UBC 研發的藥物將進入臨床試驗 -- soluble hrsACE2

前兩天 Cell 刊登了之前 UBC 研發用來治療 COVID-19 的藥物 [1]，這個研究有多個團隊參與，包括了溫哥華的生技公司 STEMCELL Techonologies。他們研發的藥物 APN01 (human recombinant soluble angiotensin-converting enzyme 2; hrsACE2) 很快便會進入臨床試驗，由歐洲的生技公司 Apeiron Biologics 進行。


這個研究團段已經研究 SARS 很久了，在之前的研究中，知道了：

1. SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 都是透過 spike protein 的 RBD (receptor-binding domain) 和人類的 ACE2 結合而進入細胞 [2]。
2. SARS-CoV-2 和 ACE2 的 affinity 比 SARS 強
3. 老鼠實驗中，大量表現 ACE2 的基轉老鼠在感染 SARS 後的病況比較嚴重 [2]。
4. ACE2 除了表現在肺部的表皮細胞，也表現在心臟、腎臟、血管和腸胃細胞，這可能是為什麼有些病患有腸胃道等等的症狀 [1]。
5. 之前的細胞實驗顯示 protease inhibitor camostat mesylate 可以抑制 SARS-CoV-2 的繁殖
6. hrsACE2 已在 2017 年時進入第一、二期的臨床試驗，原本是要用來治療 ARDS (acute respiratory distress syndrome, 急性呼吸窘迫症候群) [3]。


Figure / Possible intervention of SARS-CoV-2 replication (Science 2020, doi:10.1126/science.abb8497)

說是藥物，其實 hrsACE2 就是合成的人類 ACE2，他們的想法是既然 SARS-CoV-2 是透過 ACE2 進入細胞的，那他們就把大量的合成 ACE2 打入體內，使他們和病毒結合，當病毒表面的 RBD 都被合成的 ACE2 塞滿之後，就沒辦法再和細胞表面的 ACE2 結合了，進而達到抑制病毒感染的效果，跟抗體藥類似的概念。

在他們的細胞實驗中，hrsACE2 可以有效的中合病毒，使其無法接觸 ACE2 和進入細胞，但是老鼠的 mrsACE2 便沒有抑制的效果。然後他們試驗在基改的小血管和腎臟，受到 SARS-CoV-2 感染的基改器官在感染的三到六天後都可以檢測到病毒，而加惹 hrsACE2 後則明顯地降低了病毒感染；同樣的，老鼠的 mrsACE2 則沒有抑制 SARS-CoV-2 感染的效果。

要注意的是：
1. hrsACE2 跟其他的抗體一樣，無法完全抑制病毒感染，抑制效果和劑量相關，但也不排除有除了 ACE2 之外的 co-receptor 的可能。
2. hrsACE2 主要是抑制病毒進入細胞，如果病毒已進入細胞，hrsACE2 就沒有太大作用。
3. 這個實驗著重在血管和腎臟細胞，但 SARS-CoV-2 感染的主要器官是肺部。



Articles:

UBC News / Trial drug can significantly block early stages of COVID-19 in engineered human tissues

Science / WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments (March 2020)


Publication:

1. V Monteil et al, Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell (2020)

2. K Kuba et al, A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nature Medicine (2005)

3. Y Imai et al, Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature (2005)