癌症免疫療法 - neoantigen vaccine

免疫療法也是近來滿熱門的一個領域，就是另用免疫系統去殺死癌細胞，有的是改造免疫 T cells，讓他能夠辨識出癌細胞，然後消滅它，例如 CAR T-cells。另外就是去年得諾貝爾獎的 PD-1 和 CTLA-4，利用小抗體去阻斷 T cells 的訊息傳遞。簡單來說就是 T cells 會表現 PD-1，而體內的一些正常細胞會表現它的配位基(ligand) PD-L1，PD-1 和 PD-1 結合後會抑制淋巴細胞的活化(activation)和繁衍(proliferation)，然而癌細胞也會表現 PD-L1，誤導免疫細胞說它是無害的正常細胞，T cells 就不會去攻擊它，小抗體就是用來阻斷這兩個蛋白的結合。

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癌細胞的產生是因為一層層的突變所造成的，而這些突變會使癌細胞生產所謂新的氨基酸片段(也就是胜肽, peptide)，稱為 neoantigen，因為正常細胞沒有這些突變，所以不會產生 neoantigen。這些氨基酸片段會被 MHC (major histocompatibility complex) 表現在細胞表面讓免疫細胞檢查，而這些 neoantigen 會被免疫系統辨識為外來物，然後被免疫細胞殺死。這些會從血液遊走到腫瘤，然後清理癌細胞的免疫細胞稱為 tumour-infiltrating lymphocytes (TILs)。但是很多癌細胞，例如腦腫瘤 glioblastomas 的癌細胞並沒帶有太多突變，表現在細胞上的 neoantigen 也不多，因此可以躲過免疫細胞的攻擊。


Figure / Interaction between tumour cell and T cells via PD-L1:PD-1 and MHC:Ag:TCR; T cell receptor (TCR) (C Barnhart, JADPRO 2015; PMID: 26557410)

最近有兩篇刊載 Nature 的研究報告了免疫治療的臨床研究結果，這兩個臨床試驗還有一個重點，就是所謂的個人化治療(personalized medicine)，或是稱精準治療(precision medicine)。上面提到有些腫瘤因為突變會產生不同的氨基酸片段，每個人的腫瘤細胞產生的 neoantigens 會不太一樣，個人化治療就是指針對每個病人的腫瘤特性做客製化的治療。而免疫治療則是指利用這些 neoantigens 去啟動體內的免疫系統，進而殺死癌細胞。不過，既然有些腫瘤細胞會產生 neoantigen 的話，為什麼不會被免疫細胞殺死呢？有可能是 antigen 本身特異性不足以引發免疫反應，因此要在臨床治療上使病患體內出現足夠的免疫反應，用好的 antigens 作為疫苗是很重要的，可以引發免疫反應殺死腫瘤細胞的 antigens 稱為 tumour rejection antigens。

其中一篇是在病人的 glioblastoma 腫瘤切除手術後讓他們接受放射線治療和免疫療法，就是把帶有 20 種腫瘤 neoantigens 的疫苗打入病患體內。這二十種 neoantigens 是分析了病患腫瘤後得出的結果，也就是針對癌症病患而客製化的疫苗，不過雖說是客製化，腫瘤的定序分析顯示有幾個是常見的突變基因，例如 PTEN 和 EGFR。手術後到接受免疫治療中間大約是 17 到 24 週，之後抽血檢測病患體內的免疫細胞 CD4+ helper T cells 和殺手細胞 CD8+ killer T cells (CTLs) 的反應。整個治療中，八位病患中只有兩位不需要接受類固醇 dexamethasone 做免疫抑制治療。最後，也只有這兩位沒接受類固存治療的的病患有出現免疫反應 -- 主要為 CD4+ T cells，並且釋放出 IFNγ, IL-2 和 TNF。這八位病人後來都過世了，治療後病情未惡化(progression-free survival, PFS)的時間為 7.6 個月，術後存活時間(overall survival, OS)的中間值則是 16.8 個月。若是只有做標準的放射線治療或化療的話，治療後的存活時間大約為一年左右 (ref: American Brain Tumor Association)。

另一篇研究則是試了兩種疫苗，一種同樣是用客製化的病患腫瘤 neoantigens，另一種是非客製化、用非突變的蛋白片段而製成的，其蛋白片段則是分析了三十個 glioblastomas 而得出的結果。在這篇研究裡，十五位病患在腫瘤移除手術後接受化療，其中四位只接受非客製化的疫苗，另外十一位兩種疫苗都接受，後來有兩位退出臨床試驗，剩下的十三位之後檢測其免疫反應效果為何。結果發現不管是只接受非客製化疫苗的病患，或是接受兩種疫苗的病患，大多出現免疫反應。接受非客製化疫苗的病患，如果其腫瘤細胞出現疫苗裡的其中一種氨基酸片段，即可被殺手 CD8+ T cells 辨識出來。接受客製化疫苗的病患，其免疫 CD4+ T cells 則會辨識出腫瘤細胞。病患從診斷出來後的到過世的時間(OS)為 29 個月，病情未惡化時間(PFS)約為 14.2個月，其中一位有出現 CD8+ T cells 免疫反應的病患則是存活了三年多 。



Articles:

Nature News / Immune cells track hard-to-target brain tumours

U Sahin & O Türeci, Personalized vaccines for cancer immunotherapy. Science (2018)


Papers:

N Hilf et al, Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma. Nature (2018)

DB Keskin et al, Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. Nature (2018)