CH 上關於新冠疫苗的討論 20210604

這篇只是簡單記錄一下昨天在 ClubHouse 上聽到的討論，前半段是討論 Nature Medicine 那篇論文 [1]，應該很多人都看過了，就不在這篇裡敘述（除非哪天心血來潮想寫一下）。



1.
台灣的 CDMO：台康、永昕產能 2000 L，之前有接洽過 AZ 看能不能代工，但似乎因為量產達不到而不了了之。要擴大量產需要大量資金，需要政府幫忙，like Samsung Biologics。

韓國的 CDMO：1,5000L bioreactor x 8~10

2.
瑞士的疫苗施打率很低，因為買不到，於是和 Moderna 合作，由瑞士公司 Lonza 生產以供內需，徵召碩博士生去做疫苗，月薪七千瑞士法郎，為期三到六個月。

3.
有人問：聯亞有二期三期合併，高端感覺還要很久，為什麼現在都在討論高端，沒有在討論聯亞？

答：因為高端有股票上市吧哈哈 XD

4.
台灣的二期要多少人？當初有人在討論要一千人還是三千人，講一千人想的是還是要三期，擴大到三千人想的是二期過了就直接 EUA。三千人的來源是 FDA 的 safety guideline，TFDA 先設了這個 criteria 後高端和聯亞才把臨床設計做成第二期三千人。

5.
高端計畫在巴拉圭做 1:7 的三期臨床試驗。台灣的二期沒有真的雙盲，三期才有雙盲。二期預計六月解盲，但沒什麼好解盲的，一定是成功的，有抗體就是打疫苗，沒抗體就是打食鹽水，二期只看一點點 efficacy 沒那麼重要，三期看 efficacy 比較重要。

6.
台灣和後來才出來的新冠疫苗會越來越沒有做傳統三期的條件，因此 WHO 前兩天才開會討論 Nature Medicine 那篇 paper [1]，看能不能做 immunobridging，用中和抗體效價取代傳統三期。

7.
台灣好像有兩家公司做 mRNA，但是技術不夠。

8.
mRNA & adenoviral vaccine CQA (critical quality attribute) 應該沒有 biological potency assays，mRNA 所知的 guideline 是看 purity, identity, in vitro expression (WB)。Adenovirus 的話可能是 strain identity, TCID50 assay, qPCR，但是病毒的 batch-to-batch variability 很高，包括用於 gene therapy 的 AAV，不知道各廠是如何確定每個 batch 的品質是一致的。

9.
關於 Nature Medicine 那篇有些 limitations，例如每個疫苗檢測的方法都不一樣、不知道康復者的抗體是感染幾天後的，要怎麼知道康復者體內的哪幾株中和抗體(neutralizaing antibodies)是有保護力的等等。

註：那篇裡面分析的疫苗有 Moderna (mRNA-1273), Novavax (NVX-CoV2373), BioNtech/Pfizer (BNT162b2), Sputnik V (rAd26-S+rAd5-S), Oxfored/AZ (ChAdOx1 nCoV-19), J&J Janssen (Ad26.COV2.S) 和中國的科興疫苗 CoronaVac (inactivated)，中和抗體的分析結果和 Phase III 的差不多，兩支 mRNA 的表現最好，中和抗體也最多，科興的最差，中和抗體也最少。

相關文章：又一篇新冠病毒的小抗體研究

如果真的要做 immunobridging，要用哪些抗體當作 markers 或 reference，每隻疫苗產生的抗體都不太一樣，要怎麼確定有產生那幾株抗體就表示有保護力？如果某個疫苗沒產生那些抗體，就代表沒保護力嗎？之前有研究顯示，不只抗體有保護力，感染後產生的 T cells 也有保護力，這些要包括在內嗎？

相關文章：新冠病毒感染者體內 T 細胞的免疫反應

Moderna 在青少年的臨床試驗上，便是看免疫反應 [2, 3]，但那是因為是同一隻抗體，檢測的方法也是一致的。

10.
Regeneron mAb cocktail 只有兩株抗體 [4]，是從老鼠體內釣出來後再 humanized。



References:

1. DS Khoury et al, Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine (2021)

2. Moderna Press Release / Moderna Announces TeenCOVE Study of its COVID-19 Vaccine in Adolescents Meets Primary Endpoint and Plans to Submit Data to Regulators in Early June (May 2021)

3. UMass Med News / Moderna’s TeenCOVE study of COVID-19 vaccine, with UMMS participants, meets primary endpoints (May 2021)

4. FDA / Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19 (Nov 2020)

美國疾管局 CDC 報告 -- mRNA 疫苗預防新冠病毒感染的效力有 80% 以上

US CDC interim estimates -- mRNA 疫苗是否可預防感染新冠病毒？

之前臨床試驗的結果和後來大型接種的結果顯示 mRNA 可以有效預防重症，但並不清楚是否能夠預防感染(infection)或是傳染(transmission)。美國 CDC 前幾天發表了一篇輝瑞 BNT162b2 和 Moderna mRNA-1273 在預防感染效力上的報告，分析的人口為約四千位從未感染過新冠病毒的醫護人員、救難人員、警察和 frontline workers (包括老師、餐廳旅遊業者和零售業者等等服務業人員)，其中有 62.8% 已施打兩劑疫苗，12.1 % 只施打了一劑(62.7% Pfizer, 29.6% Moderna)，時間為去年十二月 vaccine rollout 開始後到今年三月(十三週)，期間每週用 RT-PCR 檢測這些前線人員，不管他們有沒有症狀。



結果：這近四千人中有 205 人感染新冠病毒(RT-PCR 檢測)，其中 87.3% 有症狀，10.7% 則完全沒症狀。



換算成感染率的話，在未打疫苗的人中，感染率為 1.38 per 1000 person-days，已施打兩劑疫苗得為 0.04，而只施打一劑的則是 0.19。也就是說，施打兩劑疫苗可以預防感染的效力高達 90%，就算只打了一劑也有 80% 的效力。

總結：不管施打一劑或兩劑 mRNA 疫苗，預防感染新冠病毒的效力都有至少 80% 以上，可以預防感染也意味著可以預防傳染，這對控制疫情很重要。


相關文章：Pfizer/BioNtech 的新冠疫苗 -- 關於施打一劑後的研究、mRNA 疫苗的崛起



Articles:

ASM / Real World Effectiveness of Pfizer and Moderna Vaccines: Microbial Minutes (April 15, 2021)

US CDC MMWR / Interim Estimates of Vaccine Effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 Vaccines in Preventing SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Personnel, First Responders, and Other Essential and Frontline Workers — Eight U.S. Locations, December 2020–March 2021

mRNA 疫苗的崛起

關於 mRNA 用在疫苗和治療上的研究，並非前年疫情後才開始的。

1. 第一次成功使用 mRNA 在動物裡表現是在 1990 年時，分別用 DNA 和 RNA expression vectors 在老鼠體內表現蛋白，表現效果和 in vitro 在培養細胞裡的表現差不多。

JA Wolff et al, Science (1990); PMID: 1690918 DOI: 10.1126/science.1690918

2. 但是相較於 DNA 或蛋白治療，初期投入在 mRNA 治療上的研究甚少，主要原因有三：不穩定性(instability)，容易降解、易引起免疫反應(high innate immunogenicity)，因為細胞表面和細胞內有很多 mRNA sensor，和不易於送入體內和表達(in efficient in vivo delivery)。

3. 然而，隨著這幾十年科技的進步，用 mRNA 治療不再遙不可及，用在疫苗上的好處有：
a) 安全性 - 非感染因子，也不會插入染色體造成突變，可以被細胞代謝，也因此可以反覆施打。
b) 透過改造 nucleotides，可以增加它的穩定性和表現效果，也可以調整引起的免疫反應。
c) 可以改造 carrier molecules，使它更容易被送入細胞。
d) 可以快速大量生產

4. mRNA 結構本身的改善可以從 5' Cap, UTR, CDS (coding sequence), 3' PolyA tail 和 purity 上下手，例如純淨度高可降低 innate immune responses 和增高蛋白表現，5' 和 3' UTR 也會影響蛋白表現。另外，調整 GC content 和 nucleotide modification 都可以改善蛋白表現和免疫反應。

5. 運送的種類有 liposome, polymer, polysaccharide particle, lipid nanoparticle (LNP), lipid/cholesterol nanoparticle, lipid/cholesterol/PEG nanoparticle 等等。

6. mRNA 在傳染性疾病和癌症治療上的 IP (intellectual property) 競爭在過去五年相當激烈，其中包括了 nucleotide modification 和 delivery methods。專利申請上有 70% 來自業界，除了目前廣為人知的 Moderna 和 BioNtech 外，還有 GSK, Bayer 和久光製藥(Hisamitsu Pharmaceutical)，其中 Moderna, CureVac, BioNtech 和 GSK 四家公司就佔了快一半的 mRNA 專利。

7. 在疫情前，已在研發中的 mRNA 疫苗包括肺癌、胰臟癌、流感、狂犬病、伊波拉和 HIV 等等。

8. mRNA 上的投資，在 2015 年到 2020 年間成長了 94.2%。三家代表公司為 Moderna, BioNtech, CureVac，自 2015 年來吸引了 USD $2.8B 的投資，Moderna 在 2018 年時的 IPO 約為 $7.6B。自 2017 年開始，RNA 相關的投資也大量增加，例如投在 Arrakis, Expansion, Shyhawk 和 Ribometrix 的就有 USD $262M。

9. FDA 許可的 RNA therapy 目前有治療 DMD 的 Eteplirsen (2016), 治療 SMA 的 Nusinersen (2016) 和治療 FCS 的 Volanesoren (2019) 等等。



References:

N Pardi et al, mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery (2018)

F Wang, RNA therapeutics on the rise. Nature Reviews Drug Discovery (2020)

C Martin & D Lowery, mRNA vaccines: intellectual property landscape. Nature Reviews Drug Discovery (2020)

NAC Jackson et al, The promise of mRNA vaccines: a biotech and industrial perspective. Nature Vaccines (2020)