藥物開發的流程 - Discovery & Development

（這篇是 Novartis 開在 Coursera 上的 GCP 課程，如果有人好奇是在上什麼的話，可以參考這篇，基本上分成三堂課，總共約十個小時，一天就可完成。）

開發藥物的目的就是治療疾病，在開始之前要先知道你想治療什麼疾病，它致病的機制是什麼，針對機制來開發標靶藥物，例如某傳染病是由某個病毒感染所造成的，你就會需要知道病毒是透過什麼蛋白進入細胞的，它進入細胞後是怎麼繁殖的，哪個病毒蛋白最重要，之後就可以針對這個蛋白設計藥物，像是抑制該病毒蛋白的小分子等等。

藥物開發是一個很漫長且花費極大的過程，一顆藥物的研發通常需要超過十年，根據 Pharma 的報告，一顆藥物需要約 $2.6B。

藥物開發(Drug Development)

藥物開發分為兩個階段：Discovery & Development

Discovery

Discovery 又分為幾個階段：

* 探索 (Exploratory)：研究要針對哪些疾病，它的致病機制和致病的蛋白、基因等等，例如帕金森氏症(Parkinson’s disease, PD)是因為神經細胞裡的 α-synuclein aggregation 造成 Lewy bodies (LB)，進而導致神經細胞死亡，因此可以針對 α-synuclein 開發藥物。

* 發現 (Discovery)：從上萬種大小分子中找到針對目標蛋白的藥物

* 最佳化 (Optimization)：改善藥物療效和安全性等等

* 臨床前期 (Pre-clinical)：老鼠試驗，確定是否適合人體，以及估算使用在人體上的劑量。

Development

Development 基本上就是臨床試驗，分成四期：

第一期 Phase I：測試藥物安全性，通常是用健康個體，人數少於 100。癌症藥物是例外，因為癌症藥物通常都有毒性，在健康個體上測試不符合醫學倫理，所以第一期會直接在患者身上試驗。

第二期 Phase II: 測試藥物療效以及最佳劑量，通常超過百人。

第三期 Phase III:
* 確認第二期的結果，以及藥物使用風險，是否比現有的治療藥好，通常超過千人。
* 需要整理資料和相關檔案成 registration dossier 送審，包括藥物療效和安全性。
* 上市後也要持續追蹤其安全性

第四期 Phase IV: 在藥物核准並上市後繼續追蹤其安全性，收集第三期未能收集到的資料，例如藥物在各種族裔上的療效和安全性。

臨床試驗流程

臨床試驗通常有幾個步驟，包括：

1. 建立臨床研究計畫：這個部分由藥廠執行，內容包括：

* 病患的資格標準(eligibility criteria)：又稱 inclusion/exclusion criteria，根據藥物決定患者標準，例如年齡、性別等等。
* 藥物劑量和安慰劑
* 治療方式：該疾病現有的標準治療方式(Standard of Care)是什麼？有些臨床試驗是和目前的治療相比，看療效有沒有比較好。
* 療效測量標準和方式
* 臨床資料收集和管理方式及流程

2. 找到配合醫院和負責醫生(Principle Investigator)

主要是看該院有沒有足夠的病患數量、醫院的設備和協助臨床試驗的醫護人員等等，配合的醫護人員需要受過訓練，確定他們能夠依照 SOP 執行。這個部分會由藥廠(Sponsor)派出臨床研究助理(CRA, clinical research associate)去醫院視察，確定配合醫院符合規定，以及確認負責醫生和醫護人員了解細節。

3. 收集必要文件給 IRB (Institutional Review Board)審核

這些文件主要是確認所有流程有符合 GCP 標準，最重要的是要以患者利益和醫學倫理為優先，所有文件需得 IRB 核准後才可以執行，如果中間計畫有微調，也需要報告 IRB，得到許可後才可以開始調整過的步驟。文件包括：

* 研究主持人的 CV：也就是負責的醫生
* 臨床計畫(Study Protocol)
* 研究主持人手冊(Investigator's Brochure)
* 病患招募計畫和流程(Patient Recruitment Materials)
* 病患同意書(Informed Consent Form)
* 財務揭露(Financial Disclosure Form)
* FDA 表格：Form FDA 1572

4. 臨床研究執行

參與人員除了藥廠方負責的 CRA 和主要研究主持人外，還有一位副主持人可以在主要主持人不在的時候做決定等等，參與的醫院除了參與研究的醫護人員外，通常還會有一個 coorindator 來協助研究主持人。
* 追蹤治療狀況
* 是否有不適反應(Adverse Events, AEs)？所有不適反應，尤其是嚴重的反應(serious adverse events, SAEs)，都需要寫報告，並且立即通知 sponsor。

5. 臨床研究結束：收集和分析資料後送 FDA 審核

總結

臨床試驗在藥物研發上非常的重要，因此除了實驗設計需要仔細規劃外，各個環節也需要遵守 GCP 規範並得到 IRB 委員核准，而這一切都是為了病患的最大利益著想，確保參與病患的權益和安全不會因參與臨床試驗而受損。



參考資料：

Novartis Clinical Trials: Good Clinical Practice Specialization (Coursera)
PhRMA.Org