痕跡時，藥物的加入確保了神經元具有儲存該記憶所需的可塑性。

記憶痕跡前輩 Ryan 表示，這個研究再度證明了記憶痕跡會被保留，不過人類大腦比老鼠的複雜很多，很難區分目標痕跡與其他痕跡，藥物傳遞效果也不一定很好，因此在開發治療記憶喪失方法上，還有很長的路要走。

Ps. PDE4 inhibitor 的用處真多，可以用來治療酒精成癮，又可以用來恢復記憶。



Article:

The Scientist Magazine / Asthma Drug Helps Mice Retrieve Memories "Lost" to Sleep Deprivation


Paper:

YG Bolsius, PRA Heckman et al. Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Current Biology (2022)

小心囉！研究發現美甲光療機可能會致癌

有水水們愛做凝膠美甲嗎？我看到這篇新聞的時候想說為什麼做個指甲需要用到 UV light，指甲油不就吹一吹就乾了嗎？孤狗了一下才知道原來 gel manicures 是凝膠美甲，之前也叫光療指甲，這就有好像聽過了。

加州大學聖地牙哥分校(UCSD)最近有篇研究顯示，用於照乾美甲凝膠的光療機，也就是美甲燈，可能會致癌 [2]。

美甲光療機

光療機是美甲沙龍的常見設備，目前常用的有兩種：UV 或 LED (light emitting diode)。UV 的話通常是用 300-410 nm，peak emission 為 375 nm。LED 的波長則通常是 375-425 nm，peak emission 為 385 nm。根據 Industry Statistics 的報告，2010-2011 年之間，有 87% 的美甲沙龍使用 UV 光療機。[1]


根據論文資料，他們用的光療機是 MelodySusie 54-W UV nail drying machine，產品資訊上寫該型號用的是 UVA (365 nm - 395 nm)。

該研究的主持人，也是 UCSD 的生物工程教授 Alexandrov 會想要研究美甲燈是因為某天他去看牙醫，邊等醫生叫他邊翻雜誌的時候，看到雜誌中有篇文章說有一位年輕選美小姐的手指被診斷出一種罕見的皮膚癌。他覺得很奇怪，就開始研究相關報告，然後注意到醫學報告中有很多經常接受凝膠美甲(像選美選手和美容師)的人手指出現罕見癌症的案例，表示凝膠美甲可能是引起這種類型癌症的原因。

美甲燈照射使細胞死亡

研究團隊使用三種不同的細胞株測試，包括成年人皮膚角質細胞(keratinocytes)、人類皮膚纖維母細胞(foreskin fibroblasts)和小鼠胚胎纖維母細胞(embryonic fibroblasts)[2]。他們將這三種細胞暴露於兩種不同條件下：急性暴露和慢性暴露於 UV light。急性暴露是用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後讓細胞休息一個小時，讓它們自我修復，恢復穩定狀態，休息完後再進行另外一次 20 分鐘的照射。

慢性暴露則是每天用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後照三天。結果他們在兩種情況下都觀察到細胞死亡、損傷和 DNA 突變，一次 20 分鐘的照射就會導致 20% 至 30% 的細胞死亡，而連續三次 20 分鐘的照射則會導致 65% 至 70% 的細胞死亡。紫外線照射也會導致細胞的粒線體和 DNA 損傷，使其出現與人類皮膚癌相似的突變模式。另外，細胞中的活性氧類(reactive oxygen species, ROS)也升高了，而活性氧類會導致 DNA 損傷和突變，以及粒線體功能障礙。基因分析也顯示，經照射的體細胞突變率較高，突變模式也普遍存在於黑色素瘤患者中。

本篇研究的第一作者表示，他本來很愛做凝膠美甲的，結果看到研究結果就不敢做了。😂



Article:

UCSD Today / In Cells, UV-Emitting Nail Polish Dryers Damage DNA and Cause Mutations


Paper:

1. M. Zhivagui, A. Hoda, N. Valenzuela et al. DNA damage and somatic mutations in mammalian cells after irradiation with a nail polish dryer. Nat Commun (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-35876-8

2. A Słabicka-Jakubczyk, M Lewandowski, P Pastuszak et al. Influence of UV nail lamps radiation on human keratinocytes viability. Sci Rep (2023) DOI: >10.1038/s41598-023-49814-7

迷幻藥和血清素如何影響心情

自 1960 年代以來，憂鬱症都被認為是因為神經傳導物質血清素(serotonin)的訊息傳導有問題造成的，但卻沒有直接證據可以證明這一個理論。撇除這個不談，目前治療憂鬱症的藥物都是用來增加細胞外的血清素，例如 5-hydroxytryptamine (5-HT)，但是只有約五成的憂鬱症患者對藥物有反應，少於三成的患者痊癒。

去年年底有篇研究是由影像研究機構 Invicro 和多所大學合作，利用 PET (positron emission tomography)和放射性配位物(radioligand) [11C]Cimbi-36 去觀察藥物對神經元釋放出血清素多寡的影響，並比較了十七位憂鬱症患者和二十位健康個體，這十七位憂鬱症患者皆沒使用抗憂鬱藥物，其中十一位從沒接受過憂鬱症治療。血清素的受體是 5-HT2A (serotonin 2A receptor)，而 [11C]Cimbi-36 是 5-HT2A 的活化劑(agonist)。他們用 PET 去測量參與者額葉皮層(frontal cortex)裡 5-HT2A 受體的可用性，在未用藥的情況下，兩組並沒有差別。之後兩組皆先接受了一劑的安非他命(d-amphetamine)來增加神經元外的 5-HT 濃度，並且和 5-HT2A 受體相互作用，減少和 [11C]Cimbi-36 的結合。施藥三個小時後，再腦部掃描一次，結果發現健康個體的 5-HT2A 受體可用性顯著減少，表示血清素增加了，並且和 5-HT2A 受體結合。而憂鬱症患者則沒有顯著下降，表示神經元釋出的血清素很少。他們發現憂鬱症的嚴重程度和釋放血清素的缺失程度沒有關係，由於患者皆沒使用抗憂鬱症藥物，低血清素的釋放是憂鬱症的一個徵狀。

這個研究證明了血清素和心情，以及憂鬱症的關聯。但是，作用在 5HT2A 受體的並不只有血清素，還有迷幻藥。近來也有越來越多研究想用迷幻藥，例如迷幻蘑菇之類的來治療憂鬱症，但是為什麼同樣作用在 5HT2A 受體上，迷幻藥可以讓人迷幻，但腦內天然的血清素卻不能？

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最近美國加州大學 UC Davis 的研究團隊找到了原因。

雖說大腦的神經元(neuron)表面散佈著 5-HT2ARs，但神經細胞內也有 5-HT2ARs，而作用在這些細胞內的 5-HT2ARs 的並不是血清素，而是另一個分子 N,N-dimethyltryptamine (DMT)。之前有些研究顯示，在動物實驗中，這些迷幻藥作用在 5-HT2ARs 後有促進神經生長、神經可塑性的作用。

研究團隊做了一連串的實驗，確認了迷幻藥是作用在細胞內的 5-HT2ARs：

1. 迷幻藥和細胞外 5HT2ARs 結合(binding)的強度和 neuroplasticity (神經可塑性) 沒有正相關，也就是結合越強並沒有讓神經可塑性更強。

2. 改變了 DMT 和 psilocin 的結構(變成 TMT, psilocybin)使它們無法通過細胞膜而進入細胞後，促進神經生長的效用就消失了。但是當他們用 electroporation 在細胞膜上穿孔，使改變結構後的迷幻藥可以進入細胞後，TMT 和 psilocybin 就跟原本的 DMT 和 psilocin 有相同的神經可塑性效用了。

3. Ketanserin 會和 5-HT2ARs 結合使迷幻藥無法作用在 5-HT2ARs 上面，進而抑制其效用。Methylated ketanserin 因無法穿過細胞膜而無法抑制迷幻藥的作用，雖然它仍然可以和細胞外的 5-HT2ARs 結合，但在細胞被穿孔後，它又可以抑制迷幻藥的效用了。

4. 當他們基改腎細胞使其大量表達 5HT2ARs 後，methylated ketanserin 可以使血清素無法活化 5HT2ARs，但卻無法抑制 DMT 的效用，細胞內的 5HT2ARs 仍可以被活化，顯示受體的主要活化物並非血清素。

5. 老鼠大腦內的神經元通常沒有可以運送血清素通過細胞膜的血清素轉運蛋白 serotonin transporter (SERT)， 但老鼠經過基改，其神經元表現 SERT 後使血清素的已進入後，血清素也可以使神經有可塑性。如果給這些老鼠 PCA，一種可以使細胞大量釋放血清素的物質後，老鼠的憂鬱症行為就改善了。


Figure / Functional selectivity in the 5-HT2A receptor trafficking. Serotonin Receptors in Neurobiology, Chapter 6.

他們這一連串的實驗顯示了細胞內的血清素受體才是治療憂鬱症的關鍵。



Article:

Elsevier / New support for a serotonin deficit in depression

Technology Networks / A New Mechanism of Psychedelic Action in the Brain Has Been Discovered


Publications:

D Erritzoe et al, Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression: A [11C]Cimbi-36 Positron Emission Tomography Study With a d-Amphetamine Challenge. Biol Psychiatry (2022)

M Vargas, L Dunlap et al, Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science (2023)