誰說無腦就無法學習？水母沒腦也可以學習

科學家們已知道刺絲胞動物門(Cnidaria)的動物，包括水母、海葵(sea anemones)和珊瑚，雖然沒有腦，但還是有基礎的學習能力，但牠們的學習為非連結學習(nonassociative learning)，也就是兩個刺激之間不需要有關聯就可以產生反應。相較之下，連結學習 則是透過比較兩個刺激之間的不同之處來改變行為模式，其著名的實驗即 #帕夫洛夫的狗，通常只有神經系統較為進化的動物才能做到，例如人類和哺乳類動物。水母，由於其神經系統散佈全身，沒有像人類大腦的中央空治系統，因此一直以來被認為無法做連結學習。不過，加勒比海箱型水母(Caribbean box jellyfish) Tripedalia cystophora 與眾不同，牠雖然只有指甲大小，但卻有 24 隻眼。牠神經系統包括了四個 rhopalia，也是牠的視覺中樞，每個 rhopalia 裡面有六隻眼和約一千個神經元，水母靠這些眼睛來偵測熱帶潟湖中的紅樹林根部，避免自己在覓食的時候撞到樹根。


J Bielecki et al. PLOS ONE (2014) DOI: 10.1371/journal.pone.0098870

哥本哈根大學的研究團隊做了一個實驗，來測試箱型水母是否能夠連結學習。在大自然中，箱型水母是靠紅樹林根部之間的微小甲殼類動物為生。為了模仿這種環境，研究人員將十二隻箱型水母放入圓柱形的水箱中，水箱壁上圖有黑白或灰白相間的直條紋來模仿樹根，這些深色條紋在水母看來就像是清澈或混濁水中的紅樹林根，然後用相機紀錄約七分鐘，以觀察水母的行為。

他們發現在混濁的水中，水母剛開始對灰色條紋沒反應，因為牠們的視覺系統無法清楚地偵測到灰色條紋，大概以為還有段距離，於是游過去後就撞到了。不過，在撞了幾次後，水母就學到了，開始把灰色條紋認為是混濁水裡的樹根，距離沒牠以為的那麼遠，便開始避開灰色條紋，從剛開始的幾分鐘距離牆壁 2.5 公分，到後面的幾分鐘便距離牆壁約 3.6 公分，本來每分鐘會撞上 1.8 次，到後來降到每分鐘只撞上 0.78 次。

為了近一步了解牠的學習機制，研究團隊把 #rhopalia 分離出來，然後讓它面對螢幕，螢幕上有灰色條紋緩慢地從螢幕的一側移動到另一側，在水母偵測移動的灰色條紋時，他們紀錄下水母的神經活動。水母之眼一開始對灰色條紋沒反應，但在研究團隊用微小的電流刺激水母的運動神經，模擬牠撞到灰色條紋的情況後，水母之眼就會開始釋放出一種高頻的電流，讓身體知道前方是障礙物，須迴避。在經過幾次這樣的訓練後，水母之眼就像在水裡游動的活水母一樣，一但偵測到灰色條紋就會釋放出「快點游走」的高頻的電流。這表示什麼？這個 rhopalial nervous system (RNS) 就是箱型水母的學習中心，讓牠們有連結學習的能力。



Articles:

Science | No brain, no problem. Jellyfish learn just fine (2023)

Nature | How to train your jellyfish: brainless box jellies learn from experience


Paper:

J Bielecki, SKD Nielsen, G Nachman & A Garm. Associative learning in the box jellyfish Tripedalia cystophora. Current Biology (2023) DOI: 10.1016/j.cub.2023.08.056

Eli Lilly 的膽固醇藥物 Muvalaplin 和 Lepodisiran

Eli Lilly 的一款針對 Lp(a) 的藥物 Muvalaplin，可以阻止 apo(a) 和 apo B100 結合成 Lp(a)，進而有效降低 65% 的 Lp(a)。

膽固醇相關疾病

膽固醇是由脂蛋白(lipoproteins)運送，脂蛋白由脂肪和蛋白質組成，蛋白質高、脂肪較低的為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)，通常被稱為好膽固醇，蛋白質低、脂肪高的則為低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)，常被稱為壞膽固醇，LDL 過高的話可能會堆積在血管壁上，造成血管堵塞，增加動脈硬化、心肌梗塞等等心血管疾病的風險。除了這兩種外，另外有一種和 LDL 很像的脂蛋白叫 Lp(a)，一樣是富含膽固醇的脂蛋白，不同的是它還有 apolipoprotein (a) 和 apo B100。Apo(a) 和 apo B100 鏈接在一起的組合會堆積在血管壁，增加血管栓塞、心臟病、中風和主動脈瓣狹窄(aortic stenosis)的風險，尤其是帶有家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)基因的人。在家族性高膽固醇血症的人當中，大約有三成到五成的人，血液中的 Lp(a) 比較高，因此得到心臟疾病或中風的風險比較高，也需要花較多的心力在控制 Lp(a)。血液中的 Lp(a) 如果超過 50 mg/dL (125 nM) 算過高，每個人種都可能有過高的情況，不過非裔族群中比較常見。


Figure / Lipoprotein (a), Family Heart Foundation

Eli Lilly 的降膽固醇藥物 Muvalaplin

常見的降膽固醇藥物，像是斯他汀(statins)類藥物，並無法有效降低 Lp(a)，而因為是基因所致，也無法靠飲食、運動等等來控制。

Muvalaplin 為每日一次的口服Lp(a)形成抑制劑，是透過阻斷 apo(a)-apo B100 相互作用來抑制 Lp(a) 形成的小分子藥物，同時也可避免與結構類似的同源蛋白的胞漿素原(plasminogen)相互作用，阻止血栓的形成。

第一期的臨床研究募集了荷蘭一百多位血液 Lp(a) 濃度超過 30 mg/dL (75 nM)的患者，ㄧ分成兩組試驗不同劑量的 muvalaplin，年齡介於 18 歲到 69 歲之間，平均年齡為 29 歲和 32 歲，分別為每日一劑(1 mg -800 mg)或每日多劑 (30 mg -800 mg)，連吃十四天。參與者的血液 Lp(a) 濃度在吃了一劑後的 24 小時內就下降了，再吃了幾劑後更降了 63% 到 65%，93% 的參與者血液 Lp(a) 濃度降到低於 50 mg/dL。

效果看起來不錯，但是實驗設計看不太懂，試驗的人是找血液 Lp(a) 濃度超過 30 mg/dL 的患者，但是結果是看血液 Lp(a) 濃度低於 50 mg/dL 的患者，也就是有人原本的濃度可能就比目標濃度低了啊，Lp(a) 濃度原本就介於 30 mg/dL 和 50 mg/dL 之間的人，就算只降低 1% 也是低於 50 mg/dL，所以它的 93% 感覺也不意外。看不到原文，是我誤會了什麼嗎？雖說如果單看個人降多少的話是沒差，50 mg/dL 的患者也是可以降個 65% 到 32.5%。

Eli Lilly 於 2024 年年底公布了第二期臨床試驗結果，顯示患者在治療 12 週後，高劑量的 muvalaplin 最高可降低血中的 Lp(a) 濃度 85.8%，且高達 96.7% 的患者 Lp(a)濃度降到 125 nM 以下。

Eli Lilly 的降膽固醇基因治療 Lepodisiran

除此之外，既然家族性高膽固醇血症是遺傳疾病，那治根的方法應該要從基因開始？跟治標的 Muvalaplin 不同，Eli Lilly 的另一個藥物 Lepodisiran 是 siRNA (small interfering RNA)，標靶的基因是 LPA，目標便是降解 apo(a) mRNA，使它無法轉譯成 apo(a) 蛋白。在這個只有 48 位患者，平均年齡為 47 歲的第一期臨床試驗中，患者在施打高劑量 Lepodisiran (608 mg) 29 天後，的血液中的 Lp(a) 含量最高可降低 96%，而且可以維持到第 281 天，在治療 48 週後，血液中的 Lp(a) 濃度可維持在基線的 94% 以下。中等劑量(304 mg)也可以降低血中 Lp(a) 濃度，只是效果沒高劑量好，也無法維持那麼久，接受中劑量的患者在治療 48 週後，血液中的 Lp(a) 濃度降低 75%。施打低劑量(4 mg)最高也可降低 49%，安慰劑組則只降低 5%。


Article:

World first drug to target form of previously untreatable life-threatening ‘bad cholesterol’ - Monash Victorian Heart Institute

Lilly's muvalaplin lowered lipoprotein(a) levels in adults with high risk for cardiovascular events by up to 85% at highest tested dose


References:

SJ Nicholls, SE Nissen, C Fleming et al. Muvalaplin, an oral small molecule inhibitor of lipoprotein(a) formation: A randomized clinical trial. JAMA (2023) DOI: 10.1001/jama.2023.16503
CDC | Lipoprotein (a)

Family Heart Foundation | Lipoprotein (a): Five things you should know

社群媒體真的會影響選舉嗎？

臉書演算法推給人們的內容，到底會不會影響使用的立場和投票意願？它形成的同溫層效應，是否真的會讓人越來越對立呢？

社交媒體影響使用者的政治觀點並引發分歧一直是人們長期以來的擔憂，尤其是造成得同溫層會讓人看不到其他的觀點，還有令人無法理解的演算法。先前有研究顯示，這些功能會加劇兩極分化，並有助於假訊息和仇恨內容更快更廣泛地傳播。

為了要知道臉書的演算法是否真的造成了不好的影響，Meta 於 2020 年初開始向外尋求合作以進行研究，目的是探討改變推給使用閱讀的動態牆幾個月，是否真的會影響他們的態度和行為，以及投票意願。合作的 17 位外部科學家沒有拿 Meta 的酬勞，但可以自由決定進行哪些分析，且可以決定研究論文的內容，但為了保護臉書和 IG 用戶的隱私，外部研究人員不能處理原始數據。


Data source: Kaggle - US Election 2020

Meta 這幾個研究的目標群體都不一樣，每個群體約 23,000 使用者，時間挑在 2020 年九月底到十二月底，美國大選期間的那三個月。研究結果也於最近發表在 Science 和 Nature，目前共有四篇，其中三篇研究都在某方面改變使用者看到的內容。

降低政治文的轉發不會影響政治立場

第一篇刊在 Science 上的研究是讓美國臉書使用者在三個月內，其動態牆不會出現轉發內容，以降低他們看到政治新聞，以及內容來源不可靠的文章的機率。他們發現，移除轉發內容顯著減少了使用者接觸的政治新聞數量，包括內容來源不可信的 po 文，減少了總點擊數和反應數，也減少了黨派新聞的點擊數。不過，與預期相反，移除所有轉發內容並沒有影響他們的政治立場或減少觀點的兩極化。

依時序出現的動態牆降低用戶的使用意願

第二篇也是刊在 Science，是將臉書和 IG 使用者的動態牆改成依時間序出現，而不是原本的演算法，結果使用者在這些平台上的時間和活動顯著減少。除此之外，依時間序排列的動態牆也影響了使用者接觸的內容，他們在這兩個平台上看到的政治和內容來源不可靠的 po 文增加了，在臉書上看到的含辱罵、毀謗字句的內容減少了，而非同溫層的的內容則增加了。雖然在這三個月的研究期間，使用者在平台上的體驗有顯著的改變，但按時間順序排列的動態牆並沒有改變議題兩極化、情感兩極化，以及政治上的態度。

降低同溫層並沒有改變使用者行為

第三篇刊在 Nautre，是降低臉書使用者看到同溫層 po 文的三分之一，以增加他們接觸來非同溫層的內容，但最後的問卷結果顯示，這些改變並沒有影響使用者的行為，在各種議題上，包括移民、新冠疫情的限制，以及種族議題上，他們和其他人一樣，還是相信他們想相信的媒體，以及自身的信仰，會投票的還是會投，不投的還是不投。也就是說，雖然在社交媒體上同溫層的內容很常見，但減少這種現象並未相應地減少信仰或態度上的極化。

在另一篇 Science 的研究裡，他們分析了美國臉書使用者看到的新聞和政治傾向的關係，發現自由派和保守派使用者熱衷的新聞不一樣，有些政治新聞只會被自由派或保守派使用者看見，而這個情況在右派群眾中最為明顯。另外，大多數被第三方事實認證為假訊息的內容都是被保守派使用者看見，只有少數被評為錯誤資訊的內容集中在左派群眾中。

雖然這四篇研究顯示，改變使用者看見的內容並沒有影響到他們的態度，Dartmouth College 的政治學家 Brendan Nyhan 認為，這並不表示社群平台沒有負面影響，而是告訴我們改變餵給使用者內容並不是解法，我們應該要找出是什麼造成使用者極端的態度，才知道怎麼對症下藥。英國 University of Bristol 的心理學家 Stephan Lewandowsky 則表示他對這個結果有點意外，因為這是說就算你餵給使用者不同的資訊，並不會看到立即效果，要改變人們的態度可能需要更長的時間。

三個月也許不足以改變一個人的觀點和立場，但足以惹怒一個人，讓他賭爛不投票，還是只有台灣人會這樣？他們應該研究一下台灣的臉書使用者行為。XD（可能在台灣，也需要研究抖音對政治立場和智商的影響？😂）

大家覺得自己有因為臉書的分享文而影響自己的政治立場，或是投票意願嗎？



Article:

Science | Does social media polarize voters? Unprecedented experiments on Facebook users reveal surprises


Papers:

AM Guess, N Malhotra, J Pan et al. Reshares on social media amplify political news but do not detectably affect beliefs or opinions. Science (2023) DOI: 10.1126/science.add8424

AM Guess, N Malhotra, J Pan et al. How do social media feed algorithms affect attitudes and behaviour in an election campaign? Science (2023) DOI: 10.1126/science.abp9364

B Nyhan, J Settle, E Thorson et al. Like-minded sources on Facebook are prevalent but not polarizing. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06297-w

S González-Bailón, D Lazer, P Barberá et al. Asymmetric ideological segregation in exposure to political news on Facebook. Science (2023) DOI: 10.1126/science.ade7138

睡覺的時候如何洗腦？

大腦裡的細胞會會不斷產生代謝物，也就是垃圾，而過多的垃圾堆積可能會增加阿茲海默症和其他神經退化性疾病(neurodegenerative diseases)的風險。 之前有研究發現，大腦有一套洗腦系統用來清掉腦部的垃圾，稱為 glymphatic system，而睡眠期間洗腦比在清醒時更有效率。這些發現對於尋找治療，甚至預防阿茲海默症和其他神經退行性疾病的新方法非常有幫助。此外，這些發現還可以協助我們更有效地將藥物傳送到腦部。

相關閱讀：睡覺有多重要？幫你洗腦！

大腦的垃圾是沿著大腦血管周圍的專門通道清除的，血管周圍空隙(perivascular spaces, PVS)是腦部液體和溶質運輸的重要通道，使大腦可以在睡眠期間高效地清除廢物，但是為什麼睡眠期間血管周圍液體的流動會增強並不清楚。挪威奧斯陸大學的研究團隊利用 two-photon 成像技術觀察自然睡眠中的老鼠，發現老鼠在睡覺時，腦部血管會呈現一定的擴張和收縮模式，尤其是動脈，而在清醒老鼠的大腦裡並沒有觀察到這樣的現象，說明大腦可能在睡覺時，透過這樣的擴張與收縮使血管周圍的液體得以把腦中的垃圾清掉。

睡眠週期大致分為四個階段，N1, N2, N3 和快速動眼期(REM, rapid eye movement)，N1-N3 皆為 NREM (non-REM)。一個睡眠週期約 90 到 110 分鐘，通常一個晚上會經過 4 到 6 個週期。睡覺時，大腦會先進入 N1，約一至七分鐘。之後進入 N2，肌肉漸漸放鬆，心跳減緩，體溫降低，腦波會開始變慢，大約 10 到 25 分鐘。接著，進入 N3，也就是深層睡眠(deep sleep)，這時候腦波很慢(delta wave)，又稱為 slow-wave sleep (SWS)，大約 20 到 40 分鐘。再來是快速動眼期，就是做夢的階段，大約 10 到 60 分鐘。之前大家都以為只有深層睡眠才能清除腦部垃圾，但在這項研究中，他們發現腦血管在整個睡眠周期的每個睡眠階段，包括深層睡眠、REM 睡眠和中間短暫的清醒，都有其獨特的收縮和擴張模式。



在深度睡眠期間，動脈緩慢擴張和收縮，但當老鼠轉入 REM 睡眠時，這些振盪會變小，而動脈則慢慢擴張。進入 REM 睡眠期後，動脈會保持擴張，然後睡眠週期結束時快速收縮到入睡前的大小，這樣的收縮也發生在我們睡眠中的短暫清醒期間。這些與睡眠週期有關的動脈擴張和收縮會影響腦血管周圍運送液體和分子的通道，這些通道會隨著血管的變化而變寬和變窄，解釋了為什麼腦中垃圾的清除在睡眠和清醒狀態下會有所不同。

睡覺對大腦來說絕對是 Z > B，大家務必要多多睡覺。



Article:

Technology Networks | A Beneficial Type of "Brainwashing" Happens While You Sleep


Paper:

L Bojarskaite, A Vallet, DM Bjørnstad et al. Sleep cycle-dependent vascular dynamics in male mice and the predicted effects on perivascular cerebrospinal fluid flow and solute transport. Nat Commun (2023) doi: 10.1038/s41467-023-36643-5

用超音波讓動物進入冬眠狀態

有些哺乳動物和鳥類會在冬天的時候進入冬眠狀態來降低能量消耗，其期間牠們的體溫和新陳代謝率皆會下降，使其能夠在困苦的環境中存活，例如極端寒冷或缺乏食物等。二十世紀 1960 年代時，有人提議當科學家在進行太空飛行時，或當人在患有危及性命的重大疾病時，可以讓其進入冬眠狀態，但在當時並沒有一種安全的方式可以讓人進入冬眠狀態。

去年有篇刊在 Nature Communications 的研究顯示，用深層腦部刺激(deep brain stimulation, DBS)去刺激 WSNs (warm-sensitive neurones) 神經細胞，可以快速降低老鼠的核心體溫至 32-34°C，使牠們進入類似冬眠的狀態。在缺氧性中風的老鼠模型中，這個方法可以達到治療效果。不過，DBS 是侵入試治療。

最近，聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)的研究團隊則是用超音波去誘發冬眠狀態，這是第一個非侵入性且安全的方式。他們用超音波去刺激腦部的下視丘視前區(hypothalamus preoptic area, POA)，一個控制體溫和代謝的地方，使小鼠進入了冬眠的狀態。

超音波刺激可以系統性的抑制代謝和能量產生，在刺激了老鼠下視丘視前區的神經細胞後，老鼠的體溫會持續約一小時下降約 3C，維持在 33C 左右，心跳下降約 47%。除此之外，牠們的代謝模式也從使用碳水化合物和脂肪為能量，轉變成只使用脂肪為能量來源，這是冬眠的主要特徵，可以在室溫下就觀察到。隨著超音波的壓力和持續時間增加，體溫降低和新陳代謝減慢的程度也增加，這稱為超音波誘導的低溫和低代謝(ultrasound-induced hypothermia and hypometabolism, UIH)。



研究團隊在老鼠進入 UIH 狀態後，用 RNA-Seq 去定序 POA 神經細胞裡的基因表現，發現超音波會活化下視丘視前區神經元中的 TRPM2 離子通道對超音波很敏感，K/O TRPM2 基因的話會抑制 UIH，表示 TRMP2 在引發 UIH 中扮演著重要的角色。

這個研究發現，單次的超音波刺激就足以誘發長達一個小時的低溫和低代謝狀態，每次的超音波刺激都會增加神經元活動，與小鼠體溫的變化相吻合。當超音波關掉後，老鼠的體溫就會恢復正常。在不冬眠的大鼠身上，用超音波刺激下視丘視前區後也有觀察到皮膚溫度下降的情形，特別是在棕色脂肪組織區域，而核心體溫也下降約 1C，類似於自然的冬眠狀態。

沒想到誘發冬眠狀態那麼簡單嗎？不知道是否可以應用在人類身上。



Articles:

Induction of a torpor-like state with ultrasound - Washington University in St. Louis

ScienceDaily | Induction of a torpor-like state with ultrasound: Chen's team used ultrasound to safely, noninvasively induce a torpor-like state in mice, rats


Publications:

Y Yang, J Yuan, RL Field et al. Induction of a torpor-like hypothermic and hypometabolic state in rodents by ultrasound. Nat Metab (2023) DOI: 10.1038/s42255-023-00804-z

頭髮變白的秘密，其實是因為無法變黑

隨著年齡的增長，頭髮會反覆脫落和再生。與大家以為的相反，我們的頭髮不會變白，而是不會變成應有的棕色、金色或黑色。頭髮的顏色是由毛囊內的黑色素幹細胞(melanocyte stem cells, McSCs)所控制的，它們位於毛囊隆突(bulge)和毛基質(hair germ, HG)部位。

今年四月時，有篇刊在 Nature 的研究顯示，可塑性很高的 McSC 會在頭髮的生長期間，於發育中毛囊的不同部位移動的同時，在成熟度上不停的轉換，因為在不同的部位會接收到不同程度的成熟信號，這些細胞接收到訊號後會成熟，然後開始製造形成髮色的色素。但隨著人們年齡的增長，這些細胞會被困在隆起部位，因此失去成熟和維持頭髮顏色的能力。

幹細胞是未成熟細胞，它們可以製造更多同樣的幹細胞並生成成熟細胞，以執行特定的任務。不像其他幹細胞一旦開始成熟，就無法回頭，黑色素幹細胞可以在較不成熟和較成熟的狀態之間切換，能夠在這兩種狀態之間切換是頭髮保持其顏色所必需的。McSC 會根據所處的毛囊的位置，在最原始的幹細胞狀態和下一個階段的成熟狀態之間轉換，稱為 transit-amplifying state。這些 transit-amplifying cells (TACs)可以增生或分化，但沒有自我更新(self-renewal)的能力。

他們之前的研究發現，McSC 需要 WNT 信號的刺激以成熟為黑色素細胞(melanocytes)並產生黑色素(melanin)，它們在毛囊隆起部位接收到的 WNT 信號比在在毛囊突起下方的毛基質少狠多。但如果 WNT 信號太多，就會阻止幹細胞滑回再生狀態。

毛髮的生長分為三個階段：

1. Anagen (growth)：生長期
2. Catagen (transition)：衰退期，毛髮漸漸停止生長，並開始脫離真皮乳突(dermal papilla)。
3. Telogen (rest)：休止期，毛髮完全脫離真皮乳突，準備開始長新的毛基質進入下一個生長期。

在休止期要進入下一輪生長期，頭髮脫落時，在毛基質的黑色素幹細胞接收到 WNT 信號轉變成 TACs。在生長期開始時，TACs 會再生分化後的黑色素細胞，黑色素細胞向下遷移進入毛球(hair bulb)，在那裡產生色素，便可在新頭髮生長的時候把色素注入其中，使頭髮著色。另一些則會移動至 WNT 少的毛囊隆突，回到幹細胞狀態後可以再生一批幹細胞，這些幹細胞在之後的休止期時會再回到毛基質。



研究人員發現，隨著頭髮的老化、脫落和反復生長，越來越多的 McSC 被困在幹細胞區域中的隆起部位，不會成熟為 TACs，也沒有返回毛基質。他們透過反覆拔老鼠的毛髮使其不斷再生導致老化，並觀察在這個過程中 McSCs 的變化，發現拔毛前困住在毛囊隆突部位中的 McSC 的數量為 15%，強制老化後增加至近 50%，這些被困住的 McSC 由於缺少的 WNT 信號中而無法成熟為 TACs，它們無法快速增生，也無法回到毛基部分化成黑色素細胞，進而不能在新的毛囊中產生色素，頭髮因此無法成色。相比之下，繼續在毛囊隆起部位和毛基質之間來回移動的 McSC 則仍有再生、成熟為黑色素細胞和產生色素的能力。

不過，這個情形是可以逆轉的。研究團隊發現，讓細胞移動並重新開始成熟週期可以使頭髮恢復顏色。作者表示這個研究讓我們了解黑色素幹細胞的位置是如何影響髮色，如果在人類身上亦是如此，就可以透過幫助卡住的細胞再次在發展中的毛囊區域之間移動來逆轉或預防白髮。



Articles:

NYU Langone News | Study Links ‘Stuck’ Stem Cells to Hair Turning Gray


Publication:

Q Sun, W Lee, T Ogawa et al. De-differentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-05960-6

第一個也是唯一一個圓禿(鬼剃頭)藥物 - LITFULO

美國 FDA 於六月底核准了輝瑞的 LITFULO™ (Ritlecitinib)，是目前第一個也是唯一一個針對 alopecia areata (圓禿，俗稱鬼剃頭) 的藥物。Ritlecitinib 的研發針對多種疾病，包括圓禿、rheumatoid arthritis (類風濕性關節炎)、 ulcerative colitis (潰瘍性結腸炎)、Crohn's Disease (克隆氏症)、 vitiligo (白斑病)。目前除了在圓禿上取得 FDA 許可外，白斑病已進入第三期臨床試驗，其他適應症還在第二期試驗。

相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？



Ritlecitinib 的圓禿臨床試驗 ALLEGRO 的第二、三期臨床試驗收了 718 位患者，全都掉了五成以上的頭髮，23% 的患者在使用了 LITFULO 50 mg 六個月後從頭上只有不到 50% 的頭髮，長到了有 80% 以上的頭髮。使用該藥的患者裡有 4% 出現副作用，最常見的副作用為頭痛(10.8%)、腹瀉(10%)、長痘痘(6.2%)、出疹子(rush, 6.2%)和尋麻疹(urticaria, 4.6%)，完整的臨床試驗結果刊在今年六月的 Laancet。

全球大概有 147 百萬人(2.2%)患有圓禿，任何種族、年齡、性別都有可能得到，大部分人通常是在青少年時期，或在二、三十歲的時候出現症狀，有近 20% 的患者是在 18.5 歲前被診斷出來。

圓禿是自體免疫疾病，成因為免疫系統攻擊毛囊造成的落髮，目前並沒有有效的治療藥物，大多以幫助生髮為主。最普遍的治療方法是施打類固醇(corticosteroid)，不過它雖然可以幫助生髮，但無法防止掉髮。另外一個藥物則是 Minoxidil，其口服藥原本是用來治療高血壓的，但有嚴重副作用，之後研發出的外用藥因為可以促進毛髮生長，在美國又是 OTC (over-the-counter)，常被拿來治療禿頭。Minoxidil 在美國 2020 年的銷售額超過 $600M 美金，預估會在 2027 年超過 $800M 美金。Ritlecitinib 是 JAK3 和 TEC 抑制劑，主要是抑制免疫細胞，進而阻止落髮，拿到 FDA 許可之後有可能會取代或佔掉一半 Minoxidil 的市場。目前市面上有抑制 JAK3 功能的藥是 Pfizer 的 Xeljanz，主要是用來治療關節炎。

不過，要注意的是如果你有感染症狀，並在接受治療中，LITFULO 可能會讓你的感染症狀加重。 另外，五十歲以上且有一個以上心血管疾病的患者，使用 JAK 抑制劑可能會增加死亡的風險。


News:

Pfizer | FDA Approves Pfizer’s LITFULO™ (Ritlecitinib) for Adults and Adolescents With Severe Alopecia Areata

Drugs.com | Litfulo

FDA Report | LITFULO - ritlecitinib