用超音波讓動物進入冬眠狀態

有些哺乳動物和鳥類會在冬天的時候進入冬眠狀態來降低能量消耗，其期間牠們的體溫和新陳代謝率皆會下降，使其能夠在困苦的環境中存活，例如極端寒冷或缺乏食物等。二十世紀 1960 年代時，有人提議當科學家在進行太空飛行時，或當人在患有危及性命的重大疾病時，可以讓其進入冬眠狀態，但在當時並沒有一種安全的方式可以讓人進入冬眠狀態。

去年有篇刊在 Nature Communications 的研究顯示，用深層腦部刺激(deep brain stimulation, DBS)去刺激 WSNs (warm-sensitive neurones) 神經細胞，可以快速降低老鼠的核心體溫至 32-34°C，使牠們進入類似冬眠的狀態。在缺氧性中風的老鼠模型中，這個方法可以達到治療效果。不過，DBS 是侵入試治療。

最近，聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)的研究團隊則是用超音波去誘發冬眠狀態，這是第一個非侵入性且安全的方式。他們用超音波去刺激腦部的下視丘視前區(hypothalamus preoptic area, POA)，一個控制體溫和代謝的地方，使小鼠進入了冬眠的狀態。

超音波刺激可以系統性的抑制代謝和能量產生，在刺激了老鼠下視丘視前區的神經細胞後，老鼠的體溫會持續約一小時下降約 3C，維持在 33C 左右，心跳下降約 47%。除此之外，牠們的代謝模式也從使用碳水化合物和脂肪為能量，轉變成只使用脂肪為能量來源，這是冬眠的主要特徵，可以在室溫下就觀察到。隨著超音波的壓力和持續時間增加，體溫降低和新陳代謝減慢的程度也增加，這稱為超音波誘導的低溫和低代謝(ultrasound-induced hypothermia and hypometabolism, UIH)。



研究團隊在老鼠進入 UIH 狀態後，用 RNA-Seq 去定序 POA 神經細胞裡的基因表現，發現超音波會活化下視丘視前區神經元中的 TRPM2 離子通道對超音波很敏感，K/O TRPM2 基因的話會抑制 UIH，表示 TRMP2 在引發 UIH 中扮演著重要的角色。

這個研究發現，單次的超音波刺激就足以誘發長達一個小時的低溫和低代謝狀態，每次的超音波刺激都會增加神經元活動，與小鼠體溫的變化相吻合。當超音波關掉後，老鼠的體溫就會恢復正常。在不冬眠的大鼠身上，用超音波刺激下視丘視前區後也有觀察到皮膚溫度下降的情形，特別是在棕色脂肪組織區域，而核心體溫也下降約 1C，類似於自然的冬眠狀態。

沒想到誘發冬眠狀態那麼簡單嗎？不知道是否可以應用在人類身上。



Articles:

Induction of a torpor-like state with ultrasound - Washington University in St. Louis

ScienceDaily | Induction of a torpor-like state with ultrasound: Chen's team used ultrasound to safely, noninvasively induce a torpor-like state in mice, rats


Publications:

Y Yang, J Yuan, RL Field et al. Induction of a torpor-like hypothermic and hypometabolic state in rodents by ultrasound. Nat Metab (2023) DOI: 10.1038/s42255-023-00804-z

頭髮變白的秘密，其實是因為無法變黑

隨著年齡的增長，頭髮會反覆脫落和再生。與大家以為的相反，我們的頭髮不會變白，而是不會變成應有的棕色、金色或黑色。頭髮的顏色是由毛囊內的黑色素幹細胞(melanocyte stem cells, McSCs)所控制的，它們位於毛囊隆突(bulge)和毛基質(hair germ, HG)部位。

今年四月時，有篇刊在 Nature 的研究顯示，可塑性很高的 McSC 會在頭髮的生長期間，於發育中毛囊的不同部位移動的同時，在成熟度上不停的轉換，因為在不同的部位會接收到不同程度的成熟信號，這些細胞接收到訊號後會成熟，然後開始製造形成髮色的色素。但隨著人們年齡的增長，這些細胞會被困在隆起部位，因此失去成熟和維持頭髮顏色的能力。

幹細胞是未成熟細胞，它們可以製造更多同樣的幹細胞並生成成熟細胞，以執行特定的任務。不像其他幹細胞一旦開始成熟，就無法回頭，黑色素幹細胞可以在較不成熟和較成熟的狀態之間切換，能夠在這兩種狀態之間切換是頭髮保持其顏色所必需的。McSC 會根據所處的毛囊的位置，在最原始的幹細胞狀態和下一個階段的成熟狀態之間轉換，稱為 transit-amplifying state。這些 transit-amplifying cells (TACs)可以增生或分化，但沒有自我更新(self-renewal)的能力。

他們之前的研究發現，McSC 需要 WNT 信號的刺激以成熟為黑色素細胞(melanocytes)並產生黑色素(melanin)，它們在毛囊隆起部位接收到的 WNT 信號比在在毛囊突起下方的毛基質少狠多。但如果 WNT 信號太多，就會阻止幹細胞滑回再生狀態。

毛髮的生長分為三個階段：

1. Anagen (growth)：生長期
2. Catagen (transition)：衰退期，毛髮漸漸停止生長，並開始脫離真皮乳突(dermal papilla)。
3. Telogen (rest)：休止期，毛髮完全脫離真皮乳突，準備開始長新的毛基質進入下一個生長期。

在休止期要進入下一輪生長期，頭髮脫落時，在毛基質的黑色素幹細胞接收到 WNT 信號轉變成 TACs。在生長期開始時，TACs 會再生分化後的黑色素細胞，黑色素細胞向下遷移進入毛球(hair bulb)，在那裡產生色素，便可在新頭髮生長的時候把色素注入其中，使頭髮著色。另一些則會移動至 WNT 少的毛囊隆突，回到幹細胞狀態後可以再生一批幹細胞，這些幹細胞在之後的休止期時會再回到毛基質。



研究人員發現，隨著頭髮的老化、脫落和反復生長，越來越多的 McSC 被困在幹細胞區域中的隆起部位，不會成熟為 TACs，也沒有返回毛基質。他們透過反覆拔老鼠的毛髮使其不斷再生導致老化，並觀察在這個過程中 McSCs 的變化，發現拔毛前困住在毛囊隆突部位中的 McSC 的數量為 15%，強制老化後增加至近 50%，這些被困住的 McSC 由於缺少的 WNT 信號中而無法成熟為 TACs，它們無法快速增生，也無法回到毛基部分化成黑色素細胞，進而不能在新的毛囊中產生色素，頭髮因此無法成色。相比之下，繼續在毛囊隆起部位和毛基質之間來回移動的 McSC 則仍有再生、成熟為黑色素細胞和產生色素的能力。

不過，這個情形是可以逆轉的。研究團隊發現，讓細胞移動並重新開始成熟週期可以使頭髮恢復顏色。作者表示這個研究讓我們了解黑色素幹細胞的位置是如何影響髮色，如果在人類身上亦是如此，就可以透過幫助卡住的細胞再次在發展中的毛囊區域之間移動來逆轉或預防白髮。



Articles:

NYU Langone News | Study Links ‘Stuck’ Stem Cells to Hair Turning Gray


Publication:

Q Sun, W Lee, T Ogawa et al. De-differentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-05960-6

第一個也是唯一一個圓禿(鬼剃頭)藥物 - LITFULO

美國 FDA 於六月底核准了輝瑞的 LITFULO™ (Ritlecitinib)，是目前第一個也是唯一一個針對 alopecia areata (圓禿，俗稱鬼剃頭) 的藥物。Ritlecitinib 的研發針對多種疾病，包括圓禿、rheumatoid arthritis (類風濕性關節炎)、 ulcerative colitis (潰瘍性結腸炎)、Crohn's Disease (克隆氏症)、 vitiligo (白斑病)。目前除了在圓禿上取得 FDA 許可外，白斑病已進入第三期臨床試驗，其他適應症還在第二期試驗。

相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？



Ritlecitinib 的圓禿臨床試驗 ALLEGRO 的第二、三期臨床試驗收了 718 位患者，全都掉了五成以上的頭髮，23% 的患者在使用了 LITFULO 50 mg 六個月後從頭上只有不到 50% 的頭髮，長到了有 80% 以上的頭髮。使用該藥的患者裡有 4% 出現副作用，最常見的副作用為頭痛(10.8%)、腹瀉(10%)、長痘痘(6.2%)、出疹子(rush, 6.2%)和尋麻疹(urticaria, 4.6%)，完整的臨床試驗結果刊在今年六月的 Laancet。

全球大概有 147 百萬人(2.2%)患有圓禿，任何種族、年齡、性別都有可能得到，大部分人通常是在青少年時期，或在二、三十歲的時候出現症狀，有近 20% 的患者是在 18.5 歲前被診斷出來。

圓禿是自體免疫疾病，成因為免疫系統攻擊毛囊造成的落髮，目前並沒有有效的治療藥物，大多以幫助生髮為主。最普遍的治療方法是施打類固醇(corticosteroid)，不過它雖然可以幫助生髮，但無法防止掉髮。另外一個藥物則是 Minoxidil，其口服藥原本是用來治療高血壓的，但有嚴重副作用，之後研發出的外用藥因為可以促進毛髮生長，在美國又是 OTC (over-the-counter)，常被拿來治療禿頭。Minoxidil 在美國 2020 年的銷售額超過 $600M 美金，預估會在 2027 年超過 $800M 美金。Ritlecitinib 是 JAK3 和 TEC 抑制劑，主要是抑制免疫細胞，進而阻止落髮，拿到 FDA 許可之後有可能會取代或佔掉一半 Minoxidil 的市場。目前市面上有抑制 JAK3 功能的藥是 Pfizer 的 Xeljanz，主要是用來治療關節炎。

不過，要注意的是如果你有感染症狀，並在接受治療中，LITFULO 可能會讓你的感染症狀加重。 另外，五十歲以上且有一個以上心血管疾病的患者，使用 JAK 抑制劑可能會增加死亡的風險。


News:

Pfizer | FDA Approves Pfizer’s LITFULO™ (Ritlecitinib) for Adults and Adolescents With Severe Alopecia Areata

Drugs.com | Litfulo

FDA Report | LITFULO - ritlecitinib