▍Information Theory of Aging
Sinclair 認為生物老化的主因不是 DNA 損傷，而是不停地喪失表觀遺傳標記(epigenetic marks)，在細胞不停地修復 DNA 的過程中，這些標記被降解了。不過，細胞內存有一個 The Observer 的機制，保存著年輕狀態的備份信息。透過啟動山中因子，可以引導細胞恢復細胞正確的基因表達模式，重啟現生理狀態，使其重返年輕運作狀態。
▍Epigenetic Reprogramming
研究主要使用三種山中因子：Oct4, Sox2, Klf4 (簡稱 OSK)
目前的重組技術不會導致細胞失去身份或引發癌症，而是引導其回到更年輕的功能狀態。
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基改 ICE 老鼠帶有切割 DNA 的酵素基因，而其表現可以被 tamoxifen 控制。當 ICE 老鼠被給予 tamoxifen 的時候，就會啟動酵素，使它切割染色體，造成大量的斷口(DSB, doouble strand break)，模擬細胞每天可能會遭遇的事，例如被陽光照射或是化學物質對 DNA 造成的損害，然後這些斷口又被細胞內的自然機制修復，在不斷的切割修復後，隨之而來的就是 DNA methylation 被改變了，他們認爲這就是是造成老化的主因。
- 加速老化：平常老鼠的壽命大概兩年半，相較於要兩年左右才老化的老鼠，ICE 老鼠在六個月之後就出現老化現象，包括肌肉流失、掉毛和掉色。
- 逆轉老化：利用 AAV 將山中因子 OSK 送進老鼠體內，結果的確有些標記被恢復了，ICE 老鼠的細胞重置回年輕狀態，恢復了組織功能與健康。
他們帶有 OSK 的病毒載體打到老鼠的血管裡後，老鼠的壽命增加了109%。
在他們另一篇研究中，則是試圖用化學物質來恢復年輕狀態，想用來免去基因治療的高成本和安全性問題。
在該研究中從 80 種組合中篩選出六種最有效的化學組合，各自透過不同的表觀遺傳與訊息傳遞路徑達到模擬 OSK 的回春效果。
- 小鼠來源基礎組合 (C1-C3)：以 VC6TF (C1) 為核心，C2 加入丁酸鈉，C3 加入 bFGF。
- 人類來源基礎組合 (C4-C6)：以 C6NYSA (C4) 為核心，C5 加入丁酸鈉，C6 加入 α-KG。
▍從基因療法到平價藥丸
OSK 基因療法能將細胞暫時重置到更年輕的狀態，修復受損組織，而不是完全重編程，將細胞變回幹細胞。
◻️ 視覺恢復：團隊已在 2020 年利用此技術恢復了青光眼老鼠的視力，並在 2023 年的猴子(Green Monkeys)實驗中，逆轉了 95% 的視神經年齡，成功治療了青光眼及視神經中風。目前在人類第一期臨床試驗。
◻️ 疾病治療：實驗顯示該技術能治愈小鼠的阿茲海默症、ALS（漸凍症）、多發性硬化症及肌肉疾病。
◻️ AI 加速研發：目前團隊正利用 AI 篩選數兆種分子，尋找能替代病毒載體基因療法的化學成分。
◻️ 成本革命：現有的基因療法成本高達約 200 萬美元，且尚未普及，未來若開發出具有相同效果的口服藥丸，成本可望降至每月僅需 100 美元，讓大眾皆能負擔。
▍Sinclair 個人的保健方式
主持了問了幾個其他報導中提到他的個人保健方式，想確認是否屬實。
保健品
有在攝取的保健品包括 NMN (1 g), Resveratrol, Fisetin, Nattokinase (100 mg, 建議至少 6000 FU 單位), 低劑量阿斯匹靈, Alpha-lipoic acid (ALA), Vitamine D3 & K2, Spermidine 和 Rapamycin。
NMN 是用來提升細胞內的 NAD+，促使 Sirtuins 修復 DNA 並維持表觀遺傳穩定，Resveratrol 和 Fisetin 則可以活化 Sirtuins。Fisetin 也可以作為一種 senolytic，幫助清除或安撫體內那些停止生長且會釋放發炎物質的衰老細胞(senescent cells)。
至於聽說很多人會吃來抗老的 Rapamycin，他則降低到一年約只以脈衝式服用 4 次，因為近期人體試驗發現 Rapamycin 對逆轉表觀遺傳年齡沒有顯著影響，長期抑制免疫系統會削弱身體對抗癌症與病毒的能力。
生活方式
- 飲食：95% 以上植物飲食，避免糖和酒精。
- 斷食：每日只進食 1-2 餐，保持身體處於抗逆模式(Adversity Mode)。
- 運動：負重訓練以維持肌肉量；站立工作，頻繁活動。
▍關於 NMN
攝取 NMN 是為了提高細胞內的 NAD+ 濃度。NMN 能夠穿透細胞膜，進入細胞後會被轉化為 NAD+，進而作為 Sirtuins 運作所需的能量來源。
在他們即將發表的研究中，NMN 能夠延長老鼠的壽命，尤其是母老鼠，還能改善健康。除此之外，16 個月大、已經停產 6 個月的高齡母鼠在接受 NMN 之後，出現卵巢變年輕的現象，可以再度生育幼鼠。而在小型的臨床試驗中，口服 NMN 除了能有效改善血壓、膽固醇與血脂，並且似乎有助於提升肌肉力量與耐力。目前 Metro Biotech 正進行至少五項臨床試驗，測試 NMN 針對阿茲海默症、腎功能等疾病的療效。
NMN 攝取劑量建議
之前的研究顯示每天服用1 克或 2 克的 NMN 都有益，每天服用 1 克可以讓體內的 NAD+ 濃度平均增加一倍，而 2 克大約可以提升至三倍。他個人認為攝取超過 2 克沒有意義，因為身體無法吸收多餘的份量，只會將其隨尿液排出體外。在短期的臨床試驗中，1 克與 2 克的劑量皆顯示為安全。
市售 NMN 的品質
市面上的 NMN 保健品品質參差不齊，他的實驗室在測試部分市售 NMN 給老鼠食用時，發現裡面含有細菌的 endotoxin。之前也有研究發現市面上大約有一半的 NMN 產品成分與標籤標示不符，而且一般的非結晶型 NMN 若存放不當，很容易隨時間降解失效。
美國法規規定，如果某個分子正在進行藥物的臨床試驗，為了保護投入臨床試驗的龐大資金，該分子就不應該再作為一般保健品販售，因此近期因臨床試驗，FDA 開始限制 NMN 作為保健食品販售。
▍未來展望
如果臨床試驗順利，這種能逆轉組織年齡的藥丸可能在未來 10 年內問世。動物實驗顯示老鼠在服用相關分子四週後，生理與行為皆變得更年輕，隨著細胞與組織回春技術的成熟，人類壽命最終有潛力實現翻倍。
▍其他筆記
- Age reversal 是 stigma，因此較少人想投資，大多投資的都是比特幣圈的人和科技界的富豪，但是用 longevity 取代，接受度就比較高。
- XPRIZE 的贊助人裡面有 Lululemon 的創辦人 Chip Wilson，因為他患有 FHSD (facioscapulohumeral muscular dystrophy)。
- 原來哈佛現在那麼慘哦？經費被砍光光，他還要自己募資，不過哈佛竟然有提供募資網頁。
- 主持人已經做 therapeutic blood exchange 抗老五次了？不過普通老外的老化速度，他的確看起來不像已經 65 歲。
- Reprogram cancer cells 反而會讓它們自殺，Dr. Sinclair 說他猜是因為癌細胞清醒後，發現自己是個錯誤，不應該活著，所以就自殺了。
是說，我覺得活那麼久要幹麻？有錢長壽才有意義，我們這種沒錢的普通人，活太久只是自討苦吃，多活的那 20 年也是要花錢的好嗎？這表示什麼？表示你要多工作 20 年，除非你家底雄厚，可以讓你那多出來的 20 年壽命躺平，不然我想不出來多活幾十年有什麼好處？
主持人說，他在巡迴的時候，每個活動都會問大家，如果你可以多 20 年的 healthy years，你會做什麼？結果大多數人都不知道要幹麻？更別說多 50 年了。我想要在日本每個城市都住半年，享受當地的生活，問題是我沒那麼多錢啊？活多久根本不是重點，重點是沒錢，主持人覺得有很多事可以做，是因為他有很多錢讓他做他想做的事吧？
就像在古代，只有皇帝才會想要長生不老，小老百姓每天都活得很累，到底誰想要長生不老？
好啦，這只是我個人的 emo，也許真的很多人都想要活個幾百年，我才是少數。😂
Articles:
Anti-Aging Breakthrough? Harvard’s David Sinclair Predicts Age-Reversing Pill by 2035
Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It | Harvard Medical School
References:
JH Yang, M Hayano, PT Griffin et al. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell (2023) DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.027
JH. Yang, CA Petty, T Dixon-McDougall, et al. Chemically induced reprogramming to reverse cellular aging. Aging (2023) DOI: 10.18632/aging.204896
