Omega-3 和視網膜的關係

對人體有功能的不飽和脂肪酸 omega-3 有三種，分別為植物裡的 ALA (α-linolenic acid)，以及動物裡 EPA (eicosapentaenoic acid) 和 DHA (docosahexaenoic acid)。EPA 和 DHA 通常在魚裡，大家應該都知道或是聽過，尤其之前有個廣告好像是「魚肝油加蓋，保護眼睛，鞏固牙齒」的就有出現 DHA 的樣子。（咦，是否不小心洩漏的年紀？那個童星現在都是大人了吧？XD）之前有研究顯示，如果老鼠少了運送 DHA 跨過 BBB (blood-brain barrier) 進入腦部的蛋白質 Mfsd2a，就會引起嚴重的腦部和視網膜問題。

脂肪酸有不少功能，其中一個就是建構細胞膜，細胞膜的構造就是兩層尾對尾的脂肪酸(lipid bilayers)，除此之外，它還參與了訊息傳遞(signalling)的功能。DHA 很容易被氧化，氧化後會產生調節訊息傳遞的物質 epoxide。epoxide 會被酵素 sEH (soluble expoide hydrolase) 降解變成 19,20-DHDP (19,20-dihydroxydocosapentaenoic acid)，是視網膜裡 DHA 的主要代謝物。

之前的研究顯示，視網膜病變的要角是 VEGF (vascular emdothelial growth factor)，這個蛋白質會在低氧的情況下表現，作用在血管內皮細胞(vascular endothelial cells)的接收器上(VEGF receptor)，使血管變得脆弱易出血，用抑制 VEGF 的藥物可以使視網膜病變不再惡化，但並非對每個病患都有用，這表示 VEGF 可能並非唯一的致病因子。而這篇研究顯示，sEH 也參與了糖尿病引起的視網膜病變(diabetic retinopathy) [註 1]。

註 1：糖尿病視網膜病變的特徵有周皮細胞(pericytes)減少，無細胞微血管(acellular capillary)增生等等。）

DHA --> epoxide --> 19,20-DHDP

在這個研究裡，科學家讓其中一種神經細胞 Müller glia cells 能夠大量表現 sEH，結果出現了視網膜病變開始的徵兆，包括了 pericytes 的衰變，acellular capillary 增生造成不正常血液運送，血清滲漏出血管到週邊的細網膜組織，最終造成視網膜的血液循環不正常，細網膜出血等等。但是，當用藥物抑制 sEH 的表現或功能的話，可以預防這些症狀的發生，表示 sEH 是造成視網膜病變的因子。研究作者表示，造成病症的原因可能並非是 DHA 或 epoxide 不足，而是因為其代謝物 19,20-DHDP 所造成的。他們接著發現另外有三個蛋白質和病症有關：presenilin 1 (PSEN1) [註 2], vascular endothelial-cadherin (VE-cadherin) 和 neural-cadherin (N-cadherin)。這三個蛋白質皆位於細胞膜中，PSEN1 和 cadherins 會和膽固醇(cholesterol)組合在一起成為細胞膜中的 lipid rafts，cadherins 的功用是把兩個細胞緊密結合。但是當 19,20-DHDP 增加的話，這些蛋白和膽固醇的相互結合會被影響，cadherins 會被內收進細胞中(endocytosed)，使得細胞和細胞之間不再密合，並且內皮細胞的滲透度也增加了。

註 2： PSEN1 較為人知的可能是它的突變會導致阿茲罕默症

在老鼠實驗中，他們用了會在四個禮拜後出現高血糖(hyperglycaemia)症狀的糖尿病鼠。他們發現這些老鼠在三個月大的時候，視網膜內的 sEH 量會顯著增加。在六個月大的時候，視網膜裡的 sEH 活動會增加，並且出現視網膜病變的症狀。在一歲大的時候，sEH 的活動更為增加，並且老鼠眼內的 19,20-DHDP 也增加了。如果正常老鼠被餵食高醣、高脂肪連續二十週，出現了高血糖的症狀，但還沒有視網膜病變的情況，其 sEH 的表現量也有增高的現象。不過，在給老鼠 sEH inhibitor t-AUCB 後，19,20-DHDP 的生產量顯著降低了，視網膜病變的症狀也停止了。


重點整理：

- 糖尿病鼠的視網膜裡的 sEH 和 19,20-DHDP 量增加
- sEH 的過量表現會使正常老鼠的視網膜出現糖尿病鼠有的視網膜病變症狀。
- 19,20-DHDP 會影響細胞膜中膽固醇和 PSEN1, N-cadherin 和 VE-cadherin 的結合，造成細胞之間無法密合。
- sEH 的抑制劑可以預防周細胞的衰亡和血管滲透等視網膜病變的症狀。



Article:

Nature / A dark side to omega-3 fatty acids (Dec 2017)


Paper:

Hu et al, Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature (2017)


Other resources:

NIH / Omega-3 fatty acids

用沙門氏菌來治療癌症

癌細胞可以生存的一個點，就是它們突變後一直增生，而且不會被免疫系統攻擊，因為是自體細胞，而這個研究就是用沙門氏菌去感染癌細胞，讓它能被免疫系統認證，然後攻擊。

要怎麼引發免疫系統去攻擊癌細胞呢？韓國全南大學的學者發現一種水產細菌 Vibrio vulnificus (創傷弧菌) 會引起劇烈的免疫反應。創傷弧菌生存在水中，主要是 18C 以上的海洋，會被甲殼類生物（例如牡蠣或蝦子）吃進去，以此為傳播的媒介，人類吃進帶有創傷弧菌的海產會出現嘔吐或腹瀉等症狀。這個研究改造了對人體較無害的沙門氏菌株 Salmonella typhimurium，讓它能夠製造和分泌 vibrio 的一種蛋白質 FlaB。癌細胞被感染了改造過後的沙門桿菌後，分泌的 FlaB (flagellin B) 會引起免疫系統來攻擊它。他們發現 FlaB 引起的免疫反應是透過 TLR4 (toll-like receptor 4) signaling 來引發免疫細胞 -- 像是 monocytes, macrocyotes 和 neutrophils -- 來消滅癌細胞。他們把改造過後的沙門桿菌打到二十隻長有人類大腸癌(colon cancer)腫瘤的老鼠裡，發現三天後雖然老鼠肝臟、肺和脾臟裡的細菌都被免疫細胞清除了，但是帶有沙門氏菌的腫瘤細胞還在，不過在一百二十天之後，有十一隻老鼠的腫瘤消失了。有趣的是，直接把純化的 FlaB 打入腫瘤並沒有治療的效果，但是如果和無法分泌 FlaB 的沙門氏菌一起打入腫瘤，八隻老鼠中有三隻的腫瘤變小了。

之後，他們把轉移中(metastasizing)的人類大腸癌細胞移植到老鼠身上，然後在給牠們打入改造過後會分泌和不會分泌 FlaB 的沙門氏菌，發現被打入不會分泌 FlaB 沙門氏菌的老鼠在 27 天後，身上的癌細胞已大量轉移到各處了(只打入 PBS 的老鼠有 91 處轉移，打入不會分泌 FlaB 沙門氏菌的則有 26 處出現轉移腫瘤)，但是被打入會分泌 FlaB 沙門氏菌的老鼠只有四個轉移後的腫瘤。

他們利用 TLR4 K/O 和 TLR5 K/O 老鼠研究，發現如果沒有 TLR4 的話，帶有 FlaB 的沙門氏菌便沒有療效，表示其引起的免疫反應是透過 TLR4 signaling pathway，細菌無法啟動 monocytoes, macrophages 和 neutrophils 前來攻擊癌細胞，而之後 TLR5 signalling 則會增強免疫細胞抑制腫瘤的反應。

雖說用細菌引起免疫細胞來消滅癌細胞看起來頗有療效，但我覺得只有 55% 的話感覺有點低，另外那 45% 無法消滅腫瘤的原因是什麼呢？



Article:

Science / Scientists turn food poisoning microbe into powerful cancer fighter (2018)


Paper:

JH Zheng et al, Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin. Science Translational Medicine (2017)