商業化的基因檢測服務

最近靠基因檢測賺錢的服務越來越多了，之前有個很夯的廣告宣傳是找尋你的祖源的，後來還有用基因找尋你的伴侶的，北美做這幾樣服務且上新聞，比較多人知道的大概是 23andMe，之前因為 FDA 事件股票大跌之後 [註 1]，最近好像又回升了，而且也在 LinkedIn 上面看到他們在徵不少職缺。

除了尋找祖源外 [註 2]，隨著個人化醫療(personalized medicine)，或是稱精準醫療(precision medicine)的興起，這些基因檢測在美國 FDA 給了綠燈後，陸續開啟了疾病檢測的服務，但這些檢測只能供參考，不能當作醫療診斷，有疑慮還是要跟醫生商量。

今天看到這篇文章才知道原來有這種商業模式。Illumina 的子公司 Helix 和幾個 Apps 小公司合作，客人付美金 $80 寄自己的口水給 Helix 定序，Helix 會用口水定序兩萬個重要基因，建立客人的基因檔案(所以只需要寄一次口水，不需要每次做分析都要寄口水)，再把一部份結果分給合作的小公司做分析，而這些分析服務需要另外付費。目前的小公司們做的 Apps 包括看看你有沒有尼安德塔人的基因($29)、用你的基因序列做一張圖($69.99)或做一條圍巾($149.99)、是否帶有遺傳性疾病的基因($199)，還有跟健康相關的，例如練肌肉($119.99)和遺傳性糖尿病檢測($149.99)等等。也就是說如果你想知道你是否帶有尼安德塔人的基因，就要付 $80 + $29 = $109，如果還要做一條圍巾，那就再付 $149.99。Helix 除了收到客戶的 $80，另外會從各個 Apps 服務的費用中抽 40%。

"A customer’s first purchase on Helix.com requires a saliva collection kit that has a one-time cost of $80. When a customer mails in a saliva sample to Helix’s CLIA- and CAP-accredited sequencing lab, their DNA is read with the Exome+ assay. Exome+ is a proprietary Next Generation Sequencing (NGS) assay that sequences all 22,000 protein-coding genes as well as additional information-rich areas identified by Helix’s scientific team. This yields 100 times more data than other techniques such as microarrays." (Helix Launch Press Release, July 2017)

"With its ties to Illumina, Helix thinks it can decode the most important part of a person’s genome — all 20,000 genes and a few other bits — at a cost of about $100, about one-fifth of what it costs other companies. That’s why Helix can afford its second gambit: to generate and store this type of data for all customers, even if they initially make only one specific genetic query — such as whether they have the sweet tooth gene or a risk for a certain disease." (MIT Tech Review / DNA App Store)

之前有報導說定序完整基因成本費約要一千鎂，如果八十塊就可以定序兩千個基因，說實在真便宜啊(我們隨便定序一個 sample 就要十塊加幣，但美國好像只要五、六塊鎂)，只可惜 Helix 好像不會給客戶所有的資料，八十鎂只是用來建檔，其他的資訊只能靠買分析服務來知道自己的部分基因資料。如果客戶只花 $80 + $70 = $150 買一個自己的基因圖，那 Helix 其實就虧了吧？如果 Helix 要回本，一個客戶需要買約十個服務。這篇文章說某心臟科醫生指出客戶可以花了 $1999 卻買到一堆沒價值的資訊，是說我也不覺得有到沒價值，像是買基因圖或圍巾純粹就是買爽和買新鮮的啊，就像有人會花四、五百塊加幣買一件始祖鳥的外套一樣，但他們會覺得花這錢買一件外套沒價值嗎？

Helix 在自己的 blog 上寫的："Comparable exome sequencing can cost $1,000 or more, but for just $80, Helix is able to offer Exome+ sequencing for use with partner products in the Helix Store."

雖說我對裡面有些 Apps 的分析和其準確度感到懷疑(這也是 FDA 之前禁 23andMe 的原因)，例如練肌肉那個，但有些其他的，像是看自己是否帶有尼安德塔人的基因，還是可以參考一下，也不算沒價值的資訊，而且只要三十鎂。另外，如果 Helix 可以把這些資料用在疾病基因的分析上，其實對醫療研究是很有幫助的，根據它在七月發的新聞稿，跟醫療相關的合作對象主要是政府計畫 [註 3]。是說我比較懷疑真的會有人花 $1900 在這些 Apps 上面嗎？感覺怎麼算 Helix 都會虧，不過他們之後會推出 health panel，我猜這會是讓客戶花大錢和讓 Helix 回本的服務。


註 1：位於加州的 23andMe 當時是因為主打幫大家找到自己的源頭(祖先)而出名的，之後又推出只要 USD $99 就可以基因檢測 240 種疾病的風險，例如乳癌和心血管疾病。2013 年的時候，FDA 禁止它推出這些服務，因為不知道檢測的準確度，而檢測結果可能會讓客戶拿到這些資訊後，不跟專業醫師商量，自己判斷要不要或怎麼接受治療的結果可能會造成錯誤醫療。2015 年時，FDA 解除部分禁令，公司可以提供會不會可能會影響子代的基因檢測，於是 23andME 推出 USD$199 幫你檢測是否帶有會傳給子代的 36 種疾病基因，包括 Bloom Syndrome, cystic fibrosis 和 β-thalassaemia。2017 年，FDA 允許公司提供幾種疾病(突變)基因的檢測，包括 Parkinson’s disease, late-onset Alzheimer’s disease, coeliac disease 和 thrombophilia，但要讓客戶了解這只是個人的基因資料，並不是疾病的診斷結果。

註 2：2019 年一月的時候，美國電視節目 Marketplace 的主持人 Charlsie Agro 和她的雙胞胎姐妹 Carly 把他們的檢體送到幾個知名的基因定序公司，想看看自己測出來的祖先是哪裡人，定序公司包括惹 AncestryDNA, MyHeritage, 23andMe, FamilyTreeDNA 和 Living DNA。沒想到結果出來後發現，不但每家公司的結果不一樣，而且 23andMe 測出來的是連兩姐妹的祖先都不太一樣。

Marketplace 把從 23andMe 得到的定序結果 raw data 給耶魯大學的電腦生物學家 Dr. Mark Gerstein 分析，結果兩姐妹的序列不意外的幾乎完全相同，99.6% 相同。那為什麼分析出來後的祖先卻不太一樣呢？兩人序列中最大的比例是義大利人(38%, 37%)，再來是東歐人(28%, 25%)，最大的差別在 Broadly European (13%, 6%)。23andMe 解釋說可能是運算法的關係，所以只要是一點差別都會出現不一樣的結果。

AncestryDNA 分析的結果則是兩姐妹主要來是東歐和俄羅斯(39%, 38%)，再來是義大利(27%, 29%)。MyHeritage 的結果是兩姐妹的祖先為巴爾幹人(Balkan, 61%)，再來是希臘人(19%, 20%)。這兩家分析的結果雖然不一樣，但是兩姐妹之間的祖先分佈比例是差不多的，幾乎一樣。FamilyTreeDNA 的結果則是兩姐妹有相當比例的中東血統(13-14%)，但另外兩家分析的結果卻是幾乎沒有中東。McGill University 的基因學家 Dr. Simon Gravel 說每家公司用的 reference panel 都不同，可能是造成分析結果不一致的原因。

註 3：其中一個合作者是 Geisinger，這個合作計畫是美國第一個，也是全世界最大的全基因體定序結合醫療(Personalized / Precision Medicine)的臨床實驗，相關文章請看此篇：個人基因體定序結合電子化病歷的未來。



Articles:

Helix / “Is Helix really sequencing for $80?” And other great questions from our ASHG workshop (Oct 2017)

MIT Tech Review / How to Spend $1,900 on Gene Tests Without Learning a Thing (Oct 2017)

MIT Tech Review / DNA App Store: An online store for information about your genes will make it cheap and easy to learn more about your health risks and predispositions (2016)

Nature / The rise and fall and rise again of 23andMe (Oct 2017)

Nature / 23andMe given green light to sell DNA tests for 10 diseases (April 2017)

Science / US regulators try to tame 'wild west' of DNA testing (Feb 2015)

Scientific American / 23andMe Is Terrifying, but Not for the Reasons the FDA Thinks (Nov 2013)

大腦內的淋巴系統

腦內也有淋巴系統。2013 年的時候，Dr. Jeff Iliff 和他的同事發現我們在睡覺的時候，腦部會開始清洗過程，把白天大腦工作時產生的廢物由 CSF (cerebrospinal fluid) 送出腦至肝臟，他們把這個系統稱為 glymphatic system。

舊文：睡覺有多重要？幫你洗腦！

後來在 2015 年的時候，Dr. Antoine Louveau 和 Dr. Jonathan Kipnis 研究腦部是否有淋巴系統，把免疫細胞(例如白血球)送進腦部和把腦中死掉的細胞和其他廢物清出腦部的時候，發現大腦皮層 meninges 的附近有類似淋巴管的東西，他們用染料確認，那些管內的確有由 CSF 乘載而來的免疫細胞，這些細胞經由這些淋巴管被送到淋巴結(lymph node)，進而確認腦內是有淋巴系統的，並且是和 glymphatic system 相通的。腦中細胞的廢物經由 glymphatic system 的 ISF 和 CSF 交換，和免疫細胞及死掉的細胞匯流在 CSF，再經由淋巴管(lymph vessels)一起被送出腦部。


Figure / A Louveau et al, Nature 2015 (doi:10.1038/nature14432)

腦中的淋巴管很不容易觀察到，尤其和血管相較之下很不明顯，不過最近，NIH 和 NCI 的科學家 Dr. Daniel S. Reich 利用 MRI 照出了腦中的淋巴系統。他們把顯影劑 gadobutrol 打入健康試驗者的體內，然後用 MRI 去觀察顯影劑的去向，gadobutrol 夠小可以穿過 BBB (blood-brain barrier)，他們發現血管附近的出現顯影劑的蹤跡，表示 gadobutrol 穿過 BBB 流進了附近他們認為是淋巴管的地方。之後，他們換了另一個分子比較大(0.9 kDa)、會和血清蛋白(albumin)結合而無法穿越 BBB 的染劑 gadofosveset，結果他們便只能看到血管，而看不到用 gadobutrol 時可以看見的淋巴管了。然後，他們用淋巴管和血管的 markers 去染腦部切片，結果顯示腦部的確有淋巴管的存在。

這個研究和之前 Dr. Iliff 的研究顯示，大腦有一套自己的用來清除代謝物的系統。




Articles:

NIH / Lymphatic Vessels Discovered in Central Nervous System (2015)

NIH / NIH researchers uncover drain pipes in our brains (2017)


Papers:

M Absinta et al, Human and nonhuman primate meninges harbor lymphatic vessels that can be visualized noninvasively by MRI. eLife (2018)

J Kipnis, Multifaceted interactions between adaptive immunity and the central nervous system. Science (2016)

A Louveau et al, Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature (2015)

男性比女性更樂於分享，但只限於同性？

之前有研究顯示，人類是親社會(prosocial)的動物，並且願意互相合作，不過那些研究裡的受試者在現實生活中並不認識，做完實驗就互不相干，也沒有利益上的牽扯。而現實生活中，人與人之間的合作，可能是和你認識的，也可能是和你不認識的，不牽扯利益時可能可以合作愉快，但是當遇到利益相關或相互競爭的事情時，合作的關係也可以很輕易就瓦解。

人與人之間的合作，又分為同性間的合作和異性間的合作，同性間的又分男女，之前有篇用電腦實驗做的研究顯示，異性間的合作程度比同性間的高，男性間的合作又比女性間的高，男性似乎比女性更願意和同性別的合作。男性間的合作有種特殊情感的樣子，在英文裡用是 "Old Boy's networks" 或 "Old Boy's Club" 形容這種關係。這種男性間的關係可能和歷史及演化有關，有個理論叫 "male-warrior hypothesis"，是指男性之間會有強大的連結是因為自古以來他們需要合作以共同禦敵，保衛自己的家園和領土。

舊文：所謂的同性相吸、異性相斥欸

最近有篇研究在學界圈裡做了這麼個實驗，學界在外界看起來好像很平和，但其實很競爭，尤其現在有博士學位的人比二十年前多了一倍，tenure 的缺卻沒那麼多，funding 拿不到的也不在少數，好幾年拿不到 funding 的實驗室連研究生都收不起 QQ。因為競爭，有的人會對自己的研究有所保留，以免被競爭對手搶先發表(這種情況叫 "scooped")，就算你沒遇過，你可能也有認識的人碰到這種情況，某天打開 news feed 看的時候，發現有篇剛發表的研究做的東西跟你做的東西一模一樣。（本人就認識兩個人的研究被 scooped ..... ）

維也納大學的認知生物學家 Jorg Massen 和他的同事給近三百位學者寄了一封 email，希望他們能寄給一篇最近的研究論(pdf files)文或原始資料(raw data)給他，這三百位學者跟 Massen 同樣是在心理或認知領域的，負責寄出 email 的有兩位碩士生(一男一女)，兩位博士後(一男一女，年紀相仿)，皆用學校的 email 寄出，每位的收信者的男女比例差不多，且和他們不認識，以避免寄信者和收信者之間有私信往來。結果最後有多少人願意分享自己的研究呢？有近 80% 的人願意寄 pdf，這我倒是不意外，不然怎麼會有 ResearchGate 的出現呢？至於原始資料的部分，也有 60% 的人願意分享。

不過最令作者訝異的是在性別上有明顯差異。男性更願意分享，但只對男性分享，男性分享給男性的比例比男性分享給女性的高 15%。女性在分享上面不管是和同性或和異性分享的比例都沒男性高(分享 pdf 的大約 55%~60%，分享原始資料的約在 70%~75% 之間)，大概低了有10%~15%，不過她們分享給同性和分享給異性的比例倒是差不多，受性別影響不大，雖然分享給給同性的還是比較高一點。Messan 他們認為這可能是因為文化上的 "Old Boy's club" 的影響。阿姆斯特丹 Free University 的演化心理學家 Mark van Vugt 說如 male-warrior hypothesis 所假設的，男性比較容易和陌生的男性合作，形成一個戰鬥的團體，相較之下，女性對於對於陌生人比較戒備，因此較難形成男性那種人際關係。

最近常聽到女性在職場上遇到的其中一個困難便是 Old Boy's Club，男性在職場上的 Old Boy's Club 讓女性覺得很難融入，尤其是當這些男性處於高位時，女性的意見更不容易被聽見或接受，也比較難被升遷。另外因為 Old Boy's Club 的原因，男性的社交和人脈也比女性好。是說我覺得當人處於較艱困或資源較少的情況，本來分享的意願就會比較低，而資源多的人也會較不吝於分享，女性相較之下的資源少，還要跟別人競爭，自然就會比較防備。但也有種說法是資源少得比較能同理資源少得，所以會更願意和相同處境的人分享和合作。



Article:

Nature / Male scientists share more — but only with other men (2017)


Paper:

JJ Massen et al, Sharing of science is most likely among male scientists. Scientific Reports (2017)

貴的藥讓你覺得副作用比較大

Placebo effects 是指吃了安慰劑後，病人以為吃的是真藥，因此覺得身體狀況有改善。但除了 placebo effects 外，還有一個相反的叫 nocebo effects，是指吃的是安慰劑，但病人覺得有出現副作用的症狀。Nocebo effects 通常會和 placebo effects 共生，當病人被告知這個要很有用，但是也有副作用的話，他吃下去後會覺得有用(placebo effects)，但也會覺得有出現副作用的徵狀(nocebo effects)。會有 placebo effects 多是因為心理作用，之前有研究顯示，影響心理作用的因素之一包括廣告效應。另外藥物資訊也會影響 placebo effects，例如價格，很多人覺得越貴的藥越有效。（個人覺得有的沒的的直銷更強，像是加幣五、六千塊的鹼水機也有人買的下去，拿了新聞給他看了卻還是堅信喝鹼水能夠防癌。）

舊文：止痛藥為什麼會難產，是因為真的沒效用嗎？

這期 Science 有篇研究顯示，價格不只會影響病人對 placebo 的反應(貴的藥效果好像比較好)，也會影響對 nocebo 的反應(貴的藥雖然效果好，但是副作用也比較大)。當病人被告知藥(其實是安慰劑)很貴時，就會覺得：嗯，藥真的有效，但我也強烈地感受到它的副作用。這篇研究領導人，同時也是為神經科學家 Dr. Alexandra Tinnermann 做了兩種膏藥，都是不含有效成分的安慰劑，然後把其中一包裝成比較貴的樣子，取名為 "Solestan® Creme"，另一種包裝成便宜貨的樣子，命名為 "Imotadil-LeniPharma Creme"，然後讓一群健康的受試者擦這兩種膏藥。他們跟受試者說這兩個膏藥是治療異位性皮膚炎的(atopic dermatitis)，但是副作用是會對痛比較敏感(hyperalgesia)，並且告知兩者的價格。

他們在受試者的手臂擦上其中一種膏藥，同時也擦了另一種被告知是不含有效成分的藥膏(Control)，他們告訴受試者 Control 藥膏只是用來當作疼痛感覺的基線，和有效藥膏(貴的和便宜的)做比較用的。等幾分鐘讓藥膏被吸收後，在擦藥的地方用加熱器以 45C 的溫度刺激，結果擦貴的藥膏的受試者感受到痛的程度是擦便宜藥膏的兩倍，然後擦貴的藥膏的人覺得越來越痛，但是擦便宜藥膏的覺得後來變得比較不痛。他們也用 fMRI 測了大腦的影像，發現脊髓裡對痛覺敏感的區塊。擦了比較貴藥膏的人，他們的大腦的前額葉皮質(prefrontal cortex, PFC)和接連腦部和脊髓的 periaqueductal gray (PAG) 的活躍程度升高了，而在 PFC 附近的 rACC (rostral anterior cingulate cortex) 的活動程度則是減少了。有趣的是在其他的研究中，對安慰劑(placebo)有反應的人的 PFC 和 PAG 活躍程度也有增加，顯示脊髓參與了痛覺認知的處理過程，不管安慰劑是增加或是減少痛的感覺。在 rACC 的部分，如果更多的痛是被預期的， rACC 的活動就比較低，而隨著痛感的減少，rACC 的活動會增加。以上結果顯示了 rACC, PAC 和脊髓之間的合作關係，還有其在價格和痛覺認格知上的影響。



Articles:

Science / Pricier meds mean worse side effects, thanks to ‘nocebo’ effect (2017)

L Colloca, Nocebo effects can make you feel pain Negative expectancies derived from features of commercial drugs elicit nocebo effects. Science (2017)


Paper:

A Tinnermann et al, Interactions between brain and spinal cord mediate value effects in nocebo hyperalgesia. Science (2017)

現在的生技領域在關注什麼？

（這篇是之前寫給台加的，所以很淺很白話。）

隨著科技日新月異，以前沒想過會發生的事，現在飛速前進地快要超越人類的想像，人們也要開始思考這些改變將如何影響生活，例如 Airbnb 和 Uber 帶給旅遊業和計程車業的衝擊。同樣的情況也發生在生物科技，以前以為做不到的事，現在看起來似乎有可能發生，我們也許也要開始思考，人類該如何應變這些進步。這裡介紹幾個目前熱門的技術，在驚嘆它們將如何改變人類生活之餘，它們引起的一些爭議也值得我們思考。

CRISPR-Cas9

CRISPR 的全名是 clustered regularly interspaced palindromic repeats，是古生菌(archaea)的基因體(genome)裡重複的 DNA 片段，當初發現的是西班牙的研究生 FJM Mojica，那時是 1993 年。他從那時起花了近十年的時間持續研這些重複的 DNA 片段的功用，然後在 2012 年的時候正式把它命名為 CRISPR [1]，Cas9 則是其一種切割 DNA 的酵素(endonuclease)。CRISPR-Cas9 是細菌用來對抗病毒感染的一種機制，病毒 DNA 進入細菌後，會嵌入 CRISPR 之間用來偵測之後入侵的病毒，當細菌找到對應的病毒 DNA (跟嵌入 CRISPR 之間為相同的序列)後，Cas9 則會去切碎它，使病毒無法在細菌裡面複製。2012 年，美國柏克萊大學 Dr. Jennifer Doudna 的研究團隊利用這個特性來編輯基因，並把結果發表在 Science 期刊上 [2]，刊出來之後造成轟動。這個技術會引起大量關注除了因為它能用來修正 DNA 裡突變的地方外，它還號稱便宜、快速又好上手，使得科學家們躍躍欲試，想把它應用在自己的研究上。把想要編輯(修正)的基因片段嵌入 CRISPR 之中，Cas9 找到對應的 DNA 序列後會切一個口，這個切口會使 DNA 自行修復，修復的時候會把突變的地方改回正確的，更進一步的技術是可以把它改成你想要的序列。不過，這個技術目前還有個瓶頸需要突破，因為 CRISPR-Cas9 雖然可以把突變的地方修正，但同時也可能會修改到其他地方，把原本正確的地方改成錯誤的，變為其他的突變，或是改到你不想改的地方，而我們不知道可能會被改變的地方是哪裡，只能取一些重要的基因做檢測，因此目前還無法用於人類胚胎上。另外，如何有效地把 CRISPR-Cas9 系統送進體內，讓所有細胞或局部區塊的細胞裡的基因都改正，也是需要繼續研究的地方。

雖然不能用於人類胚胎上，但仍然可用於治療疾病。美國賓州大學的 Dr. Carl June 和其團隊計畫用這個技術來治療 HIV，方法是把病人的免疫細胞 T cells 抽出來後，用 CRISPR-Cas9 插入一個癌症細胞才有的接受器基因 NY-ESO-1，然後阻斷 T cells 表面本來就有的一個蛋白的基因 PD-1，之後再把基因改造過後的 T cells 輸回病人體內，讓它們去殺死癌細胞。這個計畫去年六月已通過美國 NIH 核准，現在在等 FDA 認證，準備在今年年底進入臨床試驗 [3]。

iPS cells

自從日本京都大學的山中伸彌教授找出把已經分化的細胞變回幹細胞的方法後，好像沒什麼不能發生了。卵子受精後成為 zygote，會經過幾次細胞分裂，之後繼續分裂變成 blastocyst，到這個階段的細胞都屬於胚胎幹細胞(embryonic stem cells, ES cells)，這個時期的細胞可以自我複製(self-renewal)，也可以繼續分化(differentiation)成各種細胞，例如表皮細胞。胚胎幹細胞可以說是生命的起頭，而分化後的細胞則是終端，無法再變成其他種細胞。

Blastocyst 的內層細胞通常會被抽取出來體外培養，也就是研究用的 ES cells，這個階段的幹細胞屬於多能性幹細胞(pluripotent ES cells)。而山中伸彌的研究，則是利用四個 transcription factors (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) 把分化後的細胞重新設定(reprogram)，使它變回多能性幹細胞，這些被重新設定的人工多能性幹細胞就是 iPS cells (induced pluripotent stem cells, 誘導性多能幹細胞)。當細胞被變回幹細胞後，你可以誘導它分化成你想要的細胞，例如卵子或精子。這個技術除了避免了使用胚胎幹細胞作為研究用途的爭議，也擴展了治療疾病上的可能性，山中伸彌教授的 iPS cells 研究讓他獲得了 2012 年的諾貝爾生醫獎。

iPS cells 能夠如何應用在治療上面呢？2014 年的時候，日本兵庫縣一位七十歲的女性接受了幹細胞移植手術治療黃斑病(macular degeneration)，地點在鼎鼎有名、位於京都的 RIKEN Centre for Developmental Biology (CBD)。這個手術由三位眼科醫師執行，為首的是任職於神戸市立医療センター中央市民病院的栗本康夫，RIKEN 中心的高橋政代把一位七十歲的女性病患的皮膚細胞轉成 iPS cells 後，再把它轉成 retinal pigment epithelium cells (視網膜色素上皮細胞)，讓它長成一片後，再取一小片細胞植入病患眼中，這是史上第一次用 iPS cells 治療的手術 [4]。 時隔三年後，2017 年三月底，同樣的團隊再度幫另一位病患動同樣的手術治療黃斑病，只是這次用的不是病患自己的細胞，而是別人的，比對過 HLAs (human leukocyte antigens)後可以避免產生免疫反應 [5]。RIKEN 的 iPS cell bank 有人類(HPS)和其他動物(APS)的，每個 iPS cell line 都有詳細的資料，如果可以建立起一個龐大的 iPS cell bank，那使用的用途就會變得比較多，也可以供給更多病患使用（基本上可以變成像幹細胞銀行那樣）。

Genome profile

人類基因體計畫(Human Genome Project)完成於 2003 年，之後 DNA 定序(sequencing)的技術越來越進步，近幾年主要用的技術是次世代定序 NGS (next-generation sequencing)，比原本的定序技術 Sanger sequencing 能定序 DNA 序列的量要大，也讓全基因體定序(whole-genome sequencing, WGS)的價格漸漸降低，從之前的每人要價五千美金降到一千美金左右（和研究計畫合作）。全基因體定序除了能夠幫助科學家們研究各個基因的變異(variations)，也能應用於疾病治療上。目前很夯的 Personalized Medicine (或稱 Precision Medicine)是指針對各個病人做不同的治療，例如乳癌的突變基因除了大家都知道的 BRCA1 和 BRCA2，還有其他種類的突變，不同的突變對藥物的反應不見得一樣，不同的病患也可能對同樣的藥物反應不同，可能這個藥對這個病患有效，但對其他的效果不大。Personalized Medicine 便是對不同的病患設計不同的治療，已達到最大的治療效果。當全基因體定序的資料庫建立起來，便可供大家研究各個基因和其突變間的變異，科學家可以用資料庫裡的基因資料做比對，然後針對某些致病的突變做研究，以利於後面的藥物研發，不同的突變可用不同的治療方式，增加治癒的機率。

註：除了全基因體定序，另有 whole-exome sequencing，是指定序所有已知的 exomes。

關於技術的爭議和需要思考的地方

上面介紹的技術雖然在未來可以解決不少問題，或用來治療目前無法治療的疾病，但仍有些地方是需要考慮的。iPS cells 是目前爭議性最低的，之前科學界用人類的胚胎幹細胞來做研究遭到一些外界的反對，認為違反倫理，而 iPS cells 的出現算是解決了這項爭議，因為可以用 iPS cells 代替人類胚胎幹細胞做研究。不過，類似的爭議同樣浮現在 CRISPR-Cas9 的應用上，例如把 CRISPR-Cas9 用在人類胚胎上面：如果父母對於自己的基因不滿意，我們可以用這個技術去改造胚胎的基因，讓他成為一個完美的小孩嗎？父母有權利用自己主觀的想法去更改小孩的基因嗎？這個例子好像還太遙遠，那如果在父母有遺傳性疾病，我們可以用 CRISPR-Cas9 去編輯受精卵帶有的突變基因嗎？其中的風險有人能幫小孩承擔嗎？當然，要知道自己是否有突變的基因，是否會遺傳給後代，可以做全基因體定序，未來當價格越來越便宜後，是否要為自己的全部基因做定序呢？其中是否會有隱私問題？保險公司是否能因為你帶有高致病風險的基因而提高保費或拒保呢？雖然這些都還沒發生，但隨著科技進步之快速，我們可能要開始思考這其中是否有些界線是不能跨越的，或是當它成為無法阻擋的趨勢時，該如何用法律去規範。



References

1. E Lander. The Heroes of CRISPR. Cell (2016)
2. M Jinek and K Chylinski et al. A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science (2012)
3. First CRISPR clinical trial gets green light from US panel. Nature (2016)
4. Japanese woman is first recipient of next-generation stem cells. Nature (2014)
5. Japanese man is first to receive 'reprogrammed' stem cells from another person. Nature (2017)

學校教育 之 學 xx 有什麼用？

標題應該很常聽到吧？例如：我以後又不想做 xx，學數學幹麻？

其實數學在我進大學上微積分之前，一直是我的成就感來源（至於微積分就別提惹 QQ），雖然當時我不知道除了成就感外，數學還能幹嘛。不過隨著年紀愈大，接觸的事物愈多，要學的東西也愈多，才發現其實並不是「學 xx 沒用」，而是學校的教育制度讓我們的眼光變狹隘了，讓我們失去對未來的想像力，或是說對一個職業的想像力。很多職業在我們真的深入了解之前，對它的了解大都是來自刻板印象。我們對一門學問的了解，也是很膚淺的只是要應付考試，為了要考上高中、考上大學，學校教育沒告訴我們學這些要幹嘛或能幹嘛，反正唸就對了。不知道唸這些能幹嘛，自然就沒有強大的學習動力。

為什麼會有這個感觸呢？因為在我大學時，必修科目有一堂是寫程式（而且還是 Java，然後就被當惹 QQ），上了以後我終於明白數學真正的用處是什麼了，就是寫程式啊啊啊！你要寫出一個好程式，數學真的要好，數學真的要好，數學真的要好！（很重要所以說三遍）在我上這堂課之前，都不知道數學除了應付考試外還能幹嘛，而且我相信我的國中數學老師也不知道數學除了能讓他當老師外，還能有什麼其他用處 XD。

很多學問並不是沒用，而是我們並不知道它被用在哪裡，例如我一直覺得物理沒用，而且很抽象，我完全無法理解，但我爸跟我相反，他覺得化學才抽象，都是看不到的東西。據他的說法，物理很實在，是在生活中常常用到、常常看到的東西，他最愛講的例子就是飛機能在天上飛靠的就是 F = m*a（沒記錯的話是這個公式，抱歉我物理真的很爛），你能在生活中看到物理在天上飛，但卻看不到化學，所以化學對他來講太抽象了，他無法理解。（好啦，雖然我有機化學也很爛，但至少還是比物理好理解吧。）

寫到這裡突然想不出要怎麼結尾，那就先這樣吧。其實這篇只是想要感嘆一下，很多東西不是學了沒用，而是你不知道將來會不會用到。蛤？你說你未來不會當軟體工程師，所以數學對你來說還是沒用啊？我大學的時候也說我不會需要 bioinformatics，結果現在很多工作都是想找會 bioinformatics 的啊。QQ 現在世界變化這麼快，你永遠不知道你會需要什麼，所以不要把自己在侷限在某個領域裡。

檢測阿茲海默症的 biomarker

檢測阿茲海默症(AD)的方法，之前檢測需要從脊髓抽 CSF (cerebrospinal fluid)測 phosphorylated tau (p-tau)，但是抽脊髓液有點 ..... 怕怕的，所以想找可以驗血就知道的 biomarker。日本京都府立醫科大學改善了之前美國公司 Quanterix 的偵測方法使其更敏感，用的一樣是 p-tau，但是其 phosphorylated site 是在 tau 的 Thr181 (p-tau181)，只要 20uL 的血液就可以測出來，結果是 AD 和 DS (Down Syndrome) 病患血裡的 p-tau181 含量都比正常人高很多。

是說我覺得目前研發中有效的藥都是對早期的 AD 才有用，所以要能夠早期偵測到才有意義，不然症狀都出來了，測的話只是確認失智是因為 AD 造成的。要的話就是當你覺得長輩好像有點健忘，但也沒到忘了你是誰或迷路的程度，想說到底只是人老了比較健忘，還是是因為 AD 才健忘的時候，如果在這個時候可以測得到是否 p-tau181 是否很高的話會比較有意義。

另外就是之前有研究中顯示，有超過 20% 的 AD 患者是臨床診斷出來的，就是靠一些行為上的症狀，但是 PET 卻沒檢查出有 Abeta 堆積的，那這些患者的血中可以測出 p-tau181 嗎？如果測出來 p-tau181 很高代表什麼？真的有 AD 嗎？還是是別的疾病造成的呢？



Article:

Sciencr / A New Test Can Detect Alzheimer’s Disease From The Blood


Paper:

H Tatebe et al, Quantification of plasma phosphorylated tau to use as a biomarker for brain Alzheimer pathology: pilot case-control studies including patients with Alzheimer’s disease and down syndrome. Mol Neurodegener (2017)