▋免疫 T 細胞
我們體內的免疫 T 細胞大致分為三種：
- 殺手 T 細胞(killer T cells, CD8+ T cells)
- 輔助 T 細胞(helper T cells, CD4+ T cells)
- 調節型 T 細胞(regulatory T cells, Treg cells)
Tregs 也是屬於 CD4+ T cells 的族群之一，它們與其他 CD4+ 細胞最大的不同，在於表現一個位於 X 染色體上的關鍵轉錄因子 FOXP3。有趣的是這些 Tregs 不只存在於免疫系統中，也被發現在中樞神經系統，特別是脊髓附近的腦膜(meninges)和包覆 DRG (dorsal root ganglia) 的軟腦膜(leptomeninges)。這類 Tregs 被稱 mTregs (meningeal Tregs)，而在中樞或周邊神經本身中則很少發現。
雖然知道它對調控發炎和組織修復很重要，但對於它是否和痛覺感知有關並不清楚。
▋免疫 Tregs 的減痛功效
UCSF 最近的這篇研究發現 Tregs 除了其已知的抑制發炎和防止自體免疫的功能外，還能作用於神經細胞上，減輕特定類型的疼痛。
▍Tregs 可減輕母老鼠的疼痛敏感性
研究團隊用基改老鼠(FOXP3-TDR)做實驗，這些老鼠的 Treg 對白喉毒素(diphtheria toxin)很敏感，當老鼠的腦膜(meninges)被施打白喉毒素後，腦膜中的 Treg 有九成都會被毒死，但不會影響到其他部位的 Tregs。接著，研究人員用纖毛去刺激老鼠的腳掌，測試牠們的疼痛反應。
註：白喉毒素為白喉細菌所產生的毒素
結果發現：
- mTregs 減少會使母老鼠疼痛敏感度顯著上升，但公老鼠則沒有影響。
- mTregs 減少不影響冷、熱或其他類型刺激帶來的疼痛感
💡 論：mTregs 只會影響母鼠對物理性刺激造成的痛感
▍增強 Tregs 能減輕疼痛
由於 mTregs 的其中一個功能是組織修復，因此他們用 SNI (spared nerve injury) 手術讓老鼠的周邊神經損傷且無法被修復，以模擬神經病變痛(neuropathic pain)，然後觀察 mTregs 在神經受損後是否仍能減輕疼痛，結果：
📍 神經受損後 mTregs 沒有增加，但是減少 mTregs 使母鼠的痛感增加，而公鼠沒有影響。
接著，他們將 IL-2 施打進神經受損老鼠的腦脊髓液中，使其 Tregs 數量增加，結果：
📍 mTregs 降低因為神經損傷帶來的痛感，但同樣的只限於母鼠。
▍雌性激素可能參與其中
為了確認是否跟性別有關，他們切除母鼠的卵巢，或是用藥物 fulvestrant 抑制雌激素(estrogen)。結果不管是那種，用 IL-2 增加 mTregs 的數量不再能減輕牠們的疼痛敏感度，也就是説性賀爾蒙某些程度上也調控 mTregs 的減痛功能。
接著，他們給移除卵巢的母鼠雌激素、黃體素(progesterone)或是兩個都給，看看是否能恢復 mTregs 的減痛效果，結果顯示：
- 單獨補充雌激素或黃體素都不足以恢復減痛效果
- 同時補充兩者，才能完全恢復減痛效果。
💡 結論：mTregs 的減痛效果是要雌性賀爾蒙的
▍Tregs 釋放腦啡肽以抑制疼痛
之前有研究顯示 Tregs 會釋出抑制痛感的腦啡肽(enkephalins)到腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)，作用於痛覺神經元(nociceptive neurons)上的減痛受體 δ-opioid receptor (δOR)。
這篇研究發現，mTregs 會表現 PENK 基因，也就是腦啡肽的前驅物 proenkephalin，mTregs 活化之後會增加腦啡肽的表現，並且作用在周邊神經(PNS)痛覺神經元(MrgprD+ neurons)上的 δOR，降低鈣離子進入細胞，減緩痛感。
母鼠腦膜 mTregs 生產的腦啡肽比公鼠多，在其他器官則沒明顯差別。移除母鼠的卵巢則會減少其表現 PENK 的 mTregs 數量和總 mTregs 數量。在神經受損的情況下，Tregs 會釋出內啡肽活化在痛感神經元上的 δ-opioid receptor，降低疼痛的感覺。
除此之外，CSF 裡的腦啡肽含量滿固定的，他們發現減少 mTregs 會使腦脊髓液中的腦啡肽降到測不到的濃度，而用 IL-2 增加 mTregs 會升高 CSF 中的腦啡肽。另外，δOR 促效劑 deltorphin II 可以逆轉 mTregs 減少而增加的疼痛敏感度。δOR 抑制劑 naltrindole 則會阻斷在神經受損後，施打 IL-2 促進 mTregs 增生帶來的減痛效果。
▋結論
💡 腦膜中的免疫 mTreg 細胞除了有調控發炎和組織修復的功能外，還和痛覺敏感度有關。
💡 mTregs 之所以可以減緩痛感，是因為它分泌的腦啡肽作用在痛覺神經受體上的 δORs。
💡 mTregs 的減痛功效只限於雌性，受性賀爾蒙雌激素和黃體素的調控。
這項發現不僅加深了我們對神經免疫交互作用如何影響疼痛的理解，也為探討性別特異性疼痛機制及開發潛在新療法提供了重要線索。
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Articles:
Immune cells have unexpected role in fighting pain | Science | AAAS
Publications:
E Midavaine, BC. Moraes, et al. Meningeal regulatory T cells inhibit nociception in female mice. Science (2025) DOI: 10.1126/science.adq6531
