怎樣才算 hard working

對不是我們這個領域的人來說，週末還要到實驗室叫做 hard working，但週末到實驗室其實沒什麼，尤其是如果只是禮拜六來收個實驗，或是禮拜天來用個 inoculation 好隔天可以做 miniprep。真要我週末來待整天，我還無法，會覺得好累，感覺沒放到假，對我就是草莓，我一直都覺得我算是很偷懶的 slacker，尤其跟我們實驗室的中國交換生相比更是(來很久變加拿大人的中國人週末幾乎不會來，除了我老闆)，他們都是週末兩天來一天半的（沒來的半天是因為要買菜），像他們週末還跑 Western 這種事我是不會做的，除非真的有必要（不過到目前為止還沒有）。

但我之前被每天都待到七、八點，週末還都在實驗室待整天的中國人說我真是 hard working 時真是不解我 hard working 在哪？他是說他都快中午才來，他來的時候我做事都做到一半了，但是他待到八、九點，我都六點就走人了啊，而且我週末最多只待半天，除非我真的需要一個人靜一靜才會待比較久。

說到這，想到我研究所時系上同學週末也都是會來的，但也是只待個半天，就是收個實驗或做些簡單的實驗而已。然後從某天開始，隔壁實驗室的兩位同學說，他們覺得週末來實驗並不會做得比較順，做不出來的還是做不出來，並沒有因為週末來就做出來了，做得出來的週末沒來還是做得出來。他們經過比較之後，發現週末有來跟沒來結果並沒有差，實驗進度還是一樣，並沒有變得比較快或比較順，那週末幹嘛來呢？所以之後他們週末就不來了。

又想到我在大學時，在實驗室幫一位博士生做他的 side project，他本來都是早上八、九就點來的，但是從某天開始十點多才來，原因是他發現，他早來是因為想早走，但結果還是待到七、八點才走，那幹嘛早來呢？於是他就改成十點多才進實驗室。

之前 UBC 校長也說，研究生活不用只有工作，還是要有正常人的生活，週末多去交朋友，有些私人時間，多些社交空間，work-life balance 很重要，這也是他的親身經驗，他在研究不順的時候讓自己放鬆一下，過回正常人的生活後，研究就變順了。

好了，其實這篇只是想突然有感而發，覺得其實生活還是很重要的，還是需要 work life balance 才不會 burnout。



#加拿大人真沒競爭力XD

利用 ASO 治療阿茲海默症

阿茲海默症(Alzheimer's Disease, AD)的致病原因除了大家都知道的 β-amyloid (Aβ) 和 tau 堆積外，還有一個是 ApoE (apolipoprotein E)。ApoE 在腦中是由 astrocytes 製造的，原本的功能是運送膽固醇(cholesterol)到神經細胞，但並不知道它在 AD 裡扮演的角色為何。雖然早在 25 年前就發現它會增加 AD 的風險，帶有 ApoE4 基因得到 AD 的機率比帶有 ApoE3 的高三倍以上，但其詳細機制還不清楚。

目前認為 Aβ 是引起阿茲海默症的原因，但它的堆積似乎和疾病的症狀沒有直接關係，在它之後發生的 tau 堆積反而會造成腦部的損害。那 ApoE 呢？它在其中扮演獨立的角色，還是牽線的角色？ApoE 的 variants 有三種：ApoE2-4，並不是每種都會增加阿茲海默症的風險，目前所知只有 ApoE4 會。這期的 Neuron 有兩篇是關於 ApoE4，第一篇研究顯示 ApoE4 是造成 Aβ 開始堆積的原因。之前有研究顯示帶有 ApoE4 基因的人其 Aβ 堆積的 plaques 比沒帶得多，也許它是造成 Aβ 堆積的原因，或是它會促進 Aβ 的堆積。Aβ 在腦中一開始只是緩慢的微量堆積，稱為 seeding stage，到後期量邊多了以後，堆積速度會變快，而在這個過程中 ApoE 是從哪個階段開始參與呢？

Liu et al 的這篇研究用了可以控制 ApoE3 和 ApoE4 表現且帶有基因突變(APP/PS1)的 AD 老鼠，AD 老鼠在四、五個月大的時候會開始出現 Aβ 堆積的徵兆，然後六到九個月大是 Aβ 堆積最快速的時期，十個月大的時候則接近巔峰。他們讓老鼠的 ApoE 在三個不同時期開始表現：從剛出生到九個月大時都持續表現、只在前面六個月(也就是 Aβ 的 seeding stage)表現，或是在疾病的後期(也就是六到九個月大時)才表現。他們發現 ApoE4 從剛出生到九個月大都持續表現的老鼠，牠們的 Aβ 堆積有明顯的增加，而只表現 ApoE3 的老鼠則沒出現這個現象。他們也比較了只表現前六個月(出生到六個月大)和只表現後三個月(六到九個月大)的老鼠，發現前六個月有 ApoE4 表現的老鼠的 Aβ 堆積也有明顯增加，而只有後三個月有 ApoE4 表現的老鼠卻沒這個現象。另外，他們也發現 ApoE4 會讓 Aβ 無法被自然清理掉，使得它更容易堆積在腦內。

ApoE4 除了會加速 Aβ 的堆積外，也會增加 tau 對腦部的傷害。幾個月前刊在 Nature 的研究顯示 ApoE4 會加速 tau 的堆積，之前也有研究顯示 ApoE4 會增加 phospho-tau (p-tau) 的表現量。 Shi et al 的這個研究用了帶有突變 tau 基因(P301S)的老鼠，這個突變會產生大量 tau (是原本 endogenous tau 的五倍量)，隨著年紀增長，insolube tau 會漸漸增加，最後形成 tau tangles，且這些堆積在腦部的 tau 都被高度磷酸化(phosphorylated)。這種老鼠在 1.5 個月大的時候腦部就會出現 tau 的堆積，在八個月大的時候即可觀察到腦細胞死亡和腦萎縮，海馬迴尤為嚴重。他們把這種老鼠本身的 ApoE4 基因拿掉，讓它不帶任何 ApoE 基因(ApoE KO, TEKO)，或是拿掉 ApoE4 基因(TEKO)後再轉進其中一種人類的 ApoE 基因(P301S/ApoE2 (TE2), P301S/ApoE3 (TE3), P301S/ApoE4 (TE4))。

About AD transgenic mice: Tau P301S (Line PS19)

突變 tau 的老鼠在三個月大時，帶有人類 ApoE4 基因的老鼠腦部的 tau 表現量就比帶有其他種 ApoE 的高很多，其海馬迴裡的 p-tau 表現量也比較高。當老鼠九個月大的時候，他們檢視老鼠腦部，發現帶有 ApoE4 基因的老鼠腦部損害(萎縮)最嚴重，而帶有 ApoE2 的則是最輕。有趣的是沒帶有任何 ApoE 基因的老鼠(P301S/TEKO)腦部幾乎沒有被 tau tangles 損害；而不管是否帶有其中一種 ApoE，但是只帶有正常 tau 而非突變 tau 基因的老鼠，在九個月大的時候腦部也沒有萎縮的跡象。另外，帶有 ApoE4 基因的老鼠 (P301S/TE4)出現因為免疫反應引起的發炎，但是帶有其他 ApoE 的老鼠並沒有這個情形。而且同樣的，如果是正常 tau 而非突變 tau 的話，即便帶有 ApoE 也沒有出現免疫反應。體外試驗顯示並非只有 ApoE4 會使表現突變 tau 的細胞出現免疫反應和引起神經細胞的死亡，其他的 ApoE 也會，只是沒 ApoE4 那麼嚴重。

除了老鼠實驗，他們也檢視了 ApoE 和 tau 在人類患者中的關係是否和在老鼠中相同。大多數人帶有的是 ApoE3，少數沒有帶任何 ApoE 基因的人通常會出現膽固醇過高的情形，如果沒治療的話，可能會在年輕時便因心血管疾病而死。在這個研究裡， 他們檢視了 79 位因為 tau 堆積致死患者的大腦和他們帶有的 ApoE 基因，發現 Aβ 堆積的程度和腦部萎縮的程度沒有直接關係，反倒是帶有 ApoE4 的患者惡化的比較快，腦部萎縮、損害的比較嚴重。總結來說，這篇研究顯示相較於 Aβ，tau 和 ApoE4 比較像是使病情惡化的主因，ApoE 會加速 p-tau 的堆積，並且引發免疫反應造成發炎現象，最終導致腦細胞死亡。



既然 ApoE4 似乎是造成疾病的關鍵因素之一，於是這期 Neuron 的第二篇相關研究便是用了ASO (antisense oligo)去抑制 ApoE 的表現，看看是否會有效果。他們用了兩種老鼠，分別是帶有 AD 突變基因(APP/PS1)和人類 ApoE3 的老鼠(AD/ApoE3)和帶有人類 ApoE4 的 AD 老鼠(AD/ApoE4)，然後在不同的時期把 ASO 打入這兩種老鼠：從剛出生第一天就給 ASO，或從六週大時(腦中已出現 plaques)才給 ASO，然後在十六週(四個月)大的時候檢視這兩種老鼠腦中的 Aβ 堆積情形。結果發現不管從何時開始打 ASO 都能有效降低 ApoE3 和 ApoE4 至約一半的量。至於在 Aβ 的部分，剛出生就給與 ASO 治療的老鼠，不管是 ApoE3 還是 ApoE4 的老鼠，牠們腦中的 Aβ 都明顯的降低了，並且 ApoE4 老鼠腦中的 plaques 也比沒 ASO 治療的低。如果是六週後才進行 ASO 治療的話，Aβ 量則沒有明顯的降低。不過有趣的是不管是剛出生就給 ASO，還是六週後才給 ASO，Aβ plaques 旁邊的 neuritic dystrophy 都有變少，即便六週才給 ASO 的老鼠腦中的 Aβ 量並沒有減少，表示 ApoE4 可能有參與 Aβ 引起的發炎反應。


由以上研究看來，ApoE4 雖然是配角，但卻是關鍵配角。好想知道我的 ApoE variants 是哪一種哦，希望不是 ApoE4。XD



延伸閱讀：阿茲海默症新藥 Aducanumab



Articles:

WU in St. Louis Press Release / Newly ID’d role of major Alzheimer’s gene suggests possible therapeutic target

Alzheimer's News Today / Targeting ApoE in Brain Alone May Lead to Alzheimer’s Treatment, Researchers Say

NNR / Treatment Reduces Alzheimer's Damage

Nature News / Alzheimer's disease: The forgetting gene (2014)


Papers:

Y Yoshiyama et al, Synapse Loss and Microglial Activation Precede Tangles in a P301S Tauopathy Mouse Model. Neuron (2007)

Y Shi et al, ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature (2017)

C Liu et al, ApoE4 Accelerates Early Seeding of Amyloid Pathology. Neuron (2017)

TV Huynh et al, Age-Dependent Effects of apoE Reduction Using Antisense Oligonucleotides in a Model of β-amyloidosis. Neuron (2017)

你的 strengths 是什麼？

今天去參加了一個 post-doc office 辦的 career workshop，在去之前他會要大家先上 Gallup Strength 做測試，看你的 strengths 在哪裡，因為有個理論是說，與其過份在意你的 weakness，不如好好了解你的 strengths，然後充份運用它、加強它，然後好好利用自己的 strengths，比較會在工作得到成就感和享受工作。另外有個比較有名的是 MBTI tests (費用也貴很多)，也是測試人格測驗的一種，有的公司會付費讓員工做，我妹之前的公司就有讓他們做，加拿大政府好像也有讓政府員工做，主要是讓員工能更認識自己的特質，更能有效得工作。Gallup 檢測系統歸類了 34 種 strengths，學校付費讓我們免費做測試(原價好像是 CAD$25)，可以得出你的 top 5 strengths (如果你想知道更多，例如你的全部 34 種的排列的話，則要加錢)。

Workshop 舉辦者有把所有參與者的 strengths 整理出來(如圖)，看每個 stregnth 有多少人有，有趣的是你可以看到大多數人的 strengths 都集中在兩端：executing 和 strategic thinking。有趣的點在哪？去參加這個 workshop 的都是博士後，大家的 strengths 好像很理所當然都集中在這兩樣，似乎因為有了這些特質或 strengths 所以才有辦法在博班生涯中生存下來 XD，其中有一個人的 top 5 都是紅色的，聽主講人說這種人非常罕見(但我發現其實有好幾個人有四個 strengths 都是紅色的)。另一個有趣的點是最少的是 influencing 的部分，relationship building 可能因為研究或多或少需要合作，所以這部分還是有，但跟 executing 和 strategic thinking 比起來還是少很多。



這個統計反映出了一個 .... 算是教育系統還是人才培養系統需要加強的部分嗎？你會覺得這些人應該是要對社會有某些影響力的，但是他們(包括我)最欠缺的卻是這方面的能力，當然也許不是欠缺，畢竟這只是 top 5 的分析而已，可能是相較於其他 strengths，這些是比較弱的部分。如果讓商學院或社會學的來做這些，可能大家的 strengths 都集中在中間那兩項吧。XD



Executing: Leaders with dominant strength in the Executing domain know how to make things happen. When you need someone to implement a solution, these are people who will work tireless to get it done. Leaders with a strength to execute have the ability to "catch" an idea and make it reality.

Influencing: Those who lead by influencing help their team reach a much broader audience. People with strength in this domain are always selling the team's idea inside and outside the organization. When you need someone to take charge, speak up, and make sure your group is heard, look to someone the the strength to influence.

Relationship Building: Those who lead through Relationship Building are the essential glue that holds a team together. Without these strengths on a team, in many cases, the group is simply a composite of individuals. In contrast, leaders with exceptional Relationship Building strength have the unique ability to create groups and organizations that are much greater than the sum of their parts.

Strategic Thinking: Leaders with great strategic Thinking are the ones who keep us all focused on could be. They are constantly absorbing and analyzing information and helping the team make better decisions. People with strength in this strength continually stretch our thinking for the future.

腸道菌也許可以用來治療氣喘和過敏

下面列點筆記，沒有特別整理。

* 太乾淨的環境可能誤導免疫系統，使它在遇到些微的外來物(包括食物中的蛋白質)時變反應太過，造成過敏。

* 嬰兒在一歲就接受抗生素，得到氣喘的比例比較高。

* 他們給 germ-free mice (生長在無菌環境裡的無菌鼠)幼鼠和成鼠抗生素時，之後再給牠們常用的過敏原 ovalbumin (OVA) 去引發過敏反應，結果只有幼鼠出現明顯的哮喘反應，抗生素對成鼠沒有產生哮喘反應。另外，抗生素也影響了幼鼠和成鼠的腸道菌落，但是不同的改變。

* 他們收集了三百多個嬰兒出生時、三個月大時和一歲時的糞便，他們檢驗分析後，發現有四種腸道菌在有氣喘和沒氣喘的小孩中是不同的：Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella & Rothia。他們把這四種集合稱為 FLVR，音為 flavor。如果小孩在三個月大時有這四種細菌，得到氣喘的機率就很小。反之，如果你的 FLVR 很少，那就有較高的機率有氣喘。之後，他們把 FLVR 給無菌鼠吃，吃了細菌的無菌鼠出現肺炎和氣喘相關症狀比沒吃的還要輕。

* 去年 UCSF 的一篇研究顯示，當嬰兒在一個月大時如果缺少某些腸道菌，那他們在兩歲時出現過敏症狀和在四歲時出現氣喘症狀的機率比其他人高三倍。

* 2014 年時有篇研究顯示，五天的健康飲食就可以改變腸道菌的生態，吃很多青菜(plant-based diet)的人的腸道菌比吃很多肉(meat-based diet)的人健康。

* 家裡有養狗或貓的人，得到過敏或氣喘的機率比較小。家裡有養寵物的人，體內腸道菌落的種類比較多。

* 體內的腸道菌落是互相依附和互相影響的，因此產生出獨特的環境，改變一種細菌就會改變整個環境。

* 腸道菌並不是你吃進去後就會順利在你體內住下來了，很多情況是過幾天後它們就消失了，所以需要每天吃。



Articles:

Allergic Living / Why Are There So Many Food Allergies Today? (by Dr. S. Sicherer) Allergic Living (2015)

CIFAR / Missing bacteria linked with asthma (2015)

UCSC / Interview: B. Brett Finlay, microbiologist (2017)

Allergic Living / Inside the Microbiome: Why Good Gut Bacteria Is the Big Hope For Allergic Disease. (2017)


Papers:

SL Russell et al, Early life antibiotic‐driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO Reports (2012)

LA David et al, Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature (2014)

M Arrieta et al, Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Science Translational Medicine (2015)