閒聊｜關於加拿大大學的 co-op

這篇也是把之前在臉書分享的長文搬過來，關於北美大學的 co-operative program。

加拿大大學的理工科學生大部分都會做 co-op，雖然不像 U of Waterloo 規定一定要做滿五個 co-op term 才能畢業，但我認識的理工科朋友都有做。還記得十一、二年級的時候，大學生會來學校宣傳他們的大學，其中一個宣傳的點就是有 co-op。以 SFU 來說，沒有一定要做，但是做滿四個 co-op term 的話，畢業證書上除了會寫你的 major 是什麼，還會加一個 co-operative program。

其實我大一的時候每天應付微積分和物理這些惡夢科目就夠了，完全沒想到要做 co-op，直到大二有天同學說他要去找 co-op adviser 問一些做 co-op 的事，問我要不要一起。那時候我完全忘了有 co-op 這回事，直到同學提起。同學在台灣時是念北一女的，一路成績好到加拿大的 high school 和大學，GPA 都是 3 以上，申請進 co-op 完全沒問題。申請 co-op 的基本門檻是 GPA 2.5，我那時候 GPA 很低，近 2.5 但還不到，co-op adviser 看了我的成績後說，你的 GPA 有在升高，要我寫一封信說我會把 GPA 拉到 2.5 以上就可以了。（當然，要不是大一微積分和物理，還有被當的 Java，我的 GPA 也不會這麼低。QQ）

你以為進 co-op program 以後就沒事了嗎？當時的流程是 co-op office 門口會放一本 sign up sheet，你對哪家公司有興趣就在那家公司的表格上登記，然後把履歷表和成績單送到 co-op office，公司看了學生的履歷表和成績單後，會通知 co-op office 他想跟哪些學生面試。通常成績好的會接到好幾個面試，例如北一女同學，成績不夠好的，就看有沒有 work experience。 這時候問題來了，就跟這位 YouTuber 經歷的一樣，連第一份工作都沒有，哪來的 work experience？請問？！😭 我曾經也和另一位一直拿不到面試機會的同學互相吐苦水，連第一份工作的機會都不給我們，哪來的 work experience？

工作經驗不包括打工經驗，例如生科系的學生想找生技相關的工作，就不要把你在餐廳打工的經驗寫在履歷表上，因為不相關，除非你在那個打工裡展現了很強的 transferable skills (或稱 soft skills)，例如 time management or organization skills。（那時 co-op adviser 是說我可以把 high school 時教同學數學和化學的經驗寫上去，雖然是教免費的，但這不算完全不相關，而且算是 transferable skills。）

因為苦於一直拿不到面試機會，co-op adviser 就建議我去找 volunteer，問一下系上哪位教授願意收 volunteer，問了幾位我覺得他們的研究頗有趣的教授，每個都說不需要。當時北一女同學在系上一位教授的實驗室裡做 co-op，他幫我問了一下那位教授後，就把我拉去他們實驗室做 volunteer。做了一個多學期後，終於可以把這個經歷寫在履歷表上了，之後就拿到了在 Agriculture & Agri-Food Canada 的工作。我也忘了當初為什麼會申請這份工作了，大概因為是政府機關吧，加上它所在地點在 Summerland，感覺是個很不錯的地方。（但其實當時我也沒孤狗是在哪，拿到 offer 了之後孤狗才發現它在 Okanagan！我爸知道後非常訝異我竟然申請的時候沒先孤狗在哪，我自己也很訝異阿哈哈。😅）印象中那次沒有面試，申請了之後有天 co-op adviser 就通知我拿到 offer，當時只覺得感天謝地，做完了這個 co-op term 後就不再是沒有 work experience 的人了。（淚）

但也不是說有 work experience 惹之後找 co-op 就一帆風順，每次投履歷還是挫折，大概投了十幾個才會接到兩三個面試，而且也不是每次面試都會拿到 offer。（不過現在想想，那時候拿到面試的機率比畢業後拿到面試的機率算高很多了。）第二個 co-op 是大概面試了兩三個後，拿到了一個在 UBC 教授的實驗室工作的 offer，這個工作我做了兩個 co-op term。這個 co-op 對我來說意義重大，因為如何培養細胞和病毒，和病毒相關的實驗都是在這裡學到的，而且讓我知道，我喜歡做這個。

第三個 co-op，嚴格來說不算是 co-op，因為不是透過 co-op office 申請到的，而且也不到四個月，只有三個月，所以也沒跟 co-op office 說要把這個算成 co-op term。這個工作是透過 IAESTE 找到的，忘了是在哪看到的，可能是系上的公佈欄吧。IAESTE 是一個國際的交換工作 program，裡面不只有生科相關的工作，但是以理工為主。交換工作指的是加拿大提供幾個工作讓其他國家的學生來，加拿大就有多少學生可以去其他國家工作，例如我們有十個工作機會給英國和德國，英國和德國就可以各有十個學生來加拿大工作。這個是沒有面試的，反正就是投了報名表之後，如果合格就會收到一份資料，裡面有所有工作機會的簡介，有不同的國家，時間長短也不同，有的是幾個月，有的長達一年，讓我印象深刻的是其中一個是在德國 Roche 工作一年。選好你的喜好順序後寄回去，他會盡量讓你拿到你的第一選擇。

我當時第一選擇是在英國的 University of Leicester，這是我第一次自己出國工作生活。這個工作經驗也是意義重大，除了是第一次自己出國工作，什麼事都要自己處理外，也算是我第一次把實驗課學到的分生技術應用在實驗課以外的地方，而且帶我的博後教得很仔細，例如怎麼看定序的 chromatograph、怎麼做 competent cells 等等，每個步驟和 controls 都不能省。（實驗室待久了就知道，很多時候為了省時省材料，會跳過一些步驟或省掉一些 controls，只有需要 troubleshooting 的時候才把每個步驟和所有 controls 都加進去，最簡單的例子就是 cloning。）這位博後讓我學到了很多，還記得我到的第一天，他就丟給我一本他自己打的 manual，裡面有所有會用到的 buffer recipe 和各種 protocols，大四時開始在 SFU 的實驗室做研究後，也會把所有會用到的 buffer recipe 和各種 protocols 記錄下來，所以我有很多 protocols 都是從大學時期就累積下來的。XD

當時生科相關的 co-op 薪水大概是一個月兩千五到三千加幣左右，政府機關還會依年級不同，大三的薪水會比大二多一點。不過我研究所同學說，他弟弟是念 CS 的，大三在多倫多某銀行 co-op 當 IT 的薪水是一個月是五千多，他跟我說的時候，我們都互相感嘆進錯行了。

其實之後找工作遇到挫折的時候，會想說當時要是選 Roche 為第一優先，而且真的去的話，現在會不會不同？那時候沒選是因為那是我第一次自己出國那麼久，覺得第一次就選一年的有點太挑戰，而且一年 ..... 等於是大學要多待一年。現在回想會覺得，其實一年就一年，畢竟 Roche 是一家大公司，這種機會不是人人有。不過再想想，我在英國學到的東西真的很多，沒有當時在英國的經驗也沒有之後的種種。很多選擇都有其意義，回頭後悔也沒什麼意思。

其實所有的 co-op 都是拿到 offer 之後才跟我爸媽講的，連去英國也是。應該說上大學後幾乎所有的決定都是自己做的，沒跟爸媽討論過，都是自己決定了以後再跟他們說我要幹麻。還記得拿到英國的 offer 後跟我爸說的時候，我爸說為什麼不勇敢一點選在德國一年的，這樣他就可以來找我玩。我媽的反應整個相反，她感覺被嚇到，不懂為什麼要挑一個那麼遠的，然後擔心我一個人在英國會餓死。XD

（我爸媽其實沒什麼管我們念什麼，記得我妹大學的時候不知道主修要選什麼，因為他沒有特別的興趣。他問我媽意見的時候，說他有興趣的可能是錢吧，我媽說你只對錢有興趣的話就念商吧，於是我妹就選了 business school。XD）

閒聊｜如果不知道自己喜歡做什麼

這篇只是把之前在臉書上打的長文搬過來，跟科學無關，只是看了下面這個關於找尋自己熱愛工作的影片後，想分享的一些經驗。



其實我的歷程也差不多，你要問我特別喜歡什麼，我一時還說不出來，但你問我討厭什麼，我可以很快就跟你說我討厭哪些。

國中：
1. 史地讓我知道我討厭背的東西，也就是文科。
2. 物理對我來說太抽象了，我也討厭，而且那些公式我都要死背。
3. 數學算是給我很大的成就感，而且不需要背，所以滿喜歡的。
4. 滿喜歡生物的，尤其是算隱性顯性那些，覺得很有趣。
5. 化學也滿有趣的，那時候有做鍍金的實驗

高中：（討厭的東西沒變）
1. 繼續討厭文科，來加拿大後除了英文是必修外，完全沒修文科相關科目。
2. 高中物理一樣是噩夢，來加拿大後，雖然說這裡教的物理比台灣簡單，但對我來說還是太抽象了，一樣不懂，一樣要背，一樣討厭。
3. 台灣的高中數學我真心不懂，然後那些高中數學在加拿大完全不在 high school 的課程內，high school 的數學在台灣國中三年就全部學完了，所以來加拿大後，數學又成為成就感來源之一。
4. 不記得台灣的高中生物學了什麼，只記得生物老師放了一部人類的精子如何進入子宮和卵子結合的影片(是正經的科學影片)。加拿大的 high school 生物對我來說滿有趣的（老師教的好算佔很大原因），然後有解剖青蛙，找血管找了好久。XD
5. 對台灣高中的化學沒印象，來加拿大後對化學沒特別感覺，但因為考試成績不錯，所以算喜歡。

加拿大的十年級在兩個學期交接之間的兩個禮拜，學生要去打工(所以那兩個禮拜學校沒有十年級的學生)，印象中是要做滿一百個小時才能畢業，不一定是要有薪水的，因為時間很短所以大部分是無薪的。工作是自己找的，通常是跟父母去工作兩個禮拜，是真的工作，不是去打混的。很多學生是已經知道自己想去哪裡打工，所以去的不是自己父母工作的地方，而是自己找的、自己想去工作的地方，大部分的公司因為了解這是教育制度的一環，所以都會接受 high school 學生來無薪打工兩個禮拜。

我來加拿大的時候已經過了那兩個禮拜的打工時間，所以要自己找時間補完才能畢業，對於像我這種已經過了那兩個禮拜才來的移民學生，只要打完三十個小時就能畢業，不用做滿一百個小時。不過因為剛來，說真的很難找，父母在這又沒工作，誰都不認識不知從何找起，幸好有同學家裡是開餐廳的，就去那裡打工三十個小時。結論：那三十個小時度日如年，深覺討厭餐飲業，以後不想做餐飲相關。

大學：
1. 別說文科了，我連英文都沒修哈哈，倒是修了日文，因為喜歡看日劇，加上覺得以後會用得上，不得不說 SFU 的日文老師教得不錯，老師是日本人。
2. 物理是噩夢，大一必修過了以後不想再見。
3. 微積分是噩夢，大一必修過了以後不想再見。
4. 生物有點微妙，說實在我並不喜歡大一大二生物，也是那時候發現其實我並非所有生物都喜歡，大部分是我不喜歡的，必須要說生物真的很廣，我發現生物裡我不討厭的大概只有細胞以內的東西，所以大一大二生物上完後我就把 Campbell 賣了。（所有我討厭的課，我上完就立刻把課本賣掉。XD）
5. 有機化學是噩夢，analytical chemistry 還算有趣。

大學 co-op：
1. 在 AAFC 分析 Okanagan valley 所有葡萄園的葡萄皮，紅葡萄的皮裡有某個 compound 是紅酒的顏色來源，我做的是分析葡萄園的環境對葡萄皮裡的那個 compound 多寡是否有影響，是否因此影響了紅酒的顏色。結論：不喜歡，以後不想做化學相關工作。
2. 在醫院實驗室做細胞實驗，主要是測試 Echinacea 是否真的有 anti-viral activity，第一次接觸細胞和病毒，覺得很有趣，以後可以考慮。
3. 在英國的大學做分生實驗，學到很多，覺得有趣，以後可以考慮。

可以看到，大部分的時候我是把討厭的排除掉，然後在剩下的裡面找到算有興趣的。對我來說，討厭的很難變喜歡，像是物理我一路討厭到底 XD，要當成職業對我來說是噩夢，所以一直以來只求不要做討厭的事情就夠了。XD

美國疾管局 CDC 報告 -- mRNA 疫苗預防新冠病毒感染的效力有 80% 以上

US CDC interim estimates -- mRNA 疫苗是否可預防感染新冠病毒？

之前臨床試驗的結果和後來大型接種的結果顯示 mRNA 可以有效預防重症，但並不清楚是否能夠預防感染(infection)或是傳染(transmission)。美國 CDC 前幾天發表了一篇輝瑞 BNT162b2 和 Moderna mRNA-1273 在預防感染效力上的報告，分析的人口為約四千位從未感染過新冠病毒的醫護人員、救難人員、警察和 frontline workers (包括老師、餐廳旅遊業者和零售業者等等服務業人員)，其中有 62.8% 已施打兩劑疫苗，12.1 % 只施打了一劑(62.7% Pfizer, 29.6% Moderna)，時間為去年十二月 vaccine rollout 開始後到今年三月(十三週)，期間每週用 RT-PCR 檢測這些前線人員，不管他們有沒有症狀。



結果：這近四千人中有 205 人感染新冠病毒(RT-PCR 檢測)，其中 87.3% 有症狀，10.7% 則完全沒症狀。



換算成感染率的話，在未打疫苗的人中，感染率為 1.38 per 1000 person-days，已施打兩劑疫苗得為 0.04，而只施打一劑的則是 0.19。也就是說，施打兩劑疫苗可以預防感染的效力高達 90%，就算只打了一劑也有 80% 的效力。

總結：不管施打一劑或兩劑 mRNA 疫苗，預防感染新冠病毒的效力都有至少 80% 以上，可以預防感染也意味著可以預防傳染，這對控制疫情很重要。


相關文章：Pfizer/BioNtech 的新冠疫苗 -- 關於施打一劑後的研究、mRNA 疫苗的崛起



Articles:

ASM / Real World Effectiveness of Pfizer and Moderna Vaccines: Microbial Minutes (April 15, 2021)

US CDC MMWR / Interim Estimates of Vaccine Effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 Vaccines in Preventing SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Personnel, First Responders, and Other Essential and Frontline Workers — Eight U.S. Locations, December 2020–March 2021

Pfizer/BioNtech 的新冠疫苗 -- 關於施打一劑後的研究

這兩篇是關於 Pfizer / BioNTech 疫苗的，其中一篇是以色列的施打結果。大家也知道以色列打疫苗神速，到今年二月中為止已有超過百萬人施打了輝瑞疫苗，在去年十二月到今年二月中期間，他們收集了施打疫苗後的 21 天內，病毒測試為陽性的約五千人的 RT-qPCR 結果。結果顯示在施打第一劑 12-37 天後的病毒量比施打十一天後低很多，也比沒施打疫苗的低惹 2.8 到 4.5 倍。不過這篇比的是平均病毒量，如果可以再細分說打了第一劑後，感染後的最高病毒量是多少(因每個人個情況不一樣，病毒量最高的那一天)，跟沒打疫苗的，感染後的最高病毒量是多少，也許更可以說打了疫苗後，可以使感染後體內病毒不會大量繁殖，病毒量會在一個不會有症狀也無法傳染的範圍。

另一篇則是關於得過新冠病毒後，是不是只打一劑輝瑞疫苗後就夠了，這樣就可以把疫苗發給更多的人。這個研究是南加州的醫學中心做的，參與者的年齡層是 29 歲到 55 歲左右，六成為女性。分析的抗體量為第一劑疫苗前到疫苗後的前三天、第一劑後的一到三週，還有第二劑後的一到三週。要怎麼知道之前是否感染過呢？他們是測體內抗 SARS-CoV-2 N protein 的抗體，因為 Pfizer 只表現 Spike protein，所以不會產生 anti-N protein 的抗體。分析結果顯示，感染過的患者，體內的 anti-N 和 anti-Spike IgG 抗體不管在哪個時間點都比較高，有趣的是他們的 anti-S RBD IgG 只比打過第一劑、沒感染過新冠病毒的人低一點而已。另外，感染過的患者在打了第一劑後的 anti-Spike RBD IgG 和打了兩劑疫苗但沒感染過的人差不多，疫苗但沒感染過的人差不多，中和抗體測試的結果也一樣。

也就是說：
1. 感染過新冠病毒的抗體量 vs. 沒感染過，但打了一劑疫苗的抗體量 --> 前者稍微低一點
2. 感染過新冠病毒 + 打了一劑疫苗的抗體量 vs. 沒感染過，但打兩劑疫苗的抗體量 --> 沒顯著差異
3. 感染過新冠病毒 +/- 疫苗 vs. 沒感染過 +/- 疫苗 --> 前者比後者多

另外，感染過新冠病毒的人在打了第一劑後的疫苗反應(畏寒和發燒)比沒感染過的頻率高，而沒感染過的人，第二劑的疫苗反應(頭痛、暈眩)比第一劑高。

這個結果顯示，得過新冠病毒的人打一劑就夠了。不過，這篇研究沒特別說感染過的人之多久前感染的，最短可能是一週前得，最長 .... 不知道，不過如果有人是兩個月前染感的的話，也就是說兩劑之間可以隔兩個月還有效？分析一下患者得過的時間點，應該可以推出兩劑之間最長可以隔多久。



References:

M Levine-Tiefenbrun et al, Initial report of decreased SARS-CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine. Nature Medicine (2021)

JE Ebinger et al, Antibody responses to the BNT162b2 mRNA vaccine in individuals previously infected with SARS-CoV-2. Nature Medicine (2021)

mRNA 疫苗的崛起

關於 mRNA 用在疫苗和治療上的研究，並非前年疫情後才開始的。

1. 第一次成功使用 mRNA 在動物裡表現是在 1990 年時，分別用 DNA 和 RNA expression vectors 在老鼠體內表現蛋白，表現效果和 in vitro 在培養細胞裡的表現差不多。

JA Wolff et al, Science (1990); PMID: 1690918 DOI: 10.1126/science.1690918

2. 但是相較於 DNA 或蛋白治療，初期投入在 mRNA 治療上的研究甚少，主要原因有三：不穩定性(instability)，容易降解、易引起免疫反應(high innate immunogenicity)，因為細胞表面和細胞內有很多 mRNA sensor，和不易於送入體內和表達(in efficient in vivo delivery)。

3. 然而，隨著這幾十年科技的進步，用 mRNA 治療不再遙不可及，用在疫苗上的好處有：
a) 安全性 - 非感染因子，也不會插入染色體造成突變，可以被細胞代謝，也因此可以反覆施打。
b) 透過改造 nucleotides，可以增加它的穩定性和表現效果，也可以調整引起的免疫反應。
c) 可以改造 carrier molecules，使它更容易被送入細胞。
d) 可以快速大量生產

4. mRNA 結構本身的改善可以從 5' Cap, UTR, CDS (coding sequence), 3' PolyA tail 和 purity 上下手，例如純淨度高可降低 innate immune responses 和增高蛋白表現，5' 和 3' UTR 也會影響蛋白表現。另外，調整 GC content 和 nucleotide modification 都可以改善蛋白表現和免疫反應。

5. 運送的種類有 liposome, polymer, polysaccharide particle, lipid nanoparticle (LNP), lipid/cholesterol nanoparticle, lipid/cholesterol/PEG nanoparticle 等等。

6. mRNA 在傳染性疾病和癌症治療上的 IP (intellectual property) 競爭在過去五年相當激烈，其中包括了 nucleotide modification 和 delivery methods。專利申請上有 70% 來自業界，除了目前廣為人知的 Moderna 和 BioNtech 外，還有 GSK, Bayer 和久光製藥(Hisamitsu Pharmaceutical)，其中 Moderna, CureVac, BioNtech 和 GSK 四家公司就佔了快一半的 mRNA 專利。

7. 在疫情前，已在研發中的 mRNA 疫苗包括肺癌、胰臟癌、流感、狂犬病、伊波拉和 HIV 等等。

8. mRNA 上的投資，在 2015 年到 2020 年間成長了 94.2%。三家代表公司為 Moderna, BioNtech, CureVac，自 2015 年來吸引了 USD $2.8B 的投資，Moderna 在 2018 年時的 IPO 約為 $7.6B。自 2017 年開始，RNA 相關的投資也大量增加，例如投在 Arrakis, Expansion, Shyhawk 和 Ribometrix 的就有 USD $262M。

9. FDA 許可的 RNA therapy 目前有治療 DMD 的 Eteplirsen (2016), 治療 SMA 的 Nusinersen (2016) 和治療 FCS 的 Volanesoren (2019) 等等。



References:

N Pardi et al, mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery (2018)

F Wang, RNA therapeutics on the rise. Nature Reviews Drug Discovery (2020)

C Martin & D Lowery, mRNA vaccines: intellectual property landscape. Nature Reviews Drug Discovery (2020)

NAC Jackson et al, The promise of mRNA vaccines: a biotech and industrial perspective. Nature Vaccines (2020)