阿茲海默症的可能藥物：Fyn inhibitor

今天的 seminar 是關於阿茲海默症(AD)的。阿茲海默症的治病因子之一是 amyloid β (Aβ) 在腦中堆積，造成神經細胞死亡，進而造成失智症狀。這個病到現在還沒有藥物可以治療，雖然近幾年不少藥廠投入，但都無果，不管是抗體藥還是 HACE1 inhibitor，都在臨床上無法有顯著效果，稍似有效果的都是在病情初期(mild cognition impairment)便開始治療，如果在出現明顯認知障礙後再治療就沒有用了。

今天的講者是耶魯大學的 Dr. Strittmatter，他們的研究發現 PrPc (prion protein)出現在 postsynaptic density (PSD)，Abeta 會堆積在細胞上是透過 PrPc。PrPc 只會和 Abeta oligomer 接合(interact)，而不會和 Abeta monomer 接合，Abeta 和 PrPc 接合後會 activate Fyn kinase。Abeta 堆積也會造成 LTP (long-term potentiation)無法表現，他們發現如果 knock down PrPc，那即便在細胞中加入 Abeta oligomer，LTP 還是能夠表現。另外，PrPc KD 也能夠阻止 Abeta 造成的 dendritic spine loss。他們同時試驗在老鼠身上，AD transgenic mice (APP/PS1)在十二個月大的時候，腦中會開始出現 Abeta 堆積，也會出現 memory impairment，但是在十二個月大時利用 Cre knock-down PrPc，六個禮拜後老鼠便恢復記憶力，在這個時候都還是 PrPc-dependent，但是老化時間再久一點的話，就會變成 PrPc-independent，Abeta 的堆積之後還是會早成 cognition impairment。

Ps. Fyn: a Src family kinase (SFK)

到這裡知道的是 Abeta 和 PrPc 接合後會啟動 Fyn，那 PrPc 和 Fyn 的交接點是什麼呢？他們掃過 PSD 中的所有 transmembrane proteins，發現透過 mGluR5，當他們 knock-down mGluR5 或用 mGluR5 antagnoist 後也會出現和 PrPc KD 同樣的效用。mGluR5 下游的 signalling molecules 有 eEF2 和 Fyk2，PrPc KD 或是 mGluR5 KD 會降低 p-eEF2。

所以這條 pathway 是：Abeta oligomers > PrPc > mGluR5 > Fyn activation > phosphorylation of eEF2, Fyk2, NR2A/NR2B

PrPc 和 mGluR5 在這條 pathway 中缺一不可。

最後，他們把下游的 Fyn 作為標的物，用一個已經知道的 Fyn inhibitor, AZD0530 (saracatinib), 來試驗。AZD0530 是之前某個 drug screen 釣出來的 compound，原本是想用來治療癌症的，但是臨床效果不佳。AZD0530 可以通過 BBB (blood-brain barrier)，也已經通過安全測試。他們把它拿來用在 cell cultures 和 AD 老鼠身上，發現可以阻止 Abeta 造成的 dendritic spine loss，也可以使 AD 老鼠恢復記憶，目前已通過 phase 1 的臨床試驗，現在正進入 phase 2。



References:

1. JW Um et al, Alzheimer amyloid-β oligomer bound to postsynaptic prion protein activates Fyn to impair neurons. Nature Neuroscience 2012 (doi: 10.1038/nn.3178)

2. JW Um et al, Metabotropic glutamate receptor 5 is a co-receptor for Alzheimer Ab oligomer bound to cellular prion protein. Neuron 2013 (doi: 10.1016/j.neuron.2013.06.036)

3. AC Kaufman et al, Fyn inhibition rescues established memory and synapse loss in Alzheimer mice. Annals Neurology 2015 (doi: 10.1002/ana.24394)