偏頭痛的藥物研發

你有偏頭痛嗎？全世界有約 12% 的人年發生一次偏頭痛，女性發生的機率是男性的三倍，美國的 Migraine Research Foundation 估計美國員工每年因為偏頭痛請的病假共約 113 百萬天。

很久以前偏頭痛被認為是因為血管擴張(dilated)造成血流不正常，因此那時候給的藥都是收縮血管的藥，例如 ergotamine。不過 ergotamine 可能會使血管過度收縮，所以後來改用 triptans，其抑制偏頭痛的效果還可以，吃的人約有五、六成有改善，只是它並非對每個人都有用，且有的人是吃得越多，頭痛反而越頻繁。後來，一連串的 fMRI 研究發現，不正常的血流和偏頭痛似乎沒有關係 XD。之後，科學家試著找其他引發偏頭痛的原因，發現腦神經的電流傳遞如果被阻斷，造成的 cortical spreading depression (CSD) 可能也扮演著重要的角色，因為它會攪亂三叉神經(trigeminal nerve)和三叉血管系統(trigeminovascular system)。

接著，UCSD 的神經學家在研究一個控制體內鈉和鈣的甲狀腺賀爾蒙 calcitonin 的時候，發現同樣的 calcitonin 基因在腦中會製造出不太一樣的蛋白，也就是 alternative gene slicing，這個研究後來發表在 1982 年的 Nature。之後，CGRP (calcitonin gene-related peptide)被發現，其參與了痛覺，也控制血流。後來，瑞典的神經學家發現當偏頭痛發生時，三叉血管系統裡的神經(trigeminovascular nerves)會釋放出 CGRP，使血管擴張，並且會傳導痛覺。這些發現引起藥廠的興趣，德國的 Boehringer Ingelheim 和美國的 Merch 相繼研發抑制 CGRP receptor 的小分子藥物，可惜不是有不好的副作用，就是對肝臟有害。

2004 年開始，有些藥廠試著研發針對 CGRP 的抗體藥，不過後來因為 FDA 對止痛藥在安全上的要求越來越嚴苛，加上市場價值難以估計，範圍廣到從約為二十億美金到五百億美金，於是很多藥廠紛紛退縮。接著來到 2013，之前生技公司 Rinat 研發的抗體藥經過幾番轉手到了另一間生技公司 Teva 手中，此藥被命名為 TEV-38125，目前在臨床二期階段，顯示出來的效果不錯。除了 Teva 之外，另外有 Alder Biopharmaceuticals, Eli Lilly 和 Amgen 研發的抗體藥也在 Phase II，且效果也都不錯，這四間公司在爭第一個拿到 FDA 許可。

目前的臨床沒發現有什麼嚴重的副作用，不過也有科學家擔心，因為它會抑制血管擴張，如果用在有心血管疾病的患者身上，會不會使病情加重還未可知。


[2019-10-20 update] Amagen 研發的治療偏頭痛的新藥 Aimovig (erenumab) 已於去年通過 FDA 許可。


延伸閱讀：關於偏頭痛


Article:

Science / FDA just approved the first drug to prevent migraines. Here’s the story of its discovery—and its limitations

SG Amara et al, Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature (1982)