未來食物新浪潮：韓國微壽司 — 米粒大小的壽司

現在到處都在強調永續，包括永續糧食，最常聽到的就是碳足跡、不過度撈捕等等，也因此延伸出來可能的未來食物，在朝向永續的同時，飲食上會有什麼改變，其中一項大家有聽過的可能是培養肉。

▋永續以及未來食物

根據聯合國網站，永續食物(sustainable food system, SFS)分為三個面向：

• 經濟永續(Economic sustainability)：可以賺錢，有足夠的食物等等。
• 社會永續(Social sustainability)：對社會有益，包括勞工權益和動物福祉等等。
• 環境永續(Environmental sustainability)：和對環境的影響很低，或是有正面影響。

由於永續議題興起，有些食材和食物開始流行了起來，包括植物肉、培養肉之類的替代性蛋白質等等。



替代性蛋白質中，較有名的大概是 Beyond Meat，可能有人以為這是培養肉(cultured meat)，但其實它是植物性肉類(plant-based meat)。目前上市的培養肉公司有 UPSIDE Food 和 GOOD Meat，培養肉市場預估在 2034 年的時候可達到 $1.1B 美元。

除了培養肉和植物性肉類外，另一個則是昆蟲類蛋白質(insect-derived proteins)，市面上販售的主要是蟋蟀相關產品，例如蟋蟀蛋白粉或是蟋蟀能量棒等等。

我覺得比較特別的是 3D 列印食物(3D-printed foods)，其中一家公司 Foodini 是採用訂閱制，可以跟它租 3D 列印的機器，每個月 $580 美元，如果租的時間就長，每月的費用就比單月租少，在日本等等沒有提供月租制的國家則是可以直接買機器。

▋微壽司 — 另類培養肉

雖然培養肉算是個熱門議題，也有不少公司在做培養肉，之前韓劇「支配物種」就是講關於培養肉的。

不過，培養出一整塊的牛肉太麻煩又太費時了，韓國延世大學的研究團隊研發了一款富含蛋白質的「微牛肉壽司」，直接用牛肉細胞去包裹米粒。除了牛肉細胞、還可以用其他細胞，看你想吃啥就用什麼細胞去包米。

他們首先用魚的膠質裹住米粒，然後鋪在培養皿中，再把牛的肌肉細胞和脂肪細胞丟進去，讓它們附著在米粒表面生長，也試了不同種類的細胞。之後，測量了這種微壽司的營養成分，結果是每吃 100 公克的微壽司相當於吃進 100 克的米和 1 克的牛肉。

🌾 米的準備

他們用米是韓國本地產的，把魚膠溶液和轉谷氨酰胺酶以 1:1 的比例混合後，在 45°C 的溫度下攪拌 15 分鐘，然後把米加進去再攪拌 5 分鐘，在常溫下靜置 10 分鐘，把冰在冰箱 12 個小時。

基於永續的因素，他們選擇魚類的膠質而非動物的，魚類的比較便宜但是相對比較不穩定。轉谷氨酰胺酶(microbial transglutaminase)是用日本味之素(Ajinomoto)出產的，是個常見的食品添加酵素，可以把膠質中 glutamine 和 lysine 側鏈之間形成共價鍵，同時也可以幫助澱粉和膠之間的結合，並增強米的穩定度。

🧫 肉的培養和分化

牛細胞的來源是 29-31 個月大的韓牛肌肉和脂肪。

消毒過的米粒放在培養盤中，然後分別把 myoblast 和 adMSCs 細胞加進去，先培養 18 個小時讓細胞黏著在米粒上後，轉移到新的培養皿中再養個 5 到 7 天讓它增生，每天換培養液，之後讓它分化。

• 肌肉培養成 myoblast，然後分化成 myotubes 或是 myofibres
• 脂肪組織培養成 adMSCs，然後分化成脂肪細胞(adipocyte)

細胞分化好後，把包覆有分化細胞的米粒洗一洗以去掉培養液和一些雜質，接著把水倒掉，加入兩倍的水，微波 2 分鐘，常溫 5 分鐘，再重複一次。

🍣 微壽司的營養成分

在比較了不同細胞和培養條件後，他們發現：

• 細胞在有魚膠包覆的米粒上分化的比較好：米在潮濕的環境或是放久了，會因為米本身的酵素導致結構崩壞，變得粉粉或爛爛的，但是 魚膠包裹後形成的連結(bonding)會增加結構穩定性。
• myoblast 在有魚膠包覆的米粒上繁殖的比較好，細胞的密度比較高，adMSC 則沒太大差別。
• 肌肉細胞裡 actin 和 mysoin 加熱後會因為 denature 的關係，口感會比較硬和脆，因為澱粉鍊較短，所以也比較不黏。
• 微壽司所含的碳水化合物、蛋白質和脂肪都比純米要高，碳水化合物多了 0.16 g，蛋白質多了 310 mg，脂肪則多了 10 mg。

價格上的話，他們估計這種微壽司米每公斤的批發價只會比普通米貴 $0.03 美元。

大家會想直接吃肉配飯，還是會想吃這種微壽司呢？



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Articles:

Sustainable food systems - FAO

Introducing meat–rice: grain with added muscles beefs up protein

Rice covered in cow cells aims to provide nutritious, sustainable food | Science | AAAS


Publications:

S Park, M Lee, S Jung et al. Rice grains integrated with animal cells: A shortcut to a sustainable food system. Matter (2024) DOI: 10.1016/j.matt.2024.01.015

亞洲人的 ALDH2 變異不只讓你酒精代謝功能不佳，還會增加動脈疾病風險！

也許大多數人都知道，亞洲人因為 ALDH2 變異，所以比較難代謝酒精，喝一點酒會會臉紅，但你知道這個變異也和冠狀動脈疾病有關嗎？

▋ALDH2 和酒精代謝

酒精在體內的代謝分成兩個步驟：

1. ADH (alcohol dehydrogenase) 把酒精(EtOH, 乙醇)代謝成乙醛(acetaldehyde)
2. ALDH2 把乙醛降解成醋酸(acetate)



帶有 ALDH2*2 這個基因變異的人，它的 ALDH2 效能比較低，無法快速把有毒的乙醛轉變的醋酸，導致乙醛待在體內的時間較長，因此這類人喝酒不只宿醉會比較嚴重，也會影響健康，罹癌的風險較高外，心臟疾病的風險也可能增加高達 48%。

誰帶有這個基因變異？

大多數人都沒有這個變異，除了東亞，大概三人中就有一人帶有這個基因變異，全球大約有 8%。

▋ALDH2 和冠狀動脈疾病

ALDH2 變異也被認為和冠狀動脈疾病(coronary artery disease, CAD)有關，之前有研究顯示帶有 ALDH2*2 變異的人有心臟和冠狀動脈相關疾病的風險比較高，只是其中的連結並不清楚。

史丹佛醫學院的研究團隊想了解其中的關聯，於是分析了日本和英國 Biobank GWAS (genome-wide association study) 中冠狀動脈疾病的患者資料，和健康個體作比較，分析結果顯示東亞人帶有的 ALDH2*2 變異的確和冠狀動脈疾病相關，臨床上的評估也顯示帶有 ALDH2 變異的個體在小酌之後有血管舒張(vasodilation)的問題，就算只喝一杯就會嚴重影響血管舒張，沒有這個變異的人就沒這個問題。

他們測量了有變異和沒基因變異的人在喝酒後的血管舒張情況，發現正常人在喝酒後血管正常擴張，但是帶有基因變異的人在小酌之後 RHI (reactive hyperemia index) 指數較低，也就是血管舒張異常，其內皮細胞的功能較低(endothelial cells)，而內皮細胞失常是心臟疾病和冠狀動脈疾病的致病因子之一。

▍ALDH2 變異的內皮細胞功能異常

接著，他們把帶有 ALDH2*2 變異個體的幹細胞去誘導成內皮細胞後做體外實驗，發現這些內皮細胞有幾個特徵：

• 4-HNE 和 ROS 比較高，也就是較高的氧化壓力(oxidative stress)
• 發炎(inflammation)程度較高
• 幫助放鬆血管的一氧化氮(nitric oxide)較少

除此之外，這些基因變異也會導致心血管無法有效生長，當心臟病發後，需要血管生長時，這些人就無法長出新血管。

不過，當他們用 CRISPR 修正了 ALDH2*2 變異，使 ALDH2 功能恢復後，內皮細胞的功能也恢復了，可以觀察到 ROS 降低，NO 生產上升，新血管的生長也改善了。

🍺 酒精的影響

帶有 ALDH2*2 變異的細胞，在酒精加入後，會使情況加劇：

• 內皮細胞產生更多 ROS → 氧化壓力(oxidative stress)
• 發炎反應較大
• 產生的 NO 較低

這三項都會造成上皮細胞的損害，而酒精會使其功能失常更嚴重，包括產生的 ROS 更多，NO 更少，血管增生功能更弱。

▍糖尿病藥物 SGLT2 抑制劑(SGLT2i)可改善內皮功能

研究團隊透過 in silico 分子搜尋來尋找可能彌補 ALDH2 缺失的藥物，發現糖尿病藥物 SGLT2 抑制劑(SGLT2i)，包括 empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin 都可以使帶有 ALDH2*2 變異的內皮細胞減少 ROS 產生，並增加 NO，而其中 empagliflozin 的效果最好。

在基改的 ALDH2*2 老鼠模型身上，empagliflozin 也可以緩和變異造成的內皮功能失常。

帶有一個 ALDH2*2 變異的老鼠跟人類一樣有血管舒張的問題，酒精也會加劇這個情況，包括血管壁厚度增加等等，而 empagliflozin 則恢復了其血管功能，血管壁厚度減少了約 14.5%，在帶有 ALDH2*2 變異的糖尿病老鼠模型上也顯示同樣的效果。

▍Empagliflozin 的作用機制

Empagliflozin 不是直接作用在 ALDH2，而是在鈉離子通道 NHE-1 (Na+/H+-exchanger 1)，而 NHE-1 會促使 ROS 產生。

Empagliflozin 的作用機制為：

• 抑制 NHE-1 和細胞內的鈉離子濃度，進而降低 ROS。
• 加強 AKT 的活動，啟動 eNOS (endotelial NO synthase) 途徑，促進 NO 的產生。

透過這兩個途徑，進而緩和 ALDH2*2 變異造成的內皮功能失常。

不過，empagliflozin 是作用在酒精代謝的下游機制，所以帶有變異的人喝酒後臉還是會紅，而臉紅是因為組織氨(histamine)的釋放。

帶有這個基因變異的人，如果有固定喝酒習慣的話，得到心臟病的風險是沒有這個變異的人的四倍。

▍不負責結論

有這個基因變異的人最好少喝酒 😢

▍備注

Empagliflozin 的原廠藥是 Boehringer Ingelheim 的恩排糖(Jardiance)。

不過，糖尿病患者如果血糖沒控制好的話，不建議喝酒，會影響藥效，也可能會加重藥的副作用。



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Article:

Diabetes drug may reduce coronary artery disease in those with 'Asian glow'
NHS | Common questions about empagliflozin

Publications:

H Guo, X Yu, Y Liu et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Trans Med (2023) DOI: 10.1126/scitranslmed.abp9952

Google Trends 2025 年二月生技、醫藥熱門相關話題

2025 年二月，加拿大和美國在 Google Trends 上生技、醫藥相關的熱門話題和搜尋關鍵字有哪些？

▋加拿大

除了前幾個月也有的大麻公司、魁北克個人健康資料和問股外，出現不少沒聽過的公司，好幾家是印度公司頗意外。

▍生技相關熱門話題

📍 Moleculin Biotech: 於 2015 成立於休士頓，專攻癌症和病毒，目前的產品線包括用來治療急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)的抗生素 annamycin 和治療多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)的小分子藥物，包括 STAT3 抑制劑。Annamycin 是次世代蒽環類抗生素(anthracycline)，目前進入第三期臨床試驗。蒽環類抗生素為 Streptomyces spp 產生的抗生素，本來就被用來治療多種癌症，包括用來治療乳癌的包括用小紅莓類藥物 Epirubicin 和 Doxorubicin。

▍生技相關熱門搜尋關鍵字

📍 Arbios Biotech: 把垃圾轉變成生物燃料(bio-oil)的公司。

📍 Phyton biotech: 1900 年時由兩位康乃爾大學的博士後成立的，主要技術為 Plant Cell Fermentation (PCF®)，也就是用植物細胞來發酵，大量生產活性物質，包括產量較少的植物萃取物，以及中藥藥草中的物質。他們目前主要的產品為用於癌症治療的太平洋紫杉醇(Paclitaxel)和歐洲紫杉醇(Docetaxel)，為全球最大紫杉醇的供應商，由 BMS (Bristol-Myers Squibb) 以商品名 Taxol® 販售，歐洲紫杉醇則由 Sanofi 以商品名 Taxotere®販售。

📍 Ulysse Biotech: 位於魁北克的生技公司，主要產品為用於植栽的生物激素(biostimulants)，讓植物健康外且提高農作物產量。

📍 AstraZeneca: 他們於 2024 年以加幣 $3B 收購了位於 Hamilton (Ontario) 的 Fusion Pharmaceuticals，計畫投資 $820M 加幣於加拿大大多倫多地區，提供超過 700 個工作機會。另外，他們和 Amgen 合作用來治療慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis) 的 Tezspire (tezepelumab) 在第三期臨床試驗中效果不錯。

Fusion Pharmaceuticals 是專攻用於癌症治療的放射性同位素，專攻 α 射線同位素，以及同位素和靶向癌細胞的分子之間的連結(linker) — Fast-Clear™，包括抗體。目前大多數的藥物都還在研發階段，只有兩個進入第一期臨床試驗，以及正在第二期臨床試驗的 FPI-2265，是小分子藥物連結 α 射線同位素的 225Ac-PSMA I&T，適應症是轉移性去勢抵抗性攝護腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，針對攝護腺癌細胞的 PSMA。

Hamilton 位於加拿大東岸，距離多倫多市區大約一個小時車程，算是在大多倫多地區內，McMaster 大學便在 Hamilton，是一個大學城。

關於放射線同位素抗體，可參考之前抗體藥的這篇：精準治療 — 單株抗體藥物在臨床上的應用

▍醫藥相關熱門話題

開始關心起美國政治，Robert F. Kennedy Jr. 和 Elizabeth Warren 出現快速上升的熱門主題之中。

可能是因為加拿大印度人多，印度股市 NIFTY 50 也出現在快速上升的熱門主題之中。

📍 West Pharmaceutical Services: 醫療器材公司，產品包括藥物注射器和藥品玻璃瓶等等。二月時在 2024 Q4 公佈後，股價從約 $340 鎂跌到約 $210（跌了約 38%），雖然它的 Q4 相較於前一年並只掉了一點，但還是低於預期。

▍醫藥相關熱門搜尋關鍵字

📍 GFR Pharma: 溫哥華的保健食品製造和供應商，服務除了做保健食品配方，還有包裝等等。它會上榜應該是因為一則條狀包裝(stick packaging)市場的新聞，條狀包裝市場預估會在 2035 年超過 $2277.5M 美元，GFR Pharma 是十大條狀包裝之一。（條狀包狀就是現在流行的各種保健食品、咖啡的等等的單次食飲用包裝。）

📍 Bionano: 主要是做 OGM (optical genome mapping)的儀器，可應用在癌症的基因變異檢測等等。一月底的時候，股價一度跌到只剩 $0.1，回去看發現它在 2020-2021 年的時候股價從約 $400 鎂兩個月內飆高到 $8220。

📍 Dr. Reddys: 印度公司，學名藥生產販售商，二月十股價大跌。

📍 Dalton Pharma Services: 藥品製造供應商，服務項目包括合成化學物質和胜肽，和開發藥物配方等等。

📍 IREDA: 印度再生能源公司，不確定和醫藥有何關係。

▋美國

政治相關的關鍵字沒了，一樣多了不少沒看過的公司。

▍生技相關熱門話題

一樣有 Moleculin Biotech，且在熱門主題和搜尋關鍵字都是第一名，好奇查了一下它的股價，IPO 竟然高達約 $800 鎂，現在只剩約 $1 鎂。Aurion Biotech 也是 2024 年的美加熱門關鍵字之一，最近的新聞是它也準備要 IPO。

📍 Limitless Biotech: 賣各種研究用胜肽

▍生技相關熱門搜尋關鍵字

有趣的是有一個熱門搜尋關鍵字是 biotech is in a dark place，咕狗一下發現是 STAT 的專欄文章，但是 Reddit 上有討論。

📍 Edesa Biotech: 位於溫哥華的加拿大生技公司，專攻免疫疾病和呼吸系統疾病，包括白斑(vitiligo)、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome, ARDS)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)等等，他們除了開發小分子藥物外，也有做抗體藥，其中治療白斑的 EB06 是抗 CXCL10 的單株抗體，用來治療肺纖維化的 EB07 則是抗 TLR4 的單株抗體，兩個都在第二期臨床治療。

同樣也是抗 TLR4 的單株抗體的 EB05 是針對 ARDS，已進入第三期臨床試驗，另一個進入第三期臨床試驗的藥物是治療過敏性接觸性皮膚炎(allergic contact dermatitis)的 EB01 (daniluromer)，為 sPLA2 抑制劑。最近的新聞是它獲得 $15M 的私募基金。

📍 Ark Biotech: 軟體開發，用 AI 加速和改善生物製成(bioprocessing)，看影片是用他們的軟體來最佳化 scale-up 的參數，包括 culture size, pH, CO2 等等。

▍醫藥相關熱門話題

📍 aTyr Pharma: 滿特別的一家公司，之前沒看過這個技術，是用 tRNA synthetases 作為 modulator。如果對蛋白轉譯有點了解，大概會知道 tRNA synthetase 負責把氨基酸接到對應的 tRNA 上面，每個氨基酸都有自己的 tRNA synthetase。

公司創辦人 Paul Schimme 和他在 Scripps Research Institute 的同事發現從其中一個 tRNA synthetase 基因衍生出來的蛋白可以調節血管增生(angiogenesis)，顯示 tRNA synthetase 可能有其它種要的功能。

他們目前的免疫調節劑(immunomodulator) efzofitimod 已進入第三期臨床試驗，適應症為間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)，是透過 neuropilin-2 調節活化的骨髓細胞(myeloid cells)，進而緩和炎症(inflammation)。

它還有一個子公司 Pangu BioPharma 在香港，主要和香港科技大學(HKUST)合作，進行基礎科學和轉譯研究(translational research)。

最近的新聞是它股價上漲了一點，不過 2015 年它 IPO 後的股價曾經高達 $362，目前只剩下不到 $5。

📍 Natco Pharma: 印度的學名藥製造商，最近新聞除了去年 Q3 的營收減少外，還有因為川普要加關稅，正在美國找可收購的公司。

📍 Mayne Pharma: 澳洲藥廠，主要開發皮膚相關疾病、傳染病，以及和女性健康相關的藥物，同時也是 CDMO，幫忙藥物商品化等等。最近的新聞是 Cosette Pharmaceuticals 想要收購它，擴展女性健康相關領域。

▍醫藥相關熱門搜尋關鍵字

大家仍持續關注 Purdue Pharma 的官司

📍 Lumos Pharma: 專攻罕見疾病，它的 LUM-201 是口服的 ibutamoren，可刺激腦下垂體(pituitary gland)分泌生長激素(growth hormone)，適應症為兒童生長激素缺乏症(Pediatric Growth Hormone Deficiency, PGHD)，目前正在進行第二期臨床試驗。

📍 Dragon Pharma: 賣健身用的保健產品

📍 UCB Pharma: 主攻免疫和神經相關疾病的小分子藥物和抗體藥，看起來也想跨足基因治療，目前已申請 FDA 審查的是用來治療 TK2d (thymidine kinase 2 deficiency) 的小分子藥物 MT1621，是 doxecitine (deoxycytidine, dC) doxribtimine (deoxythymidine, dT) 的混合物，其他進入第三期臨床試驗的包括用來和 Biogen 合作用來治療紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)的抗體藥 Dapirolizumab pegol，是針對 CD40L。我比較有興趣的是它的抗體藥 Bepranemab，是針對阿茲海默症的致病蛋白 tau，目前還在第二期臨床試驗。

最近的新聞是去年獲得 FDA 許可，用來治療乾癬性關節炎(psoriatic arthritis, PsA) 的 IL-17A/IL-17F 抑制劑 Bimzelx®，上市三個月後市場反應不錯，使用過的患者大多給予正面評價，知名度也比 AbbVie 的 Rinvoq 和 Skyrizi 還要高。

📍 Oyster Point Pharma: 已於 2022 年被 Viatris 收購

📍 Lexitas Pharma Services: 眼睛疾病藥物的 CMO，幫藥廠做臨床試驗。

📍 Tata Motors: 印度汽車公司，最近的新聞是它開始氫燃料(hydrogen-powered)卡車，是印度第一個氫燃料卡車試驗。不懂會什麼會出現在醫藥關鍵字搜尋，它的股價二月底大跌。是說好奇咕狗了一下才發現已經有氫燃料電池電動車(FCEV)了，一直以為還在開發階段，目前看到已經上市的有日本的豐田(Toyota)和本田(Honda)、韓國的現代汽車(Hyundai)，以及 BMW。





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創新細胞療法：聽搖滾樂就能調節血糖？

在減肥神藥出來之前，糖尿病患者主要是用胰島素維持，糖尿病患者主要仰賴胰島素注射治療。然而，這種傳統方法存在諸多不便，包括需要定時注射和調整劑量，以防止低血糖(hypoglycaemia)等情況發生。

近年來，多個研究團隊致力於開發更智能、更便捷的胰島素釋放系統，為糖尿病患者提供更優質的生活品質。

▋口服奈米胰島素膠囊

挪威北極大學(Arctic University)與澳洲雪梨大學(University of Sydney)的研究團隊合作開發了口服奈米胰島素膠囊。這種創新技術利用肝臟葡萄糖苷酶(glucosidase)在血糖升高時才會活化的特性，使胰島素只在高血糖時釋放，而在血糖正常或偏低時保持不活躍狀態，以降低了低血糖的風險。

細胞治療新策略：搖滾樂與硝化甘油的奇妙應用

瑞士 ETH Zurich 大學的研究團隊則另闢蹊徑，聚焦細胞治療。他們嘗試利用搖滾樂和硝化甘油 (nitroglycerin, NTG) 等非傳統方式，精準啟動細胞釋放胰島素或 GLP-1，為糖尿病治療帶來前所未有的創新思路。

▋用搖滾樂啟動胰島素釋放

他們基因改造胰臟裡分泌胰島素的 β 細胞為 MUSIC INS 細胞，MUSIC (music-inducible cellular control)為可被音樂啟動的機關，INS 則是胰島素(insulin)。

MUSIC INS 細胞的獨特之處：

• 聲波感應機制：現大腸桿菌的鈣離子通道 MscL (large-conductance mechanosensitive channel)，MscL 對聲波有反應，因此可以透過聲音打開，讓鈣離子進入細胞內。
• 胰島素儲存系統：細胞內表現胰島素前驅物(insulin precursor)，並將其儲存在細胞囊泡中。
• 鈣離子觸發機制：當鈣離子進入細胞後，會觸發囊泡與細胞膜融合，通過外泌作用(exocytosis)將胰島素釋放到細胞外。

最佳音樂和聲波參數

研究人員先在培養細胞中試驗，測試哪個頻率的聲波可以啟動打開離子通道，結果發現聲音在約 60 分貝(decibels, dB)和音頻約 50 赫茲(Hz)的時候，可以有效打開離子通道，而當聲音或音樂持續 3 秒以上，並暫停 5 秒以內的情況下，可以釋放出最大量的胰島素，如果暫停的間隔太長，釋出的胰島素就會較少。最後，他們測試哪種音樂可以達到 85 分貝，釋出最大量的胰島素，結果發現有低音的搖滾樂可以做到，皇后樂團的 We Will Rock You 的效果最好，可以在五分鐘內釋放出 70% 的胰島素，在十五分鐘內釋出全部，再來是復仇者聯盟(The Avengers)的電影配樂，古典樂和吉他的效果比較不好。

▍We Will Rock You

接著，他們把 MUSIC INS 細胞用水凝膠(hydrogel)包裹後，注射進第一型糖尿病老鼠的腹部，然後再用音樂去啟動 MUSIC INS。

他們在植入 MUSIC INS 的老鼠肚皮外面放音樂，發現放 15 分鐘 60 分貝(50 m/s2)的低音頻可以釋放出胰島素，We Will Rock You 則可以快速釋放出胰島素，調節餐後的血糖，而環境音則不會觸發胰島素的釋出。

▋硝化甘油 (NTG) 啟動 GLP-1 釋放：hNORM 系統的化學訊號

他們最近發表在 Nat Biomed Eng 的研究中則是用硝化甘油，類似搖滾細胞 MUSIC INS，他們的 hNORM (human nitric oxide-responsive transgene regulation modality) 系統是是基改 HEK 細胞。

hNORM 系統的組成：

• 表現粒線體的的 ALDH2，把硝化甘油轉變成氧化氮(nitric oxide, NO)。
• 表現 sGC (soluble guanylate cyclase)，負責把 GTP 轉變成 cGMP。
• 表現 PKG1 (protein kinase G1)，磷酸化和活化 CREB。
• 表現 PCRE-driven GLP-1，CREB 被活化後會啟動 GLP-1 的表現。

貼片給藥：硝化甘油穿皮啟動 GLP-1 釋放

他們把硝化甘油加進貼片中，患者只要把貼片貼在皮膚上，硝化甘油就可以穿過皮膚，進入基改 hNORM 細胞。這些細胞表現的 ALDH2 會把硝化甘油轉化為 NO，NO 會活化 sGC，把 GTP 轉變成 cGMP。接著，cGMP 會活化 PKG1，進而活化 CREB，啟動 GLP-1 的表現，進而促使胰臟的 β-cells 分泌胰島素，調解血糖，並抑制食慾。

他們一樣用水凝膠把基改的 hNORM 細胞包裹後注射進第一型糖尿病老鼠腹部，然後在老鼠肚皮上每兩天貼一次貼片，35 天後測量體內的 GLP-1。結果：血液中的 GLP-1 有顯著增加，體重恢復正常，胰島素表現正常外，胰島素阻抗的情形也消失了，血糖也保持穩定。

不負責任感想

感覺很有趣，但是不確定是否可以一次注入很多，然後分批釋放，例如每個貼片只夠釋放 10% 的植入 hNORM，那這樣就可以好幾天才植入一次(一天三次的話，就可以三天才注射一次 hNORM 細胞)，其他時間只要換貼片就好。用聲波的話，就可以定時放搖滾樂，如果不喜歡搖滾樂的可能就不適合。😂



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Articles:

Cells with an ear for music release insulin | ETH Zurich

A new switch for the cell therapies of the future | ETH Zurich


Publications:

H Zhao, S Xue, M Hussherr et al. Tuning of cellular insulin release by music for real-time diabetes control. Lancet Diabetes & Endocrinology (2023) DOI: 10.1016/S2213-8587(23)00153-5

M Mahameed, S Xue, B Danuser et al. Nitroglycerin-responsive gene switch for the on-demand production of therapeutic proteins. Nat Biomed Eng (2025) DOI: 10.1038/s41551-025-01350-7

Google Trends 2025 年一月生技、醫藥熱門相關話題

2025 年一月，Google Trends 上生技、醫藥相關的熱門話題和搜尋關鍵字有哪些？

▋加拿大

熱門話題部分比較普通，大部分是大方向的關鍵字，包括 biotech job, biotech company, pharma jobs, pharma company 等等，有些則和去年一樣，很多跟去年一樣，所以就先略過，例如 Cannara Biotech, Purdue Pharma 和 mon dossier。

▍生技相關熱門話題

📍 RimWorld: Biotech: 估狗了一下，這是竟然是款串流遊戲？！有人有玩過嗎？

📍 Virica Biotech: 主要是在做 viral vectors，主打產品是 Viral Sensitizers (VSE™)。根據官網介紹，VSE 是一種抑制細胞抗病毒機制的小分子，因此可以增加病毒產量，可以用在生產疫苗和基因治療用的 viral vectors 上的等等。

▍生技相關熱門搜尋關鍵字

生技產業的裁員還在持續中 😢

估狗了一下 XRP 是什麼，原來是比特幣啊！2018 年左右剛上市一個多月的時候，股價一度有到加幣 $3.36，之後就一路暴跌在 $1 以下，然後去年年底又升到 $3.5 加幣左右，現在(2025-02-02)是加幣 $3.98，是說這跟生技有何關係？

📍 CRISPR Therapeutics: 會變成快速上升關鍵字應該是因為股價從去年的 $55 左右在年底跌倒 $38，雖然在今年年初有上升到約 $42，但又在一月中跌回 $38。去年第四季的財報還沒出來，不過第三季的跟 2023 年的比是在虧損的狀態。

📍 Santa Cruz Biotech: 不知道為什麼搜尋上升，可能是因為開學了大家都在買抗體？關於它家的抗體，我最常聽到的評價是很爛，個人是只用過一兩個，感覺還好。

📍 Virogin: 這一家是 UBC 教授出來開的，跟我研究所老闆是同個實驗室的，我老闆在唸博班的時候，他在做博士後。該公司是做皰疹病毒的 oncolytic therapeutics，算是中資的公司。

📍 iProgen biotech: 溫哥華的生技公司，也是做 ADC 癌症藥物居多，都還在研發階段。官網上寫主要技術是 Smart Antibodies，看起來是抗體 delivery，但沒寫是怎樣的技術。他們的 CEO 可能是韓國人，看起來比較多是和韓國的合作。

▍醫藥相關熱門話題

📍 Apotex: 加拿大學名藥製藥公司，不過 2023 年的時候被美國 SK Capital 收購了。

📍 Sun Pharma Canada Inc: 原本是 Formerly Taro Pharmaceuticals Canada Inc，是一家印度製藥公司，主要是做一些 OTC, 愛滋病藥物和學名藥等等。

📍 Nora Pharma Inc: Sunshine Biopharma 的子公司，也是一家加拿大製藥公司，總部在魁北克。上個月的新聞是它上市了用來治療思覺失調症(Schizophrenia)和躁鬱症(bipolar disorder, 又稱雙向情緒障礙症或雙極性情感疾患)的學名藥 Olanzapine，原廠藥是 Eli Lilly 的 Zyprexa。

📍 Nova Pharma: 它們家的保健食品是有多熱門，尤其是 Greens & Berries 100% Organic Greens Superfood Powder？去年上熱門關鍵字的也有這個，有人知道嗎？😂

▍醫藥相關熱門搜尋關鍵字

📍 Nanz pharma: 雖然是加拿大生技公司，但領導層都是印度人，我猜是另一家印度公司 Nanz Med Science Pharma 的相關企業。有點類似學名藥製藥廠，不過他們是幫忙製造保健食品和美妝產品，最近的新聞是 Nanz Med Science Pharma 的產品有問題。

📍 Cipher Pharmaceuticals: 加拿大藥廠，主攻皮膚病藥物，目前在進行第三期臨床試驗的藥物有 Moberg Pharma 用來治療灰指甲(Onychomycosis, Nail fungus)的 MOB-015，以及跟 Can-Fite BioPharma 用來治療斑塊狀乾癬(Plaque psoriasis)的 CF-101。它最近的新聞應該是被報導為加拿大股價表現最好的五家藥廠之一，看了新聞是第一名，但股價也才加幣 $14 左右，然後第二名的 Medexus Pharmaceuticals Inc 是約 $4 左右。（可以看到加拿大的醫藥產業有多慘淡 😂）

📍 McMahon Pharma: 魁北克公司，官網沒什麼資料，看起來是藥品供應商。

📍 Impres Pharma: 雖然公司名稱中有 pharma，但其實是幫藥廠賣藥和醫療器材的等等的。（原來有這種公司）

📍 Oxygen Pharma: 羅馬尼亞的保健食品公司

▋美國

跟加拿大一樣，熱門話題部分比較普通，大部分是大方向的關鍵字，包括 biotech job, biotech company, pharma jobs, pharma company 等等，跟去年一樣的有 Purdue Pharma。跟加拿大不一樣的是有很多政治相關關鍵字，例如 bernie sanders 和 elizabeth warren。😂

▍生技相關熱門話題

葡萄糖怎麼了嗎？竟然第二名。

📍 Sana Biotechnology: 主打 CAR T基因治療，目前在第一期臨床試驗的兩個分別是用來治療紅斑性狼瘡(SLE)的 SC291 (CD19)，以及用來治療癌症的 SC262 (CD22)。最近的新聞是它用來治療第一型糖尿病的 UP421 在臨床試驗中有不錯的效果，UP421 是用 HIP (hypoimmune)技術基改胰臟細胞(Langerhans islet cells)，使其移植到患者身上後不會有免疫排斥的情形，移植後 β 細胞可以製造胰島素。

▍生技相關熱門搜尋關鍵字

📍 Evaxion Biotech: 利用 AI 快速找出合適的標靶蛋白，從他們的產品線上看是主攻癌症和感染病的疫苗，主要合作對象是 Merck。最近的新聞是股價跌到新低和 Public Offering。

📍 Medtronic: 醫療器材公司美敦力，最近新聞是股價上漲。

📍 Akron Biotech: 生醫研究的供應商，產品包括 plasmid, media, buffers 等等，最近的新聞是它和 Charles River 在細胞治療上的合作。

📍 Actalent: STEM 的人力仲介公司

▍醫藥相關熱門話題

大多和政治相關，例如 United States Senator, Political campaign, donation，還有政治人物 Caroline Kennedy, Elizabeth Warren 和 Bernie Sanders，後面兩位大概就佔了有 50%。😂

📍 OpenSecrets: 估狗了一下，原來是個查政治獻金的網站。

▍醫藥相關熱門搜尋關鍵字

幾乎都是 Elizabeth Warren 和 Bernie Sanders，查了一下新聞大概是 Robert F. Kennedy Jr. (RFK Jr.) 指控 Bernie Sanders 收了藥廠的錢，然後 Elizabeth Warren 指控 RFK Jr. 透過告藥廠賺錢。（突然覺得美國國會也滿精彩的）

📍 Dompe Pharma: 有 130 年歷史的義大利藥廠，主要是做神經生長激素(nerve growth factor, rhNGF)，大多數和眼睛疾病相關，包括神經營養性角膜病變(neurotrophic keratopathy)和青光眼(glaucoma)，已上市藥品是用來治療神經營養性角膜病變的 Oxervate，用來治療青光眼的藥物還在第一期臨床試驗。

📍 Silo Pharma: 主攻領域是神經性疾病，包括創傷症候群(PTSD)、慢性疼痛(chronic pain)和精神疾病等等，目前的藥物都還在研發階段。





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2024 年的 Google Trends 在流行什麼生技、醫藥相關話題 — 美國篇

接續上篇的 2024 Google Trends 加拿大在生技和醫藥產業上，有什麼熱門話題和搜尋關鍵字，這篇是美國的，一樣有很多我不知道的。😂

2024 熱門生技相關主題和搜尋關鍵字

Google Trends 有分相關主題(topics)和相關搜尋關鍵字(queries)，這兩項又分為熱門(Top)或快速上升(Rising)。

最熱門生技相關主題

2024 年的美國，對關注生技產業的關注似乎也不多，除了生技這個字外，其他相關關鍵字比例少很多，不過跟工作相關的關鍵字至少有三個：Job, Career, Salalry 。

最熱門生技相關搜尋關鍵字

2024 年美國，對生技產業的就業市場比較關注，搜尋前三名就佔了兩個，再來就是股價。令人意外的是竟然有 “what is biotech”？！

快速上升生技相關主題

📍 Legend Biotech: 針對腫瘤的細胞治療，他們的 CARVYKTI® 是一種 CAR-T 療法，用來治療多發性骨髓瘤(multiple myeloma)，幫該公司賺了不少營收，不過虧損也比去年 Q3 多了一倍，可能是因為他們要在賓州蓋研發中心。

📍 減肥神藥受到不少關注，Eli Lilly 就佔了兩位，加上 peptide。

快速上升生技相關搜尋關鍵字

前兩名是裁員，應該說不意外。😢（然後今年月的熱門話題還是裁員 ...）

為什麼那麼多人搜尋 QC Specialist？這個的工作比較好找？

📍 Portage: 專攻小分子藥物，目前進入第二期臨床試驗的只有 PORT-2，為 iNKT Engagers，就是用小分子刺激免疫系統來殺死還癌細胞。

2024 熱門醫藥相關主題和搜尋關鍵字

最熱門醫藥相關主題

看起來美國人很在意 Purdue Pharma 申請的司法命令是否通過，結果是被駁回了。

Purdue Pharma (普度製藥)為 Sackler 家族所擁有的企業，是止痛藥疼始康定(OxyContin)的製造商，它當初在販售時宣稱這個藥比其他鴉片類止痛藥安全，比較不容易上癮，結果造成美國的鴉片危機(opioid crisis)。

2007 年時普渡製藥高層承認不實宣稱藥物的安全性，公司因此收到數千起訴訟，之後 Sackler 家族成員開始轉移公司資產，並於 2019 年的時候為公司申請破產，在申請過程中提出以返還 43 億美元換取該家族成員之後不用給予相關索賠的司法命令，去年十月遭最高法院駁回。

最熱門醫藥相關搜尋關鍵字

美國人真的很關注 Purdue Pharma。

咕狗才知原來 cafepharma 是一個生技醫藥的新聞網站，上面還有徵才廣告和論壇。

快速上升醫藥相關主題

📍 Rizz Pharma: 賣營養保健品的公司，去年最大新聞應該就它和 UFC (Ultimate Fighting Championship) 的合作。不過它有賣 Semaglutide (GLP-1) 和 Tirzepatide (GLP-2)，但是 GLP-2 不是這樣用的吧？

人體中自然產生的 GLP-2 是由小腸的 L-cells 在進食時分泌的，它會增加腸道和門靜脈血流量並抑制胃酸分泌。目前市面上的 GLP-2 藥物是武田製藥(Takeda)用來治療短腸症候群(Short Bowel Syndrome, SBS) 的 GATTEX® (teduglutide)，SBS 是指小腸較短或受損導致吸收不良，teduglutide 會和 GLP-2R 結合，促使 IGF-1 (insulin-like growth factor) 和 KGF (keratinocyte growth factor)的分泌，有助於胃黏膜增加，進而增加腸道吸收。

📍 Zealand Pharma: 丹麥生技公司，也有在做減肥藥，不過目前已經送 FDA 審核的是用來治療先天性高胰島素血症(Congenital Hyperinsulinism, CHI)的 Dasiglucagon 和短腸症候群(Short Bowel Syndrome)的 Glepaglutide，而用來治療肥胖症和 MASH 的 Survodutide 目前正在進行第三期臨床試驗。

Dasiglucagon 是針對 GCGR (glucagon receptor)，Glepaglutide 是長效型 GLP-2，而 Survodutide 則是 GCGR/GLP-1 dual agonist。除此之外，他們的 Petrelintide 則是 amylin analog。股價跟 2023 年比漲了三倍。

📍 Dragon Pharma: 賣健身產品的，估狗出來的是他們的 IG reels。

📍 Verona Pharma: 主要針對呼吸道疾病，它的 OhtuvayreTM (ensifentrine)於去年七月獲得 FDA 許可用於治療慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)。

快速上升醫藥相關搜尋關鍵字

所以 mown 到底是什麼意思？跟生技醫藥到底有什麼關係？

📍 Ottimo Pharma: 目前是做針對 PD1/VEGFR2 的抗體藥，用來治療癌症。





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2024 年的 Google Trends 在流行什麼生技、醫藥相關話題 — 加拿大篇

前陣子在 Coursera 上的 SEO 課程中知道了 Google Trends 這個東西後，就喜歡上去看看最近的熱門話題或搜尋關鍵字是什麼。最近想說進入新的一年，來看看過去一年在生技和醫藥產業中，最熱門和和上升最多的熱門主題、搜尋關鍵字有哪些。

本來以為可以很快就寫完，結果發現出來的結果很多我不知道的，花了不少時間在查資料，這篇先放加拿大的。

2024 熱門生技相關主題和搜尋關鍵字

Google Trends 有分相關主題(topics)和相關搜尋關鍵字(queries)，這兩項又分為熱門(Top)或快速上升(Rising)。

最熱門生技相關主題

2024 年的加拿大，沒什麼在關注生技產業，除了生技這個字外，其他相關關鍵字沒什麼收尋，連 Job 的搜尋量都比 Stock 少。

最熱門生技相關搜尋關鍵字

2024 年的加拿大，對生技股的關心比較多，找工作的還好，是否大家還在觀望加拿大生技能幹麻？

📍 Cannara: 魁北克的生技公司，看名字就知道跟大麻有關。去年(2024)整年的營收比 2023 年增加了 43% (2023 $57.6M, 2024 $82.2M)。

快速上升生技相關主題

📍 BIOTECanada: 是加拿大生技產業協會，裡面由超過 240 家生技公司組成，目的是改善加拿大生技產業生態，促進生技產業發展，讓加拿大更有競爭力。

📍 Cannara: 又！加拿大是有多愛大麻，我就問？

快速上升生技相關搜尋關鍵字

📍 QC Specialist 比 QC Technician 薪水高，但是徵才平台上比較常看到 QC Technician。

📍 Lunella Biotech: 找不到公司網頁和資訊，估狗來到的資料大概是用抗生素治療癌症。

📍 Aurion Biotech Inc: 它的細胞療法 AURN001 是用來治療角膜內皮功能缺陷(Corneal Endothelial Dysfunction)，這角膜內皮細胞無法再生，如果因為疾病或手術，例如角膜失養症(Fuchs endothelial dystrophy)等等，細胞受傷或死掉的話，可能會造成失明，去年在北美的第二期臨床試驗效果不錯，也在日本得到許可，以商品名 Vyznova® (neltependocel) 上市。

📍 Palantir 最近很有名，股票大漲，但它不是生技公司吧？

📍 Ginkgo Bioworks: 去年八月的時候才說可能會倒，結果在 Q3 和 Q4 的營收大漲，感覺是救起來了？

📍 Indrayani Biotech: 做的東西也太廣，不只生技，還有食品、電器、分地產、醫療服務和醫療行銷。

2024 熱門醫藥相關主題和搜尋關鍵字

一樣分相關主題(topics)和相關搜尋關鍵字(queries)，以及為熱門(Top)或快速上升(Rising)。

熱門醫藥相關主題

2024 年的加拿大，也沒什麼在關注醫藥相關產業，除了醫藥產業這個字外，其他相關關鍵字沒什麼收尋。

熱門醫藥相關搜尋關鍵字

前面五個應該都是同一個新聞，因為不知道是什麼意思，所以點進關鍵字看其他的相關的搜尋關鍵字是什麼，發現都是魁北克的人搜尋的。咕狗 accès pharma 的時候自己跳出來 accès pharma mon dossier，這幾個法文的意思是可以讀取自己的電子醫療病例。

用整句下去搜尋，出來都是法文的新聞，翻譯後大概就是說魁北克人可以申請網上登入讀取自己的電子病例。另一個新聞就是 Bill 67，更新魁北克的 Professional Code，主要是擴大藥師的權限，讓他們可以開某些藥。BC 是從 2023 年開始讓藥師可以看一些小病，只是可能很多人不到，去年有收到一張通知。

另外一個兩個都有的關鍵字是 Sackler 家族所有的普度製藥 Purdue Pharma，是止痛藥疼始康定(OxyContin)的製造商，它當初在販售時宣稱這個藥比其他鴉片類止痛藥安全，比較不容易上癮，結果造成美國的鴉片危機(opioid crisis)。

2007 年時普渡製藥高層承認不實宣稱藥物的安全性，公司因此收到數千起訴訟，之後 Sackler 家族成員開始轉移公司資產，並於 2019 年的時候為公司申請破產，在申請過程中提出以返還 43 億美元換取該家族成員之後不用給予相關索賠的司法命令，去年十月遭最高法院駁回。

快速上升醫藥相關主題

📍 Moberg Pharma: 第三期臨床試驗顯示用來治療灰指甲(nail fungus)的 MOB-015 (topical terbinafine)效果不達預期

📍 Algorithme Pharma: 找不到公司資料和相關新聞

📍 NervGen Pharma: 專攻神經領域，目標疾病包括脊隨損傷(spinal cord injury)、中風、阿茲海默症等等，目前已進到第一期臨床試驗的是小分子 NVG-291，主要用來修復神經損傷。

📍 Nova Pharma 關鍵字超級長的，會讓圖太長放不下，其實是應該是要查它的 Greens & Berries Superfood Powder

快速上升醫藥相關搜尋關鍵字

📍 mown meaning: 這個搜尋關鍵字我真的不懂 😂

📍 JAMP Pharma: 去年十月因維他命品質不良被下架

📍 Berger Paint India: 印度油漆公司，不懂跟醫藥有什麼關係。

📍 Bionano Genomics: 專攻 OGM (Optical Genome Mapping) 的基因檢測公司，但是營運不佳，目前試著減輕債務。





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References:

Synthetic biology, once hailed as a moneymaker, meets tough times | Science | AAAS

石膽酸 (LCA)：抗老新發現，延壽不再需要節食？

之前就有不少研究顯示熱量限制(calorie restriction)的好處包括減重、抗老、增肌和降低癌症風險等等，可以讓人更健康、更長壽，但問題是長時間節食沒那麼容易，需要有堅定的意志。

不過，最近廈門大學有兩篇研究顯示石膽酸(lithocholic acid, LCA)，有可能讓你不用節食就可以輕鬆的延年益壽。

熱量限制的好處

科學上來講，熱量限制是指比正常飲食減少 10% 到 50% 的熱量，在長酵母、線蟲和老鼠身上都可以觀察到有延壽的功效。

在人類的研究上，之前有兩年的 CALERIE 臨床試驗，目標是減少 25% 的熱量攝取，參與者在健康上也確有改善，包括：

• 低密度膽固醇(LDL)降低
• 胰島素敏感度增加 (increased sensitivity to insulin)
• 體重減輕 10%

不過，完成人數只有 82%，而且這還只是兩年，要一直這樣節食下去需要驚人的意志力啊！

於是，科學家們就想說有沒有不需要靠意志力的方法，就是最好是有什麼東西是補充了就有這樣的效果。

石膽酸：腸道菌產生的抗老關鍵

研究團隊把老鼠分成兩組，一組有節食，一組沒有，然後比較兩組老鼠的血液中的代謝物是否有什麼差別，結果發現在食物不足的情況下，血中有超過 200 個小分子的濃度上升。他們把這些小分子用培養細胞測試，看哪些可以刺激抗老相關蛋白 AMPK，一個會在能量不足的情況下，啟動各種生物訊息途徑的蛋白，然後就找到了由腸道菌產生的石膽酸(LCA)。

LCA 是從哪來的？

腸道菌在熱量限制時會產生 LCA，包括乳酸桿菌(Lactobacillus)、梭狀桿菌(Clostridium)和真桿菌(Eubacterium)會把膽酸(bile acids)轉換成 LCA。

LCA 的抗老機制

腸道菌在熱量限制條件下會產生 LCA。這種小分子物質能啟動抗老相關的蛋白質 AMPK，進一步調控與抗老相關的訊息傳遞路徑。

• LCA 與其受體 TULP3 結合後，啟動去乙醯化酶 sirtuin。
• Sirtuin 去乙醯化 v-ATPase，進一步透過 溶酶體葡萄糖感應路徑 (lysosomal glucose-sensing pathway) 啟動 AMPK。
• AMPK 為關鍵抗老蛋白，調控很多和抗老相關的訊息傳遞。

LCA 會隨著年紀增長減少，因此增加 LCA 有抗老的效果。

在老鼠身上，熱量限制會增加血液中和糞便中的 LCA，而 LCA 會啟動 AMPK。

他們利用突變來模擬乙醯化的 v-ATPase，在肌肉表現的突變 v-ATPase 可以促進 AMPK，並讓恢復老化老鼠的肌肉活力。

沒有熱量限制的老鼠在喝了加有石膽酸的水後，代謝情況變好了，胰島素的敏感度也增加了。他們讓老鼠進行一些運動測試，發現跟喝普通水的老鼠相比，喝石膽酸水的老鼠可以跑比較久，鼠掌的握力也比較大。他們也用果蠅和線蟲測試。喝了石膽酸水的老鼠壽命長了 7% 到 10%，線蟲則是長了 20%，只是老鼠的效果沒那麼明顯。

跳過節食，直接啟動抗老訊息傳遞

熱量限制會增加 LCA 的產生，近一步啟動抗老相關蛋白 AMPK。

• 熱量限制機制：熱量限制 → 腸道菌產生 LCA → 啟動 AMPK → 調控抗老相關的訊息傳遞路徑
• 補充石膽酸：不需節食，直接補充 LCA 模擬熱量限制效果。

總結：可以跳過熱量限制，直接用 LCA 模擬抗老相關的的訊息傳遞路徑。



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Articles:

Restricting calories may extend life. Can this molecule do it without the hunger pangs? | Science | AAAS


Publications:

1. Q Qu, Y Chen, Y Wang et al. Lithocholic acid phenocopies anti-aging effects of calorie restriction. Nature (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-08329-5

2. Q Qu, Y Chen, Y Wang et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down aging. Nature (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-08348-2

喝咖啡，不只是提神！還能改善腸道菌相

我們都知道咖啡能提神醒腦，但你知道嗎？喝咖啡除了能讓你精神抖擻外，還能對你的腸道健康帶來意想不到的好處！根據一項大型研究，咖啡能改變腸道菌相，促進腸道健康。

咖啡如何影響腸道菌？

哈佛大學的研究團隊分析了英美兩國共超過 22,867 位個體的醫療和飲食資料，以及全球共 54,198 位個體的資料，從其糞便檢體中分析其腸道菌落，比較了有喝咖啡和沒喝咖啡之間的差別。他們發現經常喝咖啡的人腸道中的一種特定細菌——解糖勞森桿菌(Lawsonibacter asaccharolyticus)的數量明顯較多。這種細菌被認為與許多健康益處有關，包括降低發炎反應、減少大腸癌風險和改善心血管健康。

研究人員將研究對象分為三個組別：

• 不喝咖啡組： 每天最多只喝 20 克咖啡，或是一個月少於三杯。
• 中度咖啡組： 每天喝 21-599 克咖啡，或是一天少於三杯。
• 重度咖啡組： 每天喝超過 600 克咖啡，或是一天喝超過 3 杯咖啡。

註：濾掛咖啡(drip coffee)比例大多為 1:17，以一杯星巴克的 Grande (16 oz, 473 ml)來說，一杯 Grande 咖啡為約 27.8 g。

結果發現，咖啡會改變腸道菌生態，喝咖啡組的 L. asaccharolyticus, Massilioclostridium coli 和 Clostridium 12CBH8 較多，尤其是解糖勞森桿菌最為顯著，在喝咖啡的族群中最為普遍。

結果顯示，重度咖啡組的解糖勞森桿菌數量是完全不喝咖啡組的 4.5-8 倍。而中度咖啡組的解糖勞森桿菌數量也顯著增加，但與重度咖啡組的差異並不大。這表明，只要每天喝適量咖啡，就能有效增加腸道中的解糖勞森桿菌數量。

另外，血液分析顯示有八種咖啡代謝物，包括咖啡因(caffeine)、奎寧酸(quinic acid)和葫蘆巴鹼(trigonelline)和喝咖啡多寡有正向相關，其中奎寧酸和葫蘆巴鹼也和解糖勞森桿菌有關，帶有較多解糖勞森桿菌的人，血中奎寧酸濃度也較高。

他們也做了體外實驗，就是把正常咖啡和無咖啡因的咖啡加到解糖勞森桿菌，結果兩者都可以促進該菌生長，表示影響菌落生長的不是咖啡因，而是咖啡中的其他物質。

咖啡中的哪些成分影響腸道菌？

研究發現，咖啡中的奎寧酸和葫蘆巴鹼與解糖勞森桿菌的增殖密切相關。這些物質不僅存在於咖啡中，也是一種稱為益生元(pre-biotics)的膳食纖維，能夠促進腸道有益菌的生長。

解糖勞森桿菌對健康的好處

解糖勞森桿菌是一種重要的腸道益生菌，它能產生丁酸鹽(butyrate)，這種短鏈脂肪酸具有以下益處：

• 抗發炎： 減少腸道炎症，有助於維持腸道健康。
• 預防大腸癌： 丁酸鹽能抑制大腸癌細胞的生長。
• 改善心血管健康： 有助於降低心血管疾病風險。
• 促進大腦健康：幫助睡眠

除此之外，它可能也跟代謝咖啡中的多酚(polyphenols)有關，包括奎寧酸、綠原酸(chlorogenic acid)，和類黃酮(flavonoid)中的兒茶素(catechin)，而奎寧酸和綠原酸都是對腸道菌有益的益生元(prebiotics)，這些都可以改善腸道菌落生態或降低心血管疾病的風險。

不喝咖啡的人怎麼辦？

如果你不喝咖啡，也可以從其他食物中獲取類似益處。例如：

• 富含多酚的水果：野櫻莓(Aronia berries)、藍莓、蘋果、梨子等皆富含綠原酸。
• 發酵食品：例如優格，有助於增加腸道菌多樣性。

結論

適量的咖啡有益腸道益生菌的生長，如果你是愛喝咖啡的人，這是個喝咖啡的正當理由！😆



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Articles:

Impact of coffee on the gut: Does it promote 'good' bacteria?

Cleveland Clinic | The Health Benefits and Side Effects of Butyrate


Publications:

P Manghi, A Bhosle, K Wang et al. Coffee consumption is associated with intestinal Lawsonibacter asaccharolyticus abundance and prevalence across multiple cohorts. Nat Microbiol (2024) DOI: 10.1038/s41564-024-01858-9

吃宵夜為什麼會變胖？

大家都幾點吃晚餐呢？或是有在吃宵夜嗎？

你可能知道吃宵夜會變胖，但你知道在什麼時間吃東西有差嗎？哈佛大學的研究團隊發現，是有差的！

▋肥胖對健康的影響

根據全球肥胖觀察(World Obesity Observatory)，全球肥胖人口自 1975 年到 2022 年之間增加了三倍，NCD-RisC (NCD Risk Factor Collaboration) 於 2024 年時發表的一篇報告顯示目前全球肥胖人口大約有十億人，成人有 8.8 億，五到十九歲的兒童和青少年則有 1.59 億。

肥胖已成為全球最嚴重的健康問題之一，可能增加的疾病風險包括糖尿症、心血管疾病、脂肪肝和癌症等等，不只會影響身理健康，也會影響心理健康。

▋目前的減肥方法

如大家所知道的，不靠藥物的減肥方法不外乎少吃多運動，各種飲食控制方法，包括流行的生酮或 168 飲食法等等。其中 168 是一種限時飲食法，就是只在白天的八小時內吃東西，也就是說沒有宵夜這件事。就算不執行 168，你可能也聽過太晚吃東西，或是睡前吃東西容易胖，不過除了太晚吃沒機會動一動消化食物和消耗能量外，你知道為什麼太晚吃容易胖嗎？

哈佛大學的這篇研究探討了延後吃飯時間對肥胖的影響，近一步了解為什麼太晚吃東西容易肥胖，包括熱量攝取和消耗，以及脂肪細胞的代謝和儲存情況。

▍實驗方式

他們找了 16 位平均年齡約 37 歲的過胖者進行兩種飲食計畫，一種是嚴格執行早吃，另一種是一樣的食物，但是晚四個小時吃。在進實驗室進行飲食計劃的前兩、三個禮拜，參與者要先在家裡執行規律的生活，包括每天要固定的時間起床和睡覺，每天睡八個小時，且要固定時間吃東西。在進實驗室的前三天，他們提供參與者三餐以執行嚴格的飲食控管，在固定的時間吃一樣的食物，並且要記錄飢餓程度和胃口，每天都要測量體溫和熱量消耗，還有抽血。

進實驗室後，隨機分成兩組，一組先進行六天的早吃計劃，休息幾週後再進行六天的晚吃計劃，另一組則是相反，先進行晚吃計劃，再進行晚吃計劃。兩組都是每天半夜 12 點睡覺，早上八點起床，早吃組是早上 9 點吃早餐，下午 1:10 吃中餐，晚上 5:20 吃晚餐，也就是最後一餐是睡前 6 個小時 40 分鐘。晚吃組則是沒吃早餐，第一餐是下午 1:10，第二餐是傍晚 5:20，最後一餐算是宵夜，晚上 9:30 吃的，也就是睡前兩個半小時。

為了知道吃飯時間會怎麼影響脂肪生成(adipogenesis)和囤積，研究團隊也採集了脂肪細胞的檢體，以用來分析和比較這兩種飲食造成的基因表查差異。

▍實驗結果

他們發現晚四個小時吃，飢餓程度、燃燒熱量的方式和脂肪儲存的方式都不同。

晚吃對飢餓和調控食慾的瘦素(leptin)和飢餓素(ghrelin)有很大的影響，進而影響食慾。

除此之外，晚吃飯的情況下，熱量消耗的比較慢，脂肪生成相關的基因表現量增加，而脂肪分解(lipolysis)的基因表現則減少，也就是會促進脂肪增長。

• 參與者表示晚吃的話會更想吃，飢餓感大概是兩倍，而且尤其想吃澱粉類和肉類。
• 晚吃的話，在白天的 16 小時中，瘦素比早吃低了 16%，飢餓素和瘦素比例則是低了 34%，所以讓人飢餓感加倍。晚上睡覺的八個小時則是相反，瘦素是比早吃高了 10%，飢餓素低了 13%，飢餓素和瘦素比例低了 18%。總結全天 24 小時是瘦素比早吃低了 6%，統計上的差異並不顯著，但飢餓素和瘦素比例低了 12%，所以還是會讓人有餓感。
• 在晚吃的情況下，白天的熱量消耗比早吃低很多，每天大概少燃燒 59.4 大卡，也就是少了 5.03%。
• 晚吃的情況下，核心體溫(core body temperature, CBT)比早吃低。
• 晚吃的情況下，跟脂肪分解(lipolysis)相關的基因表現降低，而脂肪生成相關的基因表現上升，包括 p38 MAPK 訊息傳遞下降促使脂肪生成增加，或是 TGF-β 訊息傳遞下降，而這個訊息傳遞路徑會抑制脂肪生成。

▍總結

這個研究讓我們了解晚吃和肥胖之間的關聯，以及其生理和分子機制。

晚吃會造成：

• 瘦素降低 + 飢餓素和瘦素的比例上升 → 飢餓感上升
• 熱量消耗下降
• 核心體溫下降
• 脂肪分解相關的基因表現下降，脂肪生成相關的基因表現上升。

想想 168 是不是就是要讓人無法太晚吃東西啊？😂

對於晚下班的社畜來說，早吃晚餐和實施 168 好像一樣都有難度，大家覺得呢？


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Articles:

Late-Night Eating Impact | Harvard Medical School


Publications:

N Vujović, MJ Piron, J Qian et al. Late isocaloric eating increases hunger, decreases energy expenditure, and modifies metabolic pathways in adults with overweight and obesity. Cell Metabolism (2022) DOI: 10.1016/j.cmet.2022.09.007

IgG 單株抗體的開發流程

之前有寫過奈米抗體(nanobodies)是怎麼開發的，這篇來介紹目前主流的 IgG 開發流程。

其實整個流程和奈米抗體(nanobodis, VHH)差不多，主要差在用的動物不同，篩選和表達的系統不同。

IgG: 動物是用老鼠，取出老鼠 B 細胞或血液後，做成 hybridoma 後篩選，再用老鼠細胞 CHO 或人類細胞 HEK 表達。

VHH: 動物用駱馬，取出淋巴細胞後，插入噬菌體 phagemid 後篩選，再用細菌表達。

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▋準備抗原 Antigen Preparation

抗原就是打進動物體內，讓牠產生抗體的東西，在做對抗病毒的中和抗體時，通常會用滅毒病毒(inactive viruses)或部分的病毒蛋白(recombinant proteins)。

如果不是做病毒的抗體，而是其他的，例如針對癌症腫瘤細胞的，抗原可能只有一小段胜肽，無法激起大量的免疫反應的話，會需要和其他較易引起免疫反應的東西接在一起，或是加 adjuvant，比較常見的是用在疫苗上。

▋接種 Immunization

就是把抗原打進動物體內，讓牠產生抗體，通常會打三劑，一個 primary injection 和兩個 booster injection，大概分別在第 14 天和第 28 天左右。

在接種約兩個禮拜後(大概是第 42 天時)會取老鼠血液，用 ELISA 測量抗體的產生狀況如何，如果免疫反應不高，抗體濃度低，可能需要加打 booster。如果血液中抗體夠高，會再打最後一劑不加 adjuvant 的抗原，三天後取脾細胞做融合。

▋分離 B 細胞 B cell isolation

在最後一劑接種的三、四天後，通常是血液中的抗體量達到高峰時，取出老鼠的胰臟，從中分離出淋巴細胞。


(點圖可放大)

▋製造融合細胞瘤 Hybridoma creation

這個步驟分成兩個部分，先要準備好骨髓癌細胞(myleoma)，再和 B 細胞做融合。

▍骨髓癌細胞

常用的骨髓癌細胞包括 Sp2/0 或 NS-1，為永生細胞株(mmortalized cells)，將它和 B cells 融合的目的是為了要讓 B 細胞可以無限的生長和產生抗體。

這些骨髓癌細胞缺少 HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase)，在融合前幾週會被培養在含有 8-azaguanine 的培養液中，8-azaguanine 是 purine analog，在被 HGPRT 轉變成 azaGMP (8-azaguanosine monophosphate)，使細胞無法生成 purine，導致細骨髓癌細胞缺少 HGPRT，因此可以在含有 8-azaguanine 的培養液中存活，這是要確保使用的骨髓癌細胞都缺少 HGPRT。

HAT (hypoxanthine–aminopterin–thymidine) 培養液中的 HAT 在缺少 HGPRT 的情況下則無法合成 DNA，因此骨髓癌細胞無法在 HAT 培養液中存活，除非它們和 B 細胞融合，因為 B 細胞有 HGPRT。

▍細胞融合 Hybridization

把骨髓癌細胞和 B 細胞混合，加入幫助細胞融合的 PEG (polyethylene glycol)，然後在 HAT 培養液中養個 10-14 天左右，通常融合的成功率為 1% - 2%。

▋篩選融合細胞瘤 Hybridoma selection

這個步驟是篩選出可以對抗抗原的抗體，由於融合細胞瘤是一群不同的細胞組成，每個細胞產生的抗體都不一樣，要怎麼從中挑出你想要的抗體？

這時候就要稀釋細胞，稀釋到你把細胞加到 96-well 培養盤中時，每個孔都只有一個融合細胞，確保每一個孔都只會有一種抗體。

由於細胞會把抗體分泌到培養液中，這時候就可以用 ELISA 去測這些培養液，看哪個孔裡面的抗體是你想要的，就是會和抗原有反應的抗體。

不過，這個方你看了可能會覺得累吧？現在比較新的技術是用 microfluid 去分細胞，例如 AbCellera 的核心技術 microfluid single-cell screening，或是和它因為這個技術互告的 Berkeley Lights 的 Beacon® Optofluidic System。（剛剛想找 Berkeley Lights 網站，發現它已經變成 Bruker Cellular Analysis，它在 2023 年年初的時候以 $57.8M 鎂買下 IsoPlexis 成為 PhenomeX，年底的時候 Bruker Corporation 則用 $$108M 鎂買下 PhenomeX，然後我剛剛看 Bruker Cellular Analysis 的網站，他們已經從 microfluid 進化成 nanofluid。）

▋繁殖融合細胞瘤 Clonal expansion

這個部分就是大量培養你要的融合細胞，大量的融合細胞才能產生大量的抗體，也可以用來保存以備後用。

到這邊就可以結束了，接著進入從陪養液中純化抗體的部分。

或者是在篩選出融合細胞瘤後，從中萃取出其抗體基因，用另一個細胞系統大量表達抗體。

▋Cloning

就是從 B cell 萃取 DNA 以取得抗體的基因序列，然後轉到 expression vector，再在老鼠或人類細胞中表達。

IgG 抗體結構可分成 heavy chain (HC) 和 light chain (LC)，可以分開在兩個 vectors，或是放在同一個 vector。



Expression vector 通常會包含幾個要素：

• Enhancers: 增加抗體表現
• Promoter: SV40, CMV, EF-1
• Kozak sequence (cap-dependent translation initiation): 放在 start codon 前面，可以促進轉譯開始。
• Secretion signal: 讓抗體可以分泌出 B 細胞的訊號，包括 IL-2 signal peptide。
• MCS: 用來插入抗體基因的地方，包括 HC 和 LC。
• polyA tail
• Selection marker: 用來挑選成功轉進細胞的 plasmid，通常是用抗生素。
• Ori: 讓細胞可以複製 plasmid

▋抗體生產 Antibody production

主要包括幾個步驟：把帶有抗體基因的 plasmid 送入細胞，在細胞中表達抗體，然後純化抗體。

▍送入細胞 Delivery

把 plasmid 送入細胞有幾個方式：

• LNP (lipid nanoparticle) 或其他 lipid-based 的運送系統
• Electroporation
• Viral infection: 如果是用 viral vector 的話
• Calcium phasphate

▍表達細胞系統 Expression System

常用的老鼠細胞有 CHO cells，又包括 CHO-K1 和 CHO-pro3 等等。

或是人類細胞 HEK cells

▍純化抗體 Purification

就是用 FPLC 來純化抗體，常用的 column 包括 affinity (IMAC), ion exchange (IEX) 和 SEC (size exclusion column)。

▍功能測試 Functional tests

純化完之後就要測試抗體功能，因為有可能在純化的過程中，抗體沒有組合好等等情況而喪失該有的功能。

主要測試的方向包括：

• Binding affinity: 和抗原的親和力，或是抓住病毒的效力好不好。
• Specificity: 特異性夠不夠專一，會不會和其他不相干的蛋白結合，影響其功能。
• Functionality & Potency: 是否能消除病毒，或抑制感染。

常用的技術則包括 ELISA, BLI, SPR, flow cytometry 等等。

如果以上其中一個不夠好，可以透過分析其結構，看是否能夠改動某個序列片段或幾個氨基酸，最佳化抗體的功效。


延伸閱讀：精準治療 — 單株抗體藥物在臨床上的應用




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References:

NIH | Monoclonal Antibody Production

Hybridoma Technology - Monoclonal Antibody Production

VectorBuilder | Mammalian Antibody Heavy and Light Chain Coexpression Vector

打肉毒會影響情緒，進而治療憂鬱症？

如果你有看過古老一點的綜藝節目，可能看過這類笑話，藝人如果笑或哭的時候額頭無法動，或是沒有表情，就是去打了肉毒桿菌。雖然這可能是綜藝節目的一個笑梗，但你知道嗎？打肉毒的這個特色會影響情緒，還可以用來舒緩憂鬱症？

美國加州大學 UCI (UC Irvine) 的神經學家們於 2023 年發表了一個研究，顯示在前額打肉毒桿菌會影響大腦處理情緒。通常人在看到對方的表情時，會無意識的模仿對方的表情，但肉毒桿菌影會使臉部肌肉無法活動，進而影響大腦解讀對方的表情。

▋杏仁核會影響杏仁核

說到情緒，就要提到大腦中的杏仁核(amygdala)，因為它的功能是處理情緒，尤其是恐懼和焦慮。

之前已有研究發現在眉間施打肉毒桿菌可減緩憂鬱症，顯示肉毒桿菌可以抑制杏仁核在情緒刺激上的反應，因此應該也可以用來治療邊緣性人格障礙(borderline personality disorder, BPD)，因為該病的的症狀是過度的負面情緒和衝動行為(impulsivity)，包括自殘和藥物使用等等，以及杏仁核對情緒刺激的反應增加。

2022 年的時候，德國漢諾威醫學院(Hannover Medical School)的醫師 Dr. Tillmann Krüger 和其研究團隊幫有邊緣型人格的患者施打肉毒桿菌，發現治療四週後患者的症狀都有所減輕。他們用 MRI 去觀察到腦神經活動也顯示肉毒桿菌會影響位於大腦顳葉(temporal lobe)的杏仁核，杏仁核的活動有下降外，衝動行為也有效被抑制了。

為什麼會有這個效果呢？

▋臉部回饋假說

這就要說到臉部回饋假說(facial feedback hypothesis)。

臉部回饋假說是立基於達爾文於 1872 年時提出來的一個觀點，在他的書(The expression of the emotions in man and animals)中提到，當你把情緒表現在臉上，情緒就會放大，如果抑制住情緒（例如忍住不哭），那情緒就會減弱。也就是說不只是心情會影響表情，表情也會影響心情，因為表情牽動的肌肉會影響大腦。而別人的臉部表情也會影響自己的情緒，用簡單一點的說法是「情緒是會傳染的」，我們會因為看到對方生氣或快樂而收縮或放鬆臉部肌肉，在無意識的情況下去模仿對方的表情，而肌肉的收縮或放鬆則會進一步發送訊號到大腦中，幫我們解讀對方的情愫，這個回饋行為被認為不只是用來判斷對風的情緒，也讓我們感同身受。

▋肉毒桿菌怎麼影響情緒？

UCI 的研究團隊幫十位年齡介於 33 歲到 40 歲之間的女性打肉毒桿菌(botulinum toxin type A. onabotA)，放鬆他們的皺眉肌(corrugator muscle)，使他們的眉間肌肉(glabellar muscles)暫時無法動作，接著讓他們看不同情緒表情的影像，包括快樂、悲傷和沒有表情，同時用 fMRI 觀察他們的腦部活動，在未施打肉毒桿菌前測試一次，然後在打完的兩個禮拜後再測試一次。

結果發現，杏仁核在施打肉毒後，看快樂和生氣表情時顯示的活動有所不同。除此之外，位於大腦顳下回(inferior temporal cortex)的梭狀回(fusiform gyrus)在看到快樂表情時的活動也有變化。梭狀回的功能是辨識物體和人臉，梭狀回受損的話，就會有嚴重的臉盲(prosopagnosia)。

皺眉肌的活動是經由三叉神經(trigeminal nerve)傳送到杏仁核，當肉毒桿菌使臉部肌肉無法運作，讓人無法皺眉，會使大腦無法處理表情變化，因為臉部、杏仁核和梭狀回之間的調節被打斷。

▋總結

1. 該研究結果更進一步支持臉部回饋假說
2. 該研究顯示了臉部肌肉、杏仁核和大腦之間在情緒處理上的連結
3. 更進一步了解用肉毒桿菌治療憂鬱症的機制和所需條件



Articles:

UCI CNLM | Botox Injections In Forehead Can Change How Brains Process Emotions - Center for the Neurobiology of Learning and Memory

Botox influences the control of emotions in the brain


Publications:

Tillmann H. C. Kruger et al, Neuronal effects of glabellar botulinum toxin injections using a valenced inhibition task in borderline personality disorder. Scientific Reports (2022) DOI: 10.1038/s41598-022-17509-0

S Stark, C Stark, B Wong & MF Brin. Modulation of amygdala activity for emotional faces due to botulinum toxin type A injections that prevent frowning. Scientific Reports (2023) DOI: 10.1038/s41598-023-29280-x