PeptiDream 是一家日本生技公司，2006 年的時候成立於東京，是東京大學的 spin-off。創立者之一是東大教授菅裕明，在麻省理工大學唸化學博士班，1994 年畢業後先在美國任教一陣子，後來到東京大學先後擔任助理教授和研究所教授，其專業領域是生物化學，用酵素合成各種胜肽，也是 PeptiDream 的核心技術 -- RaPID。
他自 2022 年起也擔任日本內閣府綜合科學技術的創新會議議員，以及日本化學會會長。
RaPID (Random Peptide Integrated Discovery)
天然的轉譯系統只能用經典的 20 個天然氨基酸合成胜肽，但是 RaPID 可以用擬天然的特殊氨基酸來合成特殊胜肽，也可以生成環狀胜肽，大大增加了胜肽的多樣性。
除了大家所熟知的那 20 個 L-amino acids，還有很多天然的特殊氨基酸，包括 D-amino acids 和經過轉譯後改造的(post-translational modification, PTM)，例如 hydroxylation, methylation 和 lipidation 等等。另外，也可以化學合成氨基酸。
大家知道的天然的轉譯系統，每個編碼(codon)都對應到一個氨基酸，但有好幾個編碼是對應到同一個氨基酸，並且只能用那 20 個經典氨基酸，就算有其他的天然氨基酸，編碼都被佔掉了沒有多的可以用，再來就是經過 PTM 的因為大小不合加不進去。
菅裕明的 RaPID 技術即是改造轉譯系統，把一些編碼空出來給特殊氨基酸用，例如 CGU, CGC, CGA 和 CGG 都被 Arginine 佔掉了，而他們的 RaPID 就是把其中兩個分配給特殊氨基酸，利用人工 RNA 催化酶 Flexizyme 把這些特殊氨基酸加進胜肽裡，並把它結成環狀。
PeptiDream 的環狀胜肽和 PDPS
PeptiDream 專攻的技術是胜肽(peptide)，有點類似把藥物接在抗體上的 ADC (antibody-drug conjugate)，他們的 PDC (peptide-drug conjugate) 則是把藥物接在胜肽上。
相較於抗體，胜肽體積較小，易於穿透細胞組織，但卻比較不穩定，在薬物代謝動力(pharmacokinetics)上也比較弱。為了克服這項弱點，他們的次世代 PDCs 著重於環狀胜肽(macrocyclic peptides)，是把少於 20 個氨基酸長度的胜肽設計成環狀，使其可以在血液裡維持超過 24 個小時，不管是在穩定性上、活力上和活體內的效果上，都比直鏈型的胜肽要好。除此之外，他們在 20 種天然氨基酸外，還用了一些擬天然的氨基酸，可以依需求來調整環狀胜肽的特性。
他們主打的藥物開發技術是胜肽資料庫平台 PDPS (Peptide Discovery Platform System)，它的核心技術即是 RaPID，利用這個技術和超過 3000 種特殊氨基酸隨機生產特殊胜肽，產生的資料庫有超過十兆個環狀胜肽，可以從中快速找到對標靶物有高親和性(affinity)和高特異性(specificity)的環狀胜肽，成功率為 95% 以上，也可以用它來優化。
藥物開發上的三種策略
PeptiDream 的策略其實和抗體差不多，也就是用環狀胜肽來接藥物或放射性同位素，也可以連接多個環狀胜肽來增加其特異性。
1. 小分子藥物和環狀胜肽，優點是體積小，但是親和性和專一性都可媲美抗體。
2. PDCs: 可以用環狀胜肽來運送化療藥物(cytotoxic-PDCs)、放射性同位素(RI-PDCs)和核酸片段(oligonucleotide-PDCs)，具有抗體的優點，但是體積較少，穿透力較好。
3. MPC (multi-functional peptide conjugate): 有點類似多特異性抗體，就是把好幾個環狀胜肽，讓它可以靶向不同目標蛋白。
圖片／PeptiDream 官網
PeptiDream 的合作對象
PeptiDream 目前研發的藥物有一半是針對癌症的放射性同位素胜肽(RI-PDCs)，不少大藥廠看好其發展性，它的合作對象包括 Novartis, Merck, Bristol Myers Squibb (BMS), Eli Lilly 和 RayzeBio。
它和 Novartis 的合作是從 2010 年開始，之後持續加碼，2019 年時開啟 RI-PDC 上的合作，也就是把 radionuclides 和 peptide 連結，2024 年 Novartis 又投資了 $180M 到合作的 radioligand 計畫，目前合作的藥物有三個，其中針對惡性膠質瘤(malignant glioma)的177Lu/68Ga-Integrin (FF58) 目前在第一期臨床試驗。
他們和 RayzeBio 的合作是從 2020 年開始，RayzeBio 是專門做放射性同位素藥物的，使用的同位素是目前較普遍的 actinium-225 (Act-225)。他們合作的兩隻藥物都還在研發階段，其中一個是針對肝癌(Hepatocellular Carcinoma)的 225Ac/68Ga-GPC3 (RYZ801/811)，而後 RayzeBio 於 2024 年二月被 BMS 收購。
PeptiDream 和 BMS 的合作則是從 2010 年就開始了，利用他們的 PDPS 平台來開發 PD-L1 抑制劑，目前已完成第一期臨床試驗，不過由於商業考量，BMS 決定先暫停，雙方會再討論臨床結果看要怎麼繼續。他們另一個合作的 18F-PD-L1 (BMS-986229) 是利用放射性同位素作為癌症診斷，目前也已完成第一期臨床試驗，利用 PET 影像可以安全的偵測癌症細胞。
他們和 LinqMed 合作用來治療惡性腦瘤的 64Cu-ATSM 則已進入第三期臨床，在他們的第一期臨床試驗裡，包括不同腦瘤的患者，平均存活 29.4 個月，其中有 66.7% 的患者活超過一年，膠質母細胞瘤(glioblastoma)的患者有 55.6% 活超過一年，而通常活超過一年的只有 30-40%。
Eli Lilly 也是他們 2013 年就開始的長期合作夥伴，用來診斷的 8F-flortaucipir (Tauvid®) 已於 2020 年通過 FDA 許可並上市，可以用 PET 影像來偵測腦中的 tau neurofibrillary tangles (NFTs)。
其他的非放射性同位素藥物除了針對癌症外，還有和 Merck 合作針對發炎性疾病的藥物，目前都還在第一期臨床試驗。他和 AZ 與 Amolyt 合作的 GhR Antagonist (AZP-3813) 是針對肢端肥大症(acromegaly)，已完成第一期臨床試驗，預計 2024 年年底會開始第二期臨床試驗。
除了合作的藥物，他們自己開發的有針對腎臟癌(Renal Cell Carcinoma, RCC) 的 225Ac/64Cu-CA9 (PD-32766) 和針對肥胖和肌肉疾病的 myostatin inhibitor，兩個都還在研發階段。
另外，PeptiDream 還有一個專做生長激素(growth factors)和細胞激素(cytokines)子公司 PeptiGrowth，目前已有不少產品上市。該子公司於 2020 年成立，是由 PeptiDream 和三菱商事共股，分別持有 39.5% 和 60.5% 的股份。
不負責任之個人意見
我個人覺得 peptide 除了不夠 stable 外，親和性和專一性都可以挑到跟抗體一樣好的，重點是它體積小，而他們的環狀胜肽可以解決不夠 stable 的問題。如果要我在 IgG, VHH 和 peptide 裡面排看好度的話，會是 peptide > VHH > IgG，本人就是偏愛體積小的，因為相較於抗體較好被清除外，也比較少免疫原性(immunogenicity)的問題。另外，以成本來說，胜肽應該也比抗體成本低，加上胜肽不需要在細胞內生產，沒有抗體有細胞污染和 endotoxin 的問題。未來，如果胜肽的效果和穩定性在人體內效果都跟抗體一樣好的話，怎麼想做胜肽都比較划算吧？XD
當然比較容易被清除可以是優點也可以是缺點，但我比較希望藥物是可以一完成任務後就被排出體外的那種。
相關文章：抗體藥物的不同應用
註：感謝臉書網友告知，才知道 PeptiDream 有子公司。有些資料是靠 ChatGPT 日翻中，有錯誤的話歡迎指正，感謝！
資料來源：
PeptiDream 官網
PeptiGrowth 官網
J-Stage | RaPID システムが拓く新創薬戦略
CREST | 平成24年度採択 菅裕明
WO2016154675A1 - Platform for non-natural amino acid incorporation into proteins
US9701993B2 - Artificial translation/synthesis system
RayzeBio | PeptiDream Announces Strategic Partnership with RayzeBio for the Discovery and Development of Peptide-Radiotherapeutics - RayzeBio
bussinesswire | PeptiDream Announces Collaboration and License Agreement with Lilly to Discover Macrocyclic Peptide Drug Candidates
Fierce Biotech | Novartis pays PeptiDream $180M as radiopharma big bang continues
沒有留言:
張貼留言
歡迎發表意見