2004 年發生一個案例，有位病患受到糞腸球菌(Enterococcus faecalis)的感染住院治療，醫生檢驗她的血液想看看可以用什麼抗生素治療，當時她感染的細菌株已對萬古霉素有抗藥性，不過卻對 daptomycin 沒有抵抗力。病患在接受 daptomycin 治療後便可以回家了，不過兩個禮拜後，又因為高燒住院，這次醫療團隊無法可施，病患不久後過世。
註：萬古霉素主要作用在革蘭氏陽性(gram-positive)細菌上，和革蘭氏陰性菌(gram-negative)不同的地方在於細胞壁，陽性菌只有一層細胞壁(peptidoglycan layer)，用結晶紫(crystal violet)染色、再用酒精洗過後，染劑會被細胞壁留住，使得細菌呈現藍紫色。陰性菌在細胞壁外面則還有另一層細胞膜，在用酒精脫色後會讓細胞膜產生洞，染劑會從洞中流出，無法留住結晶紫，在用番紅(safranin)複染(counterstain)之後會呈現粉紅色。
Figure / Cell wall structures of gram-positive and gram-negative bacteria (YT Liu et al, J Nanosci Nanotechnol 2012; doi: 10.1166/jnn.2012.4941)
TN / Gram Positive vs Gram Negative (Aug 2019)
Enterococcus 原本並非有害菌，人類的腸胃道理或多或少有一些，不過後來因為它進化為對萬古霉素有抗藥性(ancomycin-resistant enterococcus, VRE)，被 WHO 列為對人類健康有害的 "priority pathogens"。我孤狗的時候發現它是似乎原本是益生菌，可以添加在食品裡面，後來在 WHO 發布其會危害人體健康的警告後，台灣食品衛生署便發布「糞腸球菌(Enterococcus faecalis)及屎腸球菌(Enterococcus faecium)不得作為食品原料使用」的公告。
WHO / WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed (2017)
Daptomycin 是一種環脂肽類抗生素(lipopeptide antibiotic)，它剛開始可以對抗 VRE 是因為它會接合細菌的細胞膜中的磷脂(phospholipids)，使其分佈錯位，無法維持細胞膜的平衡，進而無法進行分裂繁殖，甚至導致死亡，人體免疫系統的 AMPs (antimicrobial peptides) 也是利用相同的機制抑制細菌感染。
但為什麼後來沒用了呢？在那位病患過世後，醫生把她後來的血液和她第一次住院時抽的血液比較，發現後來 daptomycin 無法殺死 VRE 是因為細菌會重組細胞膜，改變細胞膜內磷脂的內容和分佈，使抗生素無法再與之接合，因此無法抑制細胞分裂繁殖。再進一步研究，發現是因為 VRE 的細胞膜上有個叫 LiaX 的蛋白，LiaX 有兩個 domains，N-terminus 伸出細胞膜外負責探測周遭環境，C-termius 在細胞內抑制負責壓力反應(stress response)的 LiaFSR system，包括調磷脂代謝和細胞膜，如果 LiaFSR 被啟動，細菌就會進行細胞膜重組。因此如果 LiaX 和 daptomycin 或是 AMPs 接合，LiaX 便會會傳送訊息啟動 LiaFSR，使細菌開始重組細胞膜。
了解這個機制後，或許研究者們可以找出阻斷 LiaX 和抗生素接合的方法，解決細菌抗藥性的問題。
Article:
WIRED / Scientists Find a Weak Spot in Some Superbugs' Defenses (Dec 2019)
Publication:
A Khan et al, Antimicrobial sensing coupled with cell membrane remodeling mediates antibiotic resistance and virulence in Enterococcus faecalis. PNAS (2019)
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