糞腸球菌如何聰明的躲過抗生素？

很多人可能都很擔心，要是抗生素被濫用，細菌的抗藥性愈來越強，到時候連最後防線的萬古霉素(vancomycin)都沒有用了要怎麼辦？

2004 年發生一個案例，有位病患受到糞腸球菌(Enterococcus faecalis)的感染住院治療，醫生檢驗她的血液想看看可以用什麼抗生素治療，當時她感染的細菌株已對萬古霉素有抗藥性，不過卻對 daptomycin 沒有抵抗力。病患在接受 daptomycin 治療後便可以回家了，不過兩個禮拜後，又因為高燒住院，這次醫療團隊無法可施，病患不久後過世。



註：萬古霉素主要作用在革蘭氏陽性(gram-positive)細菌上，和革蘭氏陰性菌(gram-negative)不同的地方在於細胞壁，陽性菌只有一層細胞壁(peptidoglycan layer)，用結晶紫(crystal violet)染色、再用酒精洗過後，染劑會被細胞壁留住，使得細菌呈現藍紫色。陰性菌在細胞壁外面則還有另一層細胞膜，在用酒精脫色後會讓細胞膜產生洞，染劑會從洞中流出，無法留住結晶紫，在用番紅(safranin)複染(counterstain)之後會呈現粉紅色。


Figure / Cell wall structures of gram-positive and gram-negative bacteria (YT Liu et al, J Nanosci Nanotechnol 2012; doi: 10.1166/jnn.2012.4941)

TN / Gram Positive vs Gram Negative (Aug 2019)

Enterococcus 原本並非有害菌，人類的腸胃道理或多或少有一些，不過後來因為它進化為對萬古霉素有抗藥性(ancomycin-resistant enterococcus, VRE)，被 WHO 列為對人類健康有害的 "priority pathogens"。我孤狗的時候發現它是似乎原本是益生菌，可以添加在食品裡面，後來在 WHO 發布其會危害人體健康的警告後，台灣食品衛生署便發布「糞腸球菌(Enterococcus faecalis)及屎腸球菌(Enterococcus faecium)不得作為食品原料使用」的公告。

WHO / WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed (2017)

Daptomycin 是一種環脂肽類抗生素(lipopeptide antibiotic)，它剛開始可以對抗 VRE 是因為它會接合細菌的細胞膜中的磷脂(phospholipids)，使其分佈錯位，無法維持細胞膜的平衡，進而無法進行分裂繁殖，甚至導致死亡，人體免疫系統的 AMPs (antimicrobial peptides) 也是利用相同的機制抑制細菌感染。

但為什麼後來沒用了呢？在那位病患過世後，醫生把她後來的血液和她第一次住院時抽的血液比較，發現後來 daptomycin 無法殺死 VRE 是因為細菌會重組細胞膜，改變細胞膜內磷脂的內容和分佈，使抗生素無法再與之接合，因此無法抑制細胞分裂繁殖。再進一步研究，發現是因為 VRE 的細胞膜上有個叫 LiaX 的蛋白，LiaX 有兩個 domains，N-terminus 伸出細胞膜外負責探測周遭環境，C-termius 在細胞內抑制負責壓力反應(stress response)的 LiaFSR system，包括調磷脂代謝和細胞膜，如果 LiaFSR 被啟動，細菌就會進行細胞膜重組。因此如果 LiaX 和 daptomycin 或是 AMPs 接合，LiaX 便會會傳送訊息啟動 LiaFSR，使細菌開始重組細胞膜。

了解這個機制後，或許研究者們可以找出阻斷 LiaX 和抗生素接合的方法，解決細菌抗藥性的問題。



Article:

WIRED / Scientists Find a Weak Spot in Some Superbugs' Defenses (Dec 2019)


Publication:

A Khan et al, Antimicrobial sensing coupled with cell membrane remodeling mediates antibiotic resistance and virulence in Enterococcus faecalis. PNAS (2019)

細菌在大城市裡的流動

大眾交通工具裡的把手每天被數不清的人握過，可以從上面的微生物觀察到什麼？

人類手上的菌落叢樣貌會受到生活習慣的影響而改變，例如自己住或和其他人住、住哪裡或是有無寵物，還有搭乘的交通工具，都會影響身上帶有菌落生態。大眾交通系統因為搭乘的人多，又來自不同的區域，可以說是不同微生物種類的交會和交換場所。香港鐵路系統(Mass Transit Railway, MTR)每天的載客量約四百七十萬人，可以想見能在上面收集到各式各樣來自不同地方的細菌，我們可以從這些不同的微生物上觀察到它們的往來流動嗎？

香港大學由 Gianni Panagiotou 帶領的研究團隊在香港的八個捷運線上各採集了六個把手上的細菌，採集時間包括早上和傍晚的尖峰時段，採集者會握著把手或接觸其表面三十分鐘。這八條路線走的區不一樣，其中一條是連接到中國深圳的。

分析了不同時段和不同路線的細菌後，發現主要的細菌為這四種：Actinobacteria (51.3%), Proteobacteria (26.6%), Firmicutes (11.4%) 和 Bacteroidetes (2.3%)，其餘的 8.4% 為少數其他種類。這些採集到的細菌種類中，最主要的菌種為 P. acnes (29.1%)。另外，有趣的發現是 -- 早上的細菌最為多樣化，和那個路線走的區域有關聯性，可以從細菌看出那區的特徵，例如某個路線會出現比較多的土壤類或海洋累細菌。越孤立的鐵路線，其細菌的區域性越明顯。不過到了傍晚的時候，當人口在城市間大量流動之後，手把上的細菌會變成以人類相關的細菌為主，每條路線上的帶有區域性特徵的細菌減少了，而帶有抗藥性(antibiotic resistance genes, ARGs)、臨床上最為廣見的細菌增加了， 其中以往來深圳的那條線為最。來往深圳的那條線帶來大量具有抗藥性的細菌，並且越靠近深圳的路線，其抗藥性細菌的量也越多。另外，抗藥性細菌的多寡和搭乘人口的多寡沒帶太大相關性，而是和其路線來往的地區有關。

(ps. 他們測試的抗生素為 tetracycline 和 vancomycin。)



Article:

Nature Highlights / Transport network’s handrails teem with a mix of microbes during evening rush hour


Paper:

Kang et al, The Environmental Exposures and Inner- and Intercity Traffic Flows of the Metro System May Contribute to the Skin Microbiome and Resistome. Cell Reports (2018)