用一百年前的藥來治療自閉症

上個禮拜有位臉友給我看了這篇新聞 [1]，UCSD 的研究發現 1922 年用來治療錐蟲病的藥可以改善自閉症的行為症狀。

因為不知道 suramin 和 trypanosomiasis 是什麼，所以就孤狗了一下，發現它的歷史還滿有趣的。Suramin 是由德國鼎鼎有名的藥廠 Bayer 研發的，所以它原本是叫 Bayer 205。十九世紀中葉，德國的合成染料工業開始崛起，後來也引領了世界，而其中的重要推手是德國科學家 Paul Ehrlich。十九世紀初期，Ehrlich 開始對用化學物質治療錐蟲病(trypanosomiasis, 又稱 Sleeping Sickness)有興趣，並且試了上百種化學染劑的殺蟲效果 [3]。他們在找殺錐蟲(Trypanosoma equinum)的化學物質時，意外發現用來染細胞的 Trypan Blue 殺蟲效果很好，只是它有顏色塗在病人皮膚上面不太好，所以就用它的 structure 研發出無色的 derivatives。1917 年的時候，在掃過上千種物質後，終於找到了這個 Bayer 205，之後命名為 Germanin [3]。

據說德國的 politicians 想要用它來跟英國換回在非洲的殖民地，還在期刊 British Medical J 上面互相喊話，英國說德國你這樣趁火打劫不應該哦 [5]，德國科學家說我們才沒有，那是政客搞的鬼 [6]。XD

SIR, - The BRITISH MEDICAL JOURNAL for March 8th contains an article on "Synthetic therapeutic agents " by Sir William J. Pope, in which the author points to a publication of the Times (August 25th, 1922), that " at a meeting of the Association of Tropical Diseases held in Hamburg the statement was made that 'Bayer 205 ' is the key to tropical Africa, and consequently to all the colonies, and that the German Government must 'be required to safeguard this discovery for Germany; its value is such that any privilege of a share in it granted to other nations must be made conditional upon restoration to Germany of her colonial empire.'"

May I beg to inform you that I already, in 1922 (Archiv fur Schiffs- und Tropen-Hygiene, 1922, p332) have publicly stated that in the meeting of our association no such statement was made, that that the question of "Bayer 205" has not at all been treated in the meeting? In fact, it may be that a German politician has maintained a sentence like tat quoted above in a political gazette, but not a word of such or a similar idea has been uttered in any scientific meeting or by any German medical man.

I would be very much oliged if you would publish this letter in your Journal. -- I am, etc.,

Professor Dr. Nocht
President of the German Association of Tropical Diseases

好了，跳回來。這篇研究在說什麼呢？

美國的 Centers for Disease Control and Prevention 估計約每六十八位小孩中，就有一位有自閉症(ASD)，而男孩的比例是女孩的四倍。造成自閉症的原因目前還不清楚，可能基因和環境都有關。UCSD 醫學院的 Dr. Robert K. Naviaux 認為其中一個原因是身體對外界的防禦反應所引起的，例如病毒感染會讓細胞產生一種防禦機制 "cell danger response (CDR)" [2, 4]。在有壓力或受傷的情況下，會引發細胞啟動 CDR，停止和旁邊的細胞交流，保護細胞不再繼續受傷，直到危險的情況結束。這個防禦機制通常是暫時的，但當它持續很久的話，會對腦內的神經傳導造成問題，也許是造成自閉症症狀的原因之一，這個小型的 Phase I/II 雙盲臨床試驗 SAT1 便是想檢視這個理論是不是對的。SATI 只有十位五到十四歲被診斷為自病症的小男孩，其中五位有施打一劑 suramin (i.v. infusion)。在這個臨床試驗之前，有先在老鼠身上試驗過，施打了一劑 suramin 的老鼠暫時緩解了自閉症的症狀 [2]。人體試驗的效果和老鼠一樣顯著，五位施打了一劑 suramin 的小孩在口語和社交上的表現有明顯的進步。在這個試驗中，有四位小孩說不好話的，兩位六歲的，兩位十四歲的，其中各有一位有施打 suramin，施打的兩位小孩在一個禮拜後說他們第一句完整的句子 [2, 4]。十四歲小孩的父母說他十二年來無法說出完整的一句話，但是在打 suramin 的一個小時後，便開始和同在房內的醫生和護士有眼神接觸，後來也會和他十六歲的哥哥玩起躲迷藏 [2]。

Suramin 是怎麼作用的呢？細胞機能的維持是靠 ATP，但 ATP 除了是細胞運作的能量外，他同時也是 excitatory neurotransmitter。根據 Dr. Naviaux 的說法，當細胞受到外來的壓力，CDR 被啟動後會使 ATP 被釋放到細胞外(extracellular)，然後接合到它的接受器 purinergic receptor，引發下游的 signalling pathway，使得 CDR 持續下去，而 suramin 的作用則是抑制 puringeric signalling。


Figure: Structure of Bayer 205 [3]

Suramin 大概算是 purinergic receptor antagonist，不過其實它還滿大的，大概是 ATP 的兩三倍大吧，找資料的時候發現 suramin 的 protein targets 還滿多的，大概是因為結構大的關係，所以可以 bind 的蛋白很多，除了可以用來治療錐蟲病，研究也發現可以用來治療 HIV。不過要注意的是它的副作用也滿嚴重的，也許是因為它的 target proteins 很多的關係，只是不像用在治療錐蟲病需要大的劑量，用在治療 ASD 上的劑量不多，所以比較沒有副作用的問題。還有就是 suramin 無法穿過 blood-brain barrier (BBB)，這同時是缺點也是優點，缺點是因為無法穿過 BBB 所以會降低效果，優點就是因為無法穿過 BBB，所以會減掉它的毒性，降低副作用 [4]。除上述的缺點外，另外就是它的效果是短暫的，打了一劑後如果沒持續施打，效用會漸漸褪掉，還好費用沒有很貴就是了。

是說不知道他們有沒有試過其他的 antagonist，如果 antipurnergic compound 有效的話，找一個比較 specific 和 selective 的應該會比 suramin 好很多。



Articles:

1. The Economist / A drug used to treat sleeping sickness may also help with autism (June 2017)

2. Scott LaFee & Heather Buschman, Researchers Studying Century-Old Drug in Potential New Approach to Autism. UCSD Newsroom (May 2017)


Papers:

3. D Steverding, The development of drugs for treatment of sleeping sickness: a historical review. Parasites & Vectors (2010)

4. RK Naviaux et al, Low-dose suramin in autism spectrum disorder: a small,phase I/II, randomized clinical trial. Annals of Clinical and Translational Neurology (2017)

5. WJ Pope, SYNTHETIC THERAPEUTIC AGENTS. Br Med J (1924)

6. Nocht, BAYER 205. Br Med J (1924)