貓為什麼愛魚味？🐟

你是貓奴嗎？當你的貓主人食慾不佳的時候，該怎麼辦呢？

英國 Waltham Petcare Science Institute 的研究團隊發現，貓的舌頭有うまみ的受體，會微調鮪魚(マグロ)裡富含的某些分子的味道。懂點日文的大概知道，うまみ指的是肉的鮮味，我最先想到的就是烹大師和鰹魚醬油的味道，任何菜只要加了這兩樣就會好吃。XD

人生五味

說到うまみ，就要提一下人生五味：酸、甜、苦、辣、鹹。

啊，不是，是味覺五味！味覺五味是哪五味？

酸味、甘味、苦味、塩味，和第五味的うまみ。

日本食物對台灣人來說應該不陌生，也知道日本高湯，也就是出汁(だし)是用昆布熬煮出來的。1907 年的時候，東京大學的池田菊苗博士想找出昆布高湯的鮮味來源，於是用水熬出 12 公斤昆布的精華來分析。它發現在酸性的情況下，可以產生麩氨酸(glutamic acid)的結晶，但麩氨酸是酸味。當他將麩氨酸溶於水中，並用 NaOH 去中和後，則會產生 MSG (monosodium glutamate)的結晶，也就是大家知道的味精。MSG 的味道和基本四味酸甜苦鹹嚐起來不一樣，他稱之為うまみ，並得到了製造味精的專利，うまみ之後也被國際認證為第五味。而後，日本味の素(Ajinomoto®)的鈴木先生與池田博士共同獲得了味精專利的共同股份，台灣也早在 1910 年透過獨家代理在台販賣。

另一個常被用於熬煮高湯的則是鰹魚(カツオ)。1913 年的時候，池田菊苗的學生小玉慎太郎讓高湯產生鮮味的是 5'-inosinate。爾後，1957 年時，國中明發現 5'-guanylate 也會產生鮮味，為香菇的鮮味來源。

麩氨酸、5'-inosinate 和 5'-guanylate 為うまみ的三個重要分子。

貓的味蕾

貓的味蕾很獨特，牠們沒有可以偵測糖的味蕾，無法嚐到甜味。英國的風味科學家，也是該研究的第一作者 Scott McGrane 解釋，這可能是因為肉中沒有糖，在演化中，如果你不會用到它，那它就會漸漸消失，而且貓味蕾上的苦味受體也比人類少。

那在感受鮮味的受體上，貓和人類有何不同？

人類和大多數動物有兩個偵測うまみ的受體基因 — Tas1r1 和 Tas1r3，這兩基因轉譯後的蛋白會結合在一起成為うまみ的受體。McGrane 和他的同事解剖了因為健康問題而被安樂死的六歲公貓的舌頭，做了基因定序後發現，貓的味蕾同樣有 Tas1r1 和 Tas1r3 基因，但是和人類的基因序列比對後，發現的兩個不同之處。

人類的うまみ受體有兩個重要位置，也就是 Tas1r1 上在 170 和 302 上的丙胺酸(alanine)，會和食物中游離的麩胺酸(glutamic acid)和天門冬胺酸(aspartic acid)結合，活化うまみ受體，但是這兩個位置在貓的うまみ受體上是突變的(ALA170GLU, ALA302AS)，這對貓的味覺有何影響？

研究團隊基改了培養細胞，讓它們在細胞表面表現うまみ受體，然後加入各種氨基酸和核苷酸(nucleotides)，看看細胞有什麼反應。他們發現，人類的うまみ受體會先和氨基酸結合，然後核苷酸放大反應，但是貓的うまみ受體則是反過來，核苷酸會先和うまみ受體結合，然後氨基酸放大反應。

貓的うまみ受體對很多核苷酸都有反應，尤其嘌呤(purine)能引起最大的反應，而對單一的氨基酸沒有反應。不過，雖然單一氨基酸引不起反應，但其中有 11 種 L-氨基酸(L-Alanine, L-Asparagine, L-Cysteine, Glycine, L-Histidine, L-Leucine, L-Methionine, L-Phenylalanine, L-Serine, L-Tryptophan, L-Tyrosine)和核甘酸在一起的時候，有加強的效用。由於貓的うまみ受體在 170 和 302 的位置上的突變，L-glutamic acid 和 L-aspartic acid 沒有加強的效用。

貓最喜歡哪味？

在最後的貓體實驗，研究團隊讓 25 隻貓接受味覺考驗，他們放了兩碗水在貓面前，一碗裡面有各種氨基酸和核苷酸，另一碗就只是水，看貓喜歡哪一碗。

如果是你，你喝得出來差別嗎？

貓似乎喝得出來，牠們比較喜歡裡面含有各種氨基酸和核苷酸的水，尤其是裡面含有組氨酸(histidine)和肌苷單磷酸(Inosine 5ʹ-monophosphate, IMP)的這個組合，因為會放大うまみ的味道，而這兩個是鮪魚裡富含的分子。另外，有意思的是貓咪並沒有比較喜歡味精，也就是 MSG (monosodium glutamate, MSG)，可能是因為突變，麩胺酸無法活化うまみ受體的緣故。



明治大學農学部裡專門研究味覺演化，熱愛うまみ的分子學家戸田安香表示，這和她的個人經驗相符。當她還是獸醫學生時，如果遇到沒胃口的貓，她就會在貓的食物上撒柴魚片，效果非常好！


Articles:

Science | Why do cats love tuna so much? Scientists may finally know


Publicaitons:

SJ McGrane, M Gibbs, C Hernangomez de Alvaro et al. Umami taste perception and preferences of the domestic cat (Felis catus), an obligate carnivore. Chemical Senses (2023) DOI: 10.1093/chemse/bjad026

K Kurihara. Umami the Fifth Basic Taste: History of Studies on Receptor Mechanisms and Role as a Food Flavor. Biomed Research International (2015) DOI: 10.1155/2015/189402

JobScan 的線上求職講座 － 如何寫履歷？

今天有幾個 JobScan 的線上求職講座，分成履歷、LinkedIn、面試幾個部分，我覺得比較有用的部分都是在講履歷上。LinkedIn 的我覺得還好，很多都是已經知道的，重點就是 About 的地方不要直接從履歷的 Summary 貼過去，要有人味一點。面試的那場普普，就沒有紀錄了。

Key Notes

增加面試機率的幾個點

1. 通常履歷上會寫你的職位是什麼，但是那個職位最好是用你要申請的那個職位，而不是現在的職位，這樣可以增加面試機率。

2. 有附 cover letter，雖然有些人說 hiring manager 沒那麼多時間看，但根據他們的調查分析，有附 cover letter 的話面試機率比較高。

3. Professional Certificates: 有的話就通通放上去，可以增加面試機率 2.9X。

4. 有寫學歷，這點通常都會寫，但找工作的不一定都有接受高等教育，沒有的可能就沒寫，所以他強調要寫學歷。

履歷 Resume

1. 整份履歷不要超過 500 個字

有些人會問履歷要幾頁才好，一頁內還是兩夜？講者說，重點不是幾頁，而是字數，不然大家也是可以把字體縮小到全部塞在一頁啊。

初階、中階的職缺，履歷介於 300 - 500 個字，高階或你有 15 年以上的工作經驗才要到 500 - 600 個字。

為什麼？因為太長人家根本看不完。把你的履歷拿給朋友看，然後計時一分鐘，時間到了以後，問你朋友記得什麼？通常只記得前面的，因為後面都沒看到時間就到了。

不過，LinkedIn 的話就是越長越好，把你所有的工作經驗和 certificates 全都放上去。

2. 用太多的 And 或是 as well as

用 "Ctrl + F" 看看你的履歷上有多少 "and"，講者建議不要太多，每句都兩個 "and" 就太多，他通常都會這樣檢視自己的履歷有沒有太多 "and"，有的話就刪掉。

為什麼太多 "and" 不好？因為很多 "and" 就表示你的句子太長，不好閱讀。

3. Summary 的地方要有人味

有人味的意思就是要讓人看到你的人格特質，因為大家都是想找個好相處的同事。

這個部分有兩個目的：一是要讓你得到面試，二是要幫助你面試。

幫助面試的意思就是讓你在面試的時候，能夠和 hiring manager 有話題聊。

怎樣才會有人味？

* 要原創：沒有太多人跟你一樣
* 要有價值：就是履歷本身看不出來的
* 非正式：打破正式的語氣

例如：Professional programmer with 5+ years of experience in C++, Python, and Java.

每個人都這樣寫，HR 看幾百份都這樣的，看到都麻木了，然後 5+ yrs of experience 也是在你的工作經驗那邊就看得出來了，不需要在 Summary 的部分再寫一次。

舉例來說，以下這四個介紹，哪個會讓你印象深刻？

A: "Professional programmer with 5+ years of experience in Python, C++, and Java."

B: "Mission-driven, detail-oriented physicist working in the biotech industry for over a decade with 4 years of management experience.”

C: "Dedicated research associate. Detail-oriented, self-disciplined, and organized with strong ability to multitask.”

D: "Marketer, researcher, optimization junkie, named "Marketo All-Star" in 2019, stepped on Larry Page's toes."

看到這個就想到黃大謙的這支影片 🤣：修改你們糟糕的工作履歷



4. 工作內容用列點式，並且要有合理的成就，以這個形式書寫：Power verb - Method/skill - results

例如：Improved ____ through (method/skill), resulting in (% incresase)

這個公式可能大家都聽過，但對我來說困難的點在於有很多工作是很難量化的，那個 % 的數據是怎麼來的？

講者表示，不需要執著於寫一個準確的數字，用估算的數字就好了，沒人有時間去計算你那個數字有沒有算對。

至於要怎麼量化？我的工作內容無法量化怎麼辦？例如我只是一個咖啡店的咖啡師，每天的工作內容都一樣是泡咖啡，要怎麼量化？

講者說，每個人的工作都可以量化，以咖啡師的例子來說，你可以估計每天有 200 位客人，就可以寫每天成功做出 200 杯以上的咖啡。

另外，就是要列出 skills，通常會有 13 - 15 skills。

5. 要有 JD 上的關鍵字！

大家可能都知道，現在很多公司都用 ATS 掃履歷，但這是怎麼運作的呢？

講者說，它其實就是就是像 Google 搜尋一樣，HR 會用關鍵字在 ATS 資料庫裡搜尋。例如它的 JD 上寫說它要找一個寫關於人工智慧(ML)的作家或內容產出者(content writer)，HR 可能就會用 "ML" AND "writer" 下去搜尋，看哪些履歷會跳出來，因此履歷上的關鍵字跟 JD 上越像越好。

另外，他們說現在 ATS 的技術越來越好，所以很多都可以讀兩欄，也可以讀 text box，不過你有用 text box 的話，就全部都用 text box，不要只有一個地方用 text box。

我覺得這讓人好懂很多，你就想你是 HR 的話，你會用哪幾個關鍵字去搜尋。

6. 履歷上一定要有 JD 上的 job title

履歷上寫職稱的部分，通常都會寫你目前的職缺，但最好是寫你要申請的職稱，因為可以增加被 ATS 搜尋到的機率。

那如果你是轉職怎麼辦？你原本是會計，現在想跑去當空姐，總不能把履歷上的職稱寫空姐，因為你就不是空姐。

你可以寫：Professional accountant transitioning to Flight Attendant

這樣就可以把最主要的關鍵字放進履歷裡了。

7. 不要在履歷上顯露出你的年齡

這包括不要在學歷的地方標示你是哪一年畢業的，如果你某個工作做了十五年，也不要把年份寫出來。

沒人規定履歷一定要怎麼寫，履歷唯一不能犯的錯就是 typo。

我覺得這個有點難，因為現在很多公司都不是要 pdf 那種格式，就算是可以上傳 pdf，他也會自動轉成它自己的格式，然後再讓你修改，如果轉換後格式亂掉的話。通常它自己的格式都會要你填年份，這個就很難不填，沒填會顯示輸入錯誤，這種情況下就只好老實填寫。

8. 根據你的求職方向，準備三份不同的履歷。

每個工作申請應該只需要花 5 分鐘調整履歷，如果要花 15 分鐘就太多了。那三份履歷應該要客製化到只要依關鍵字微調到只要花 5 分鐘修改就可以寄出。


以上，大概就是我覺得比較有用的。

次世代胜肽藥物公司：起源於東京大學的 PeptiDream

一直想介紹這家公司，為什麼呢？可能因為他是做 peptide 的吧！

PeptiDream 是一家日本生技公司，2006 年的時候成立於東京，是東京大學的 spin-off。創立者之一是東大教授菅裕明，在麻省理工大學唸化學博士班，1994 年畢業後先在美國任教一陣子，後來到東京大學先後擔任助理教授和研究所教授，其專業領域是生物化學，用酵素合成各種胜肽，也是 PeptiDream 的核心技術 -- RaPID。

他自 2022 年起也擔任日本內閣府綜合科學技術的創新會議議員，以及日本化學會會長。

RaPID (Random Peptide Integrated Discovery)

天然的轉譯系統只能用經典的 20 個天然氨基酸合成胜肽，但是 RaPID 可以用擬天然的特殊氨基酸來合成特殊胜肽，也可以生成環狀胜肽，大大增加了胜肽的多樣性。

除了大家所熟知的那 20 個 L-amino acids，還有很多天然的特殊氨基酸，包括 D-amino acids 和經過轉譯後改造的(post-translational modification, PTM)，例如 hydroxylation, methylation 和 lipidation 等等。另外，也可以化學合成氨基酸。

大家知道的天然的轉譯系統，每個編碼(codon)都對應到一個氨基酸，但有好幾個編碼是對應到同一個氨基酸，並且只能用那 20 個經典氨基酸，就算有其他的天然氨基酸，編碼都被佔掉了沒有多的可以用，再來就是經過 PTM 的因為大小不合加不進去。

菅裕明的 RaPID 技術即是改造轉譯系統，把一些編碼空出來給特殊氨基酸用，例如 CGU, CGC, CGA 和 CGG 都被 Arginine 佔掉了，而他們的 RaPID 就是把其中兩個分配給特殊氨基酸，利用人工 RNA 催化酶 Flexizyme 把這些特殊氨基酸加進胜肽裡，並把它結成環狀。

PeptiDream 的環狀胜肽和 PSPS

PeptiDream 專攻的技術是胜肽(peptide)，有點類似把藥物接在抗體上的 ADC (antibody-drug conjugate)，他們的 PDC (peptide-drug conjugate) 則是把藥物接在胜肽上。

相較於抗體，胜肽體積較小，易於穿透細胞組織，但卻比較不穩定，在薬物代謝動力(pharmacokinetics)上也比較弱。為了克服這項弱點，他們的次世代 PDCs 著重於環狀胜肽(macrocyclic peptides)，是把少於 20 個氨基酸長度的胜肽設計成環狀，使其可以在血液裡維持超過 24 個小時，不管是在穩定性上、活力上和活體內的效果上，都比直鏈型的胜肽要好。除此之外，他們在 20 種天然氨基酸外，還用了一些擬天然的氨基酸，可以依需求來調整環狀胜肽的特性。

他們主打的藥物開發技術是胜肽資料庫平台 PDPS (Peptide Discovery Platform System)，它的核心技術即是 RaPID，利用這個技術和超過 3000 種特殊氨基酸隨機生產特殊胜肽，產生的資料庫有超過十兆個環狀胜肽，可以從中快速找到對標靶物有高親和性(affinity)和高特異性(specificity)的環狀胜肽，成功率為 95% 以上，也可以用它來優化。

藥物開發上的三種策略

PeptiDream 的策略其實和抗體差不多，也就是用環狀胜肽來接藥物或放射性同位素，也可以連接多個環狀胜肽來增加其特異性。

1. 小分子藥物和環狀胜肽，優點是體積小，但是親和性和專一性都可媲美抗體。

2. PDCs: 可以用環狀胜肽來運送化療藥物(cytotoxic-PDCs)、放射性同位素(RI-PDCs)和核酸片段(oligonucleotide-PDCs)，具有抗體的優點，但是體積較少，穿透力較好。

3. MPC (multi-functional peptide conjugate): 有點類似多特異性抗體，就是把好幾個環狀胜肽，讓它可以靶向不同目標蛋白。


圖片／PeptiDream 官網

PeptiDream 的合作對象

PeptiDream 目前研發的藥物有一半是針對癌症的放射性同位素胜肽(RI-PDCs)，不少大藥廠看好其發展性，它的合作對象包括 Novartis, Merck, Bristol Myers Squibb (BMS), Eli Lilly 和 RayzeBio。

它和 Novartis 的合作是從 2010 年開始，之後持續加碼，2019 年時開啟 RI-PDC 上的合作，也就是把 radionuclides 和 peptide 連結，2024 年 Novartis 又投資了 $180M 到合作的 radioligand 計畫，目前合作的藥物有三個，其中針對惡性膠質瘤(malignant glioma)的177Lu/68Ga-Integrin (FF58) 目前在第一期臨床試驗。

他們和 RayzeBio 的合作是從 2020 年開始，RayzeBio 是專門做放射性同位素藥物的，使用的同位素是目前較普遍的 actinium-225 (Act-225)。他們合作的兩隻藥物都還在研發階段，其中一個是針對肝癌(Hepatocellular Carcinoma)的 225Ac/68Ga-GPC3 (RYZ801/811)，而後 RayzeBio 於 2024 年二月被 BMS 收購。

PeptiDream 和 BMS 的合作則是從 2010 年就開始了，利用他們的 PDPS 平台來開發 PD-L1 抑制劑，目前已完成第一期臨床試驗，不過由於商業考量，BMS 決定先暫停，雙方會再討論臨床結果看要怎麼繼續。他們另一個合作的 18F-PD-L1 (BMS-986229) 是利用放射性同位素作為癌症診斷，目前也已完成第一期臨床試驗，利用 PET 影像可以安全的偵測癌症細胞。

他們和 LinqMed 合作用來治療惡性腦瘤的 64Cu-ATSM 則已進入第三期臨床，在他們的第一期臨床試驗裡，包括不同腦瘤的患者，平均存活 29.4 個月，其中有 66.7% 的患者活超過一年，膠質母細胞瘤(glioblastoma)的患者有 55.6% 活超過一年，而通常活超過一年的只有 30-40%。

Eli Lilly 也是他們 2013 年就開始的長期合作夥伴，用來診斷的 8F-flortaucipir (Tauvid®) 已於 2020 年通過 FDA 許可並上市，可以用 PET 影像來偵測腦中的 tau neurofibrillary tangles (NFTs)。

其他的非放射性同位素藥物除了針對癌症外，還有和 Merck 合作針對發炎性疾病的藥物，目前都還在第一期臨床試驗。他和 AZ 與 Amolyt 合作的 GhR Antagonist (AZP-3813) 是針對肢端肥大症(acromegaly)，已完成第一期臨床試驗，預計 2024 年年底會開始第二期臨床試驗。

除了合作的藥物，他們自己開發的有針對腎臟癌(Renal Cell Carcinoma, RCC) 的 225Ac/64Cu-CA9 (PD-32766) 和針對肥胖和肌肉疾病的 myostatin inhibitor，兩個都還在研發階段。

另外，PeptiDream 還有一個專做生長激素(growth factors)和細胞激素(cytokines)子公司 PeptiGrowth，目前已有不少產品上市。該子公司於 2020 年成立，是由 PeptiDream 和三菱商事共股，分別持有 39.5% 和 60.5% 的股份。

不負責任之個人意見

我個人覺得 peptide 除了不夠 stable 外，親和性和專一性都可以挑到跟抗體一樣好的，重點是它體積小，而他們的環狀胜肽可以解決不夠 stable 的問題。如果要我在 IgG, VHH 和 peptide 裡面排看好度的話，會是 peptide > VHH > IgG，本人就是偏愛體積小的，因為相較於抗體較好被清除外，也比較少免疫原性(immunogenicity)的問題。另外，以成本來說，胜肽應該也比抗體成本低，加上胜肽不需要在細胞內生產，沒有抗體有細胞污染和 endotoxin 的問題。未來，如果胜肽的效果和穩定性在人體內效果都跟抗體一樣好的話，怎麼想做胜肽都比較划算吧？XD

當然比較容易被清除可以是優點也可以是缺點，但我比較希望藥物是可以一完成任務後就被排出體外的那種。


相關文章：抗體藥物的不同應用


註：感謝臉書網友告知，才知道 PeptiDream 有子公司。有些資料是靠 ChatGPT 日翻中，有錯誤的話歡迎指正，感謝！


資料來源：

PeptiDream 官網

PeptiGrowth 官網

J-Stage | RaPID システムが拓く新創薬戦略

CREST | 平成24年度採択 菅裕明

WO2016154675A1 - Platform for non-natural amino acid incorporation into proteins

US9701993B2 - Artificial translation/synthesis system

RayzeBio | PeptiDream Announces Strategic Partnership with RayzeBio for the Discovery and Development of Peptide-Radiotherapeutics - RayzeBio

bussinesswire | PeptiDream Announces Collaboration and License Agreement with Lilly to Discover Macrocyclic Peptide Drug Candidates

Fierce Biotech | Novartis pays PeptiDream $180M as radiopharma big bang continues