糖尿病藥物 metformin 有減重效果也是因為～

史丹佛大學的研究團隊之前發現，劇烈運動過後會讓人沒有食慾，原因是體內產生大量的 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，是乳酸(lactate)和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物，會抑制你的食慾，有潛力成為新型的減肥藥物，而在他們最新的研究裡，發現用來控制血糖的糖尿病藥物 metformin 也會使體內的 Lac-Phe 增加。

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在這篇研究之前，metformin 作用的機制並不清楚，但患者使用藥物後的第一年，體重會減輕 2%-3%，雖然跟減肥神藥 semaglutide 可以減到 15% 以上不能比，但是效果是可重現的。

metformin 的減重機制

由於乳酸和 Lac-Phe 之間的關係，讓他們想到 metformin 也許也是透過 Lac-Phe 而出現減重的效果，因為 metformin 之所以可以降血糖，是因為它是透過抑制 complex I 來促進葡萄糖分解，進而產生大量的乳酸。研究團隊發現肥胖老鼠在用了 metformin 之後，血液中的 Lac-Phe 上升了，而且也吃得比較少，最後在九天的實驗中體重減輕了約兩克。近一步探究，他們發現 Lac-Phe 增加的來源是是腸道裡表現 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2) 的上皮細胞，CNDP2 是讓乳酸和 Phe 結合產生 Lac-Phe 的酵素，缺少 CNDP2 的老鼠，吃了 metformin 後體內 Lac-Phe 不會上升，也沒有減重效果。

他們也分析了第二型糖尿病患者在使用 metformin 前和使用 12 個禮拜後的血液，也同樣發現血液中的 Lac-Phe 在使用 metformin 後顯著增加了。另外，在一個大型的動脈粥狀硬化(atherosclerosis)試驗中，有使用 metformin 的患者血液中的 Lac-Phe 也比沒使用藥物的人高很多。



雖然 metformin 的減重效果沒減肥神要那麼好，但它是使用已久的口服藥，現階段或可當作另一個選擇。



Articles:

Weight loss caused by common diabetes drug tied to “anti-hunger” molecule in study | News Center | Stanford Medicine


Paper:

S Xiao, VL Li, X Lyu et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab (2024) DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9

創新移植 -- 把淋巴結變成器官

說到器官移植大家想到的就是把捐贈者的器官移植到患者身上，或是之前提過的，用其他動物的器官，不管怎樣都是同樣的器官，而且是一個器官只能捐給一個患者，但是最近的這個器官移植案例，則是把捐贈者的器官細胞移植到患者的淋巴結(lymph node, LN)，讓它轉變成想要的器官，並且可以捐給多個患者。

一個非常創新的作法，最近成功的臨床試驗患者也是史上第一例。

細胞移植上創新的由來

這家位於賓州匹茲堡(Pittsburgh)的生技公司 LyGenesis 是比茲堡大學的 spin-off，創立於 2017 年，主要是以細胞治療的方式進行器官移植。他們的 CSO Dr. Eric Lagasse 在十幾年前發現，被植入進淋巴結(lymph nodes, LN)的肝細胞(hepatocytes)不但可以存活，還會組織成功能正常的迷你肝臟。有趣的是在他們 2012 年發表在 Nature Biotechology 的論文寫道，因為淋巴結除了有大量的養份流來流去，很適合癌細胞生長和轉移，也通常是癌細胞轉移的第一個據點，因此想到搞不好也適合用來植入健康的細胞，於是出現了這個細胞治療策略，把捐贈者的器官細胞植入的淋巴結，由於人體內有超過五百個淋巴結，本身的功能也包括濾掉體內垃圾，和肝臟的功能類似，所以適合拿幾個來生長成迷你肝臟。

應用在器官移植上

該方法已試驗在老鼠、狗和豬身上，把肝臟細胞植入老鼠的一個淋巴結後，就會長出足以挽救老鼠生命的迷你肝臟。把胸線細胞植入淋巴結，可以讓沒有胸線的老鼠產生正常的免疫反應。把胰島(pancreatic islets)細胞植入糖尿病老鼠的淋巴結，就可以恢復其體內的血糖控制。用在豬身上時，兩個月內就長出一個類似健康肝臟的迷你肝臟。

在他們的第二期臨床試驗中，是把捐贈者的肝臟細胞分離出來後，用內視鏡超音波(endoscopic ultrasound)手術植入患者上腹部，肝臟附近的淋巴結中，讓它增生後把淋巴結轉變成迷你肝臟，接受該方法移植的患者恢復良好已出院。

你可能會問，迷你肝臟不會越長越大，長成正常大小的肝臟嗎？

該公司的 CEO Michael Hufford 表示，迷你肝臟是透過壞掉肝臟傳遞的訊息生長，因此只要迷你肝臟可以正常運作，訊息就會消失，迷你肝臟也會自己停止繼續生長，不過他們也不確定迷你肝臟到底會長多大。

LyGenesis 計畫在 2025 年中收到 12 位肝病末期(end-stage liver disease, ESLD)患者進行第二期臨床試驗。

除了肝臟，正在 pre-clinical trial 的還有抗老化的胸線細胞移植(thymus)、腎臟末期的腎臟細胞移植和用於糖尿病的胰臟細胞移植。



News:

‘Mini liver’ will grow in person’s own lymph node in bold new trial

糖尿病藥物新進展 -- 口服胰島素

目前糖尿病 患者是用注射型胰島素控制，但除了不夠方便外，還需要嚴格的血糖控制來避免不良作用和低血糖(hypoglycaemia)的情形。

相關文章：胰島素發現史 — 學術界黑暗面

胰島素膠囊

挪威北極大學(Arctic University)和澳洲雪梨大學(University of Sydney)的研究團隊合作研發了一種只有頭髮萬分之一寬的口服奈米胰島素膠囊，如果在人體試驗成功的話，不但比注射方便，也更像胰島素在體內釋放的方式。雖然很多藥物都可口服，但至今未有口服胰島素是因為它進入胃後可能會先被降解而無法到達目的地，而該研究團隊則開發了一種可以保護胰島素不被胃酸降解的包膜，使它可以順利到達肝臟。不過，如果包膜不會被胃酸降解，那它到肝臟後如何被釋出？



他們先把胰島素和硫化銀量子(silver sulfide quantum dots, Ag2S QDs)結合後，再用甲殼素和葡萄糖的聚合物去包裹(chitosan/glucose polymer, CS/GS polymer)成奈米微粒，使其可以口服。這個口服胰島素在酸性環境中不會溶解，可以增加在腸胃道裡中性環境中被吸收的機會。

胰島素要怎麼被釋放出來？

肝臟的葡萄糖苷酶(glucosidase)在血糖升高的時候會活化，可以分解包膜的醣類聚合物，釋放出胰島素到肝臟、肌肉和脂肪，降低血液中的葡萄糖。也就是說，只有在高血糖的時候胰島素才會被釋出，血糖低的時候不會，也就可以減少血糖過低的狀況發生，比起一次注射大量胰島素的方式，這種膠囊更能夠準確控制胰島素的釋出，更符合患者需求。

在他們第一型糖尿病的老鼠實驗中，口服胰島素和注射型胰島素的效果差不多，皆可在 15 分中內降低血糖，而每日一劑的口服胰島素除了可以維持老鼠的血糖外，也沒有出現血糖過低、變胖和脂肪堆積在肝臟的現象，但是使用注射行胰島素的老鼠體重則增加了 30%。

另外，他們也把口服胰島素和無糖巧可力混在一起，讓它變得比較可口後試驗在健康狒狒身上，結果顯示中高劑量(5 UG/kg, 10 IU/kg)口服胰島素都可以在 15-30 分鐘內降低血糖，且沒有低血糖的情況。



人體的臨床試驗預計在 2025 年開始，由澳洲的 Endo Axiom Pty Ltd 進行臨床試驗，第一期將會看其安全性，以及是否會造成血糖過低，第二期則是看是否能取代注射型胰島素，希望在未來的兩、三年內上市。



Article:

New medicine can create a new life for diabetes patients – without needles! | UiT


Paper:

NJ Hunt, GP Lockwood, SJ Heffernan et al. Oral nanotherapeutic formulation of insulin with reduced episodes of hypoglycemia. Nat Nanotechnol (2024) DOI: 10.1038/s41565-023-01565-2