關於 glutamate 的小知識

有學過生物的應該都知道二十種氨基酸裡有一個是 glutamate，中文叫做穀氨酸。其實穀氨酸除了是(非必需)氨基酸的一種外，它還是大腦裡最多的神經傳導物質(neurotransmitter)，它在腦內的神經接受器是 NMDA receptors (NMDARs)，當它和 NMDARs 接合後會使其打開，讓鈣離子(Ca2+)進入細胞內。穀氨酸在正常的生理狀態下是無害的，但是過多的時候會造成大量鈣離子進入細胞內，鈣離子會啟動不同的訊息傳遞，造成細胞死亡。因為過多穀氨酸打開 NMDARs，造成大量鈣離子進入細胞內而導致的神經細胞死亡，叫做 excitotoxicity。

在穀氨酸刺激造成細胞死亡的過程裡，鈣離子扮演著重要的角色。給予神經細胞穀氨酸後，會先造成細胞漲大(neuronal swelling)，24 小時後細胞才死亡的情況，稱為 delayed cell death。在沒有大量穀氨酸的情況下，高濃度的鉀離子(K+)同樣會造成 neuronal swelling。如果把鈉離子(Na+)拿掉，那在穀氨酸刺激後不會產生 neuronal swelling，但是 24 小時後細胞仍會死亡。若是拿掉鈣離子(Ca2+)，穀氨酸刺激雖然會加劇 neuronal swelling 的情況，但是會阻止 24 小時候 delayed cell death 的發生，而因為刺激引起細胞狀態上的改變，例如 neuronal swelling 會隨著時間漸漸復原。

什麼樣的狀況下會造成 excitotoxicity 呢？當腦部受創時，例如外傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)和中風，就會出現 excitotoxicity 的情形。中風時，在缺氧缺血的情況下，腦內的神經細胞會釋放出大量的穀氨酸，同時也會使得負責輸送細胞內外離子的蛋白質失調，造成細胞內外正負離子不平衡、細胞膜去極化(depolarization)。在穀氨酸啟動 NMDARs 和細胞膜去極化的情況下，大量的鈣離子會通過 NMDARs 進入細胞內，引發細胞的死亡反應。目前研究治療中風的其中一個方向，即是抑制 NMDARs。


Figure / JW Olney, Annu Rev Pharm Toxicol 1990 (doi: 10.1146/annurev.pa.30.040190.000403)

穀氨酸是怎麼被發現是 neurotoxic，會造成神經細胞死亡的呢？L-glutamic acid 和其鈉鹽(monosodium glutamate (MSG), 穀氨酸鈉)本來是用來治療癲癇的小發作(petit mal)和心理疾病，後來在 1957 年的時候，D.R. Lucas 和 J.P. Newhouse 發現餵食幼鼠穀氨酸鈉會使牠的視網膜神經細胞死亡，成年老鼠長期每天食用 40mg (1.0-1.5mg/g) 的量則無影響 [1]。之後華盛頓大學的 J.W. Olney 發現穀氨酸不只會使幼鼠的視網膜細胞死亡，也會使大腦其他部位的神經細胞死亡，例如腦下視丘(hypothalamus)，而成年老鼠在被施打高劑量(5-7mg/g)穀氨酸鈉的情況下也會出現神經細胞死亡的狀況 [2]。除了穀氨酸(和 glutamic acid)外，其他會刺激神經細胞的氨基酸也有同樣的影響，例如 L-aspartate, L-cysteine [3, 4]。另外，高量的穀氨酸鈉也會造成內分泌失調，在出生後一到十天每天的被施打穀氨酸鈉的幼鼠，在一個月到五個月大的期間明顯比正常老鼠肥胖 [2]。

其實呢，大家可能已經知道了，穀氨酸鈉就是味精，這些研究也因此引起了幼兒食品中若含有 MSG 是否會影響幼兒腦部發展的疑慮。不過呢，對成年人來說應該並沒有什麼影響，除非你吃很多。是說有些人還是對味精比較敏感的，所以才會有 Chinese Restaurant Syndrome，就是指去中國餐館吃了以後出現的不適症狀，因為中國餐館的菜都加了很多味精調味。



References

1. DR Lucas & JP Newhouse, The Toxic Effect of Sodium L-Glutamate on the Inner Layers of the Retina. AMA Arch Ophtalmol (1957)

2. JW Olney, Brain Lesions, Obesity, and Other Disturbances in Mice Treated with Monosodium Glutamate. Science (1969)

3. JW Olney and O Ho, Brain Damage in Infant Mice following Oral Intake of Glutamate, Aspartate or Cysteine. Nature (1970)

4. JW Olney et al, Cytotoxic Effects of Acidic and Sulphur Containing Amino Acids on the Infant Mouse Central Nervous System. Exp Brain Res (1971)