罕見疾病 黑尿症(alkaptonuria)

第一次聽到這個疾病，是因為無法代謝氨基酸所造成的。黑尿症(alkaptonuria, AKU)，顧名思義就是尿液是黑色的，這個疾病是遺傳性隱性疾病(autosomal recessive)，國中生物學過的孟德爾學說裡說的，要兩個基因都帶有突變才會顯現出來，因此需要父母雙方都帶有突變基因，並且各傳一個給小孩。

黑尿症是在 1902 時被 Archibald Garrod 所發現的，是因為負責代謝 homogentisic acid (homogentisate, HGA) 的酵素 homogentisate 1,2-dioxygenase (HGD) 突變所造成的。氨基酸中的 phenylalanine (Phe, F) 和 tyrosine (Tyr, Y) 在代謝的過程中會轉換成 HGA，HGD 接著把 HGA 轉換成 maleylacetoacetic acid，再經過幾個過程後，最後會變成水和二氧化碳。HGA 也被稱為 melanic acid (黑色素酸，這應該比較常看到)，HGD 通常表現在肝臟和腎臟中，如果 HGA 無法被代謝分解掉，就會堆積在體內，隨著血液流動，然後堆積在關節和一些組織，尤其是結締組織(connective tissue)，例如軟骨(cartilage)。AKU 患者的尿液在接觸空氣後會變成黑色，除此之外並沒有其他明顯著症狀，通常不會立刻被察覺。結締組織會隨著時間慢慢變成黑色，直到成年時才會顯現出來，也會出現慢性關節炎(arthritis)等症狀，大約有一半的患者在五、六十歲時就需要做換關節的手術。


Figure / iGenetics: A Molecular Approach (by PJ Russell, 3rd ed.)

PubChem: Homogentisic Acid (HGA)

這篇文章裡在英國的父親，在發現他兩週大嬰兒的尿尿是深紅色的時候，帶去給醫生看，醫生說那不是血尿，可能是因為媽媽吃了紅色甘藍菜，然後嬰兒又喝母奶，所以尿才變紅色的。父親回家後越想越不對，於是跑去詢問倫敦某醫院的專科醫生，結果檢驗結果顯示他的小孩是因為帶有某個罕見的基因突變，於是造成 AKU。醫生叫他不要上網孤狗 AKU 是什麼，因為很可怕，但他當然還是查惹。

National Organization for Rare Disorders (NORD) - Alkaptonuria

父親查了以後發現真的很可怕，於是到處尋找治療的方法，但是因為是罕見疾病，所以研究它的人也不多，也沒有藥廠想研發治療此病的藥物。經過幾番輾轉，父親得知美國某些醫生計畫進行一個藥物的臨床試驗。這個藥物是 nitisinone，是在 1980s 年代被研發出來的，原本的目的是用來除雜草的除草劑，但後來發現對魚類和老鼠有毒，只好停止。擁有 nitisinone 的公司 Zeneca Agrochemicals 於是詢問一些專家此藥是如何作用的，科學家們發現 nitisinone 是透過抑制一個叫 HPPD (4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase)的酵素來殺死植物的，HPPD 負責把 4-hydroxyphenylpyruvate (HPP) 轉化成 HGA，使植物無法生產葉綠素(chlorophyll)。科學家們發現了這個機制後，就打電話給 HPPD 的專家兼臨床醫師 Sven Lindstedt，沒想到 Lindstedt 說他想用 nitisinone 來治療患有第一型酪胺酸血症(type-1 hereditary tyrosinaemia, HT1)的小孩。雖然 nitisinone 帶有毒性，但跟酪胺酸血症所帶來的影響相比，還是值得一試的。Lindstedt 在 1992 年的時候把結果發表在 Lancet，結果顯示 nitisinone 的治療效果比預期的好很多。之後，瑞典公司 Swedish Orphan Biovitrum 買下此藥的專利，然後以 Orfadin® 為商品名稱在市面上販售，此藥在 2017 年的獲利為美金 $96M。

Nitisinone - PubChem, Drug Bank

因為抑制 HPPD 可以阻止 tyrosine 代謝為 HGA，於是醫生們就想到也許 nitisinone 也可以用來治療 AKU，使身體不要製造太多 HGA。這個消息一出來後，有很多病患想試試看，但是這個藥本來並不是用來治療 AKU，加上很貴，每年的治療費用為四千英鎊，在美國的話則要近三萬鎂，因此保險公司不願意給付。之後，美國政府介入，NIH 負責此藥在 AKU 上的臨床試驗，只有四十位病患參與，結果並不理想，於是終止，也因此保險公司不願意給付這個治療費用。

這位父親不願意放棄，於是開始募資作為 nitisinone 用在治療 AKU 上的研究費用。研究結果是正面的，European Commission 在 2012 年的時候決定贊助五百萬英鎊作為大型臨床研究的費用。臨床研究結果顯示 nitisinone 可以減緩 AKU 的惡化，而那位兒子也終於在去年八月終於接受了第一次的 nitisinone 治療。不過，這個藥物在美國只可被用來治療 HT1，FDA 尚未許可它被用在 AKU 的治療上。



Article:

Nature News / A father’s fight to help his sons — and fix clinical trials (Jan 2019)


Reference:

S Lindstedt et al, Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet (1992)