mRNA 疫苗的崛起

關於 mRNA 用在疫苗和治療上的研究，並非前年疫情後才開始的。

1. 第一次成功使用 mRNA 在動物裡表現是在 1990 年時，分別用 DNA 和 RNA expression vectors 在老鼠體內表現蛋白，表現效果和 in vitro 在培養細胞裡的表現差不多。

JA Wolff et al, Science (1990); PMID: 1690918 DOI: 10.1126/science.1690918

2. 但是相較於 DNA 或蛋白治療，初期投入在 mRNA 治療上的研究甚少，主要原因有三：不穩定性(instability)，容易降解、易引起免疫反應(high innate immunogenicity)，因為細胞表面和細胞內有很多 mRNA sensor，和不易於送入體內和表達(in efficient in vivo delivery)。

3. 然而，隨著這幾十年科技的進步，用 mRNA 治療不再遙不可及，用在疫苗上的好處有：
a) 安全性 - 非感染因子，也不會插入染色體造成突變，可以被細胞代謝，也因此可以反覆施打。
b) 透過改造 nucleotides，可以增加它的穩定性和表現效果，也可以調整引起的免疫反應。
c) 可以改造 carrier molecules，使它更容易被送入細胞。
d) 可以快速大量生產

4. mRNA 結構本身的改善可以從 5' Cap, UTR, CDS (coding sequence), 3' PolyA tail 和 purity 上下手，例如純淨度高可降低 innate immune responses 和增高蛋白表現，5' 和 3' UTR 也會影響蛋白表現。另外，調整 GC content 和 nucleotide modification 都可以改善蛋白表現和免疫反應。

5. 運送的種類有 liposome, polymer, polysaccharide particle, lipid nanoparticle (LNP), lipid/cholesterol nanoparticle, lipid/cholesterol/PEG nanoparticle 等等。

6. mRNA 在傳染性疾病和癌症治療上的 IP (intellectual property) 競爭在過去五年相當激烈，其中包括了 nucleotide modification 和 delivery methods。專利申請上有 70% 來自業界，除了目前廣為人知的 Moderna 和 BioNtech 外，還有 GSK, Bayer 和久光製藥(Hisamitsu Pharmaceutical)，其中 Moderna, CureVac, BioNtech 和 GSK 四家公司就佔了快一半的 mRNA 專利。

7. 在疫情前，已在研發中的 mRNA 疫苗包括肺癌、胰臟癌、流感、狂犬病、伊波拉和 HIV 等等。

8. mRNA 上的投資，在 2015 年到 2020 年間成長了 94.2%。三家代表公司為 Moderna, BioNtech, CureVac，自 2015 年來吸引了 USD $2.8B 的投資，Moderna 在 2018 年時的 IPO 約為 $7.6B。自 2017 年開始，RNA 相關的投資也大量增加，例如投在 Arrakis, Expansion, Shyhawk 和 Ribometrix 的就有 USD $262M。

9. FDA 許可的 RNA therapy 目前有治療 DMD 的 Eteplirsen (2016), 治療 SMA 的 Nusinersen (2016) 和治療 FCS 的 Volanesoren (2019) 等等。



References:

N Pardi et al, mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery (2018)

F Wang, RNA therapeutics on the rise. Nature Reviews Drug Discovery (2020)

C Martin & D Lowery, mRNA vaccines: intellectual property landscape. Nature Reviews Drug Discovery (2020)

NAC Jackson et al, The promise of mRNA vaccines: a biotech and industrial perspective. Nature Vaccines (2020)