加拿大本土的生技公司不多，藥廠可說是沒有，更別說是溫哥華了。溫哥華的生技產業生態就是 UBC 的教授出來開公司，所以校內有一個叫
AdMare BioInnovations 的機構專門協助教授出來開 spin-off，這篇要介紹的 AbCellera 也是。
註：AdMare 原本叫 CDRD (Centre for Drug Research and Development)，2020 年的時候改名成 AdMare。
AbCellera 的創立
AbCelleara 是一家加拿大專攻抗體研發的生技公司，由 UBC 物理系教授 Dr. Carl Hansen 於 2012 年成立的，是該大學的 spin-off。Dr. Hensen 的背景是物理，博士是畢業於在加州理工大學(Caltech)的應用物理系，那時候就開始做 microfluid。公司剛成立時，加上 Dr. Hensen 只有六個人，之後和生物工程系的 Dr. James Piret 和 Dr. Chip Haynes 合作研發 microfluidic fluorescence bead assay，為該公司的核心技術。
2014 年的時候獲得種子輪資金，之後疫情來臨，他們抓住機會拿到第一位新冠患者的血液做分析，釣出抗體後和 Eli Elly 合作，自此一躍成名。
從募資到上市
他們的 A 輪融資(Series A)是在 2018 年由矽谷的 DCVC Bio 領投，資金為 $10M 美元。後來疫情期間，他們也獲得不少政府的經費贊助。2020 年時除了獲得加拿大的 Western Economic Diversification Canada (現為 PacificCan)和 ISED (Innovation, Science, and Economic Development)所提供的 ISF (Strategic Innovation Fund)。
獲得政府經費後的幾個禮拜，他們完成了 B 輪融資，獲得 $105M 美金，由和 OrbiMed 和 DCVC Bio 領投，其他投資者包括 Viking 和 Eli Lilly，這些經費讓他們快速擴張，得以在 2021 年時於溫哥華市中心附近蓋一個 48,000 平方英尺大的研發中心，包括有自己的生產設施，另外他們和 Eli Lilly 合作新冠病毒的抗體也讓公司聲名大噪。之後，他們於 2020 年年底(12/11) IPO 上市，上市當天股價 $58.9，也是自今股價最高的時候，自那之後一路下滑。
疫情過後的 2023 年，BC 省政府開啟了一個 的新計畫 Life Sciences and Biomanufacturing Strategy，想透過和 AbCellera 建立本地的新藥開發能力，包括癌症和免疫疾病的治療藥物。省政府在他們身上投資了 $75M 的經費，聯邦政府也給了 $225M，除了將現有的設備升級，並希望可以讓 BC 有能力進行第一期臨床試驗。他們將在 2025 年將設施擴大到 124,000 平方英尺，除了可以做細胞銀行外，還有多達 2,000 公升的生物反應器(bioreactors)以製造生物製劑。
AbCellera 的技術
偏硬體上的技術主要有兩個，一個是 Microfluidic Single-Cell Screening，另一個是 Trianni Mouse®。
Microfluidic Single-Cell Screening
這是他們的核心技術，在他們發表的文章裡是寫 microfluidic fluorescence bead assay，該技術結合了微流體(microfluid)和螢光篩選，可以在抗體篩選上做各種變化。其中一種是把單個分泌抗體的細胞，例如 hybridoma 或 B cells 等等，分開到微流道晶片(microfluidic device)的腔室(chamber)，然後把表面有 Protein A beads 加進去，讓它可以和細胞分泌的抗體結合，把多餘的抗體洗掉後，再用螢光標誌的抗原去測試其親和力(binding kinetics)。從中找到親合力最強或是最適合的抗體後，在反向從細胞定序抗體基因序列。
技術特點：
- 微流體(microfluid): 可以用很少量的樣本去篩選和測量親和力(affinity)。
- 高效率(high-throughput): 微流體可使篩選抗體的量能增加上萬倍，一次可以篩幾百萬個抗體外，也可以在很小的體積裡測試抗體的其和力。
- Single-cell: 每次只測量一個細胞和其產生的抗體，可以避免混到其他（分泌不同抗體的）細胞而產生的雜訊，確保得到的結果來自同一個抗體，可以提高之後測試結果的一致性。
- 敏感度高(high sensitivity): 不需要用大量抗體來測量其親和力，只要 8 x 10^4 個抗體就可以測量出親和力。（註：SPR Bioacore 的 LOD 範圍可從 pM 到 nM，根據官網提供的數據，anti-TNFα 抗體的範圍為 0.3–27.0 pM；BLI Octet 在大分子的 LOD 則是約 200 nM。)
Trianni Mouse®
2020 年的時候他們花了美金 $90M買下 Trianni，看重的是他們的擬人化的老鼠免疫系統(humanized rodent platforms)，可以在老鼠體內產生人類抗體，有別於大多數把老鼠抗體人類化的方法。
雙特異性抗體開發
在抗體方面，他們在 2020 年的時候從 Dualogics 買下用來開發雙特異性抗體的平台 OrthoMab，兩大研發方向是針對 GPCR 和免疫方面的 T-Cell Engagers (TCEs)，其中 TCEs 即是雙特異性抗體。
網站上關於 GPCR 的研究是針對 CCR8，通常是用來治療癌症，而在 TCEs 的部分，可能是針對 CD3 做開發，雙特異性抗體可以同時和 T 細胞上的 CD3，以及癌細胞上的抗原(tumour-associated antigen, TAA)結合，把 T 細胞帶到癌細胞。他們也試了其他的共同刺激受體(costimulatory receptors)，試圖找到可以保有殺死癌細胞，但同時降低免疫原性(immunogenicity)，減少細胞激素釋出引起的毒性(cytokine release-associated toxicities)。
關於抗體，可參考這篇：
抗體藥物在臨床上的應用
AbCellera 的商業模式
他們之前的商業模式主要是以合作為主，也就是根據合作方的需求，用他們的技術找出治療用抗體，目前看到的營收方式包括根據進度收取費用，之後看合約內容，有的上市後也會再收權利金，例如和 Biogen 的合作。
根據他們的 10-K 報告，營收來源分為以下四種：
- 研究經費(Research fees): 我猜是政府經費
- Licensing fees: 技術使用的授權金，例如 Arsenal Bio 是使用它們的 Trianni 平台做開發。
- Milestone payments: 合作方根據 AbCellera 的研發進度依階段完成度支付研發費用。
- Royalty fees: 上市後的權利金
他們疫情期間的主要營收來主要為權利金，我猜是和 Eli Lilly 合作的抗體，但去年則是研究經費，K-10 裡面沒有去年的權利金，可能是因為除了新冠抗體外，並沒有其他產品上市，抗體在疫情後也沒有營收的緣故。
不過，自從他們要開始建立自己的生產線後，也開始有自己的研發標的，應該是希望未來能自己賣抗體，營收全算自己的，不需要靠和別人合作盈利。當然，這也是加拿大政府的目標，希望在地有一個能夠自己研發和製造藥物的量能。
合作對象
他們的合作方式大致分為兩種，一種是合作研發，一種是授權給對方使用技術，例如 Arsenal Bio 只是使用他們的 Trianni 老鼠。
比較訝異的是他們的合作對象竟然有做動物的，合作的是狗的慢性疾病抗體藥。
AbCellera 的產品
呼應他們網頁上只剩 GPCRs 和 TCEs，他們自己在研發的藥物就是針對這兩者的，一個是針對 GPCR 和 ion channel 的 ABCL635，另一個 ABCL575 則算是 TCEs。
ABCL635
目前公開的資訊只說是針對代謝和內分泌疾病的 GPCR 或 ion channels，在其 10K 報告裡寫的 MoA (mechanison of action) 是拮抗劑(antagonist)。
我分別讓 ChatGPT, Gemini 和 Perplexity 猜猜可能是什麼，比較它們的分析結果，三個都猜是 GPCRs，大概是因為 GPCRs 和代謝比較有關，ion channels 比較多是神經類疾病。它們猜的GPCRs 包括 Glucagon receptor (GCGR), Ghrelin receptor (GHSR), Free fatty acid receptors (FFAR1/4), Corticotropin-releasing factor receptors (CRFR1/2)，大多是和治療糖尿病和減重有關的，之後可以看誰猜得比較準。XD
ABCL575
公開資料是寫針對 OX40L (OX40 Ligand)，適應症為異味性皮膚炎(atopic dermatitis)。OX40L (CD134L, CD252) 是 OX40 (CD134) 的佩體，兩者皆是共同刺激因子(costimulatory molecules)，OX40 是表現在 T 細胞，而 OX40L 則是表現在 APCs (antigen-presenting cells)，兩者結合會促進 T 細胞的生存和繁殖，而過度反應會引起發炎。之前有研究顯示在一些炎症和自體免疫疾病中，包括異位性皮膚炎和類風濕性關節炎，都有觀察到 OX40 和 OX40L 的表現上升，阻擋兩者結合可以抑制發炎反應。
相關競品
目前已有好幾個針對 OX40/OX40L 的抗體藥藥物，包括 Amgen 和協和麒麟合作的 Rocatinlimab，以及 Sanofi 的 Amlitelimab。Rocatinlimab 是針對 OX40 的單株抗體，2024 年九月才公布其中一個第三期臨床試驗結果，用在治療中重度患者身上效果不錯。Amlitelimab 的標靶蛋白則是 OX40L，2024 年三月才公布第二期臨床試驗結果，顯示患者症狀有改善。除此之外，還有 Ichnos Sciences SA 和 Glenmark Pharmaceuticals 合作，正在進行第二期臨床試驗的 Telazorlimab。
AbCellera 營收和近年股價
AbCellera 的股價在疫情過後就一路下滑，大概在 2021 年年初開始就一路下滑，沒再起來過了。雖說 2021 年年底有起來一下，不過 2022 年年初 FDA 宣佈抗體藥對 Omicron 無效不再使用，股價就直接跌到 $10 以下，之後就在那上下徘徊，到目前以降到不到 $5。
我看了一下他們去年的 10-K 報告，疫情過後營收整個下滑，難怪他們 2023 年年底裁員了 10%，從官網可以觀察到他們的方向有所調整，雖然還是有很多合作，但似乎更想專注於自己主導的研發。
跟去年的 Q3 相比，營收都下降很多。
股價在 2022 年初降到 $10 上下之後就沒什麼起色，最近一年都維持在 $5 以下。
雖然營收和股價可以說是都跌到谷底，但他們合作的項目上並沒有減少，反而有上升，接下來就看這幾個合作能不能讓情況轉好。
不負責任閒聊
本人因為這幾年想換工作，時不時會上他們網站看有什麼職缺，可以觀察到他們一直在改變方向，似乎在摸索和調整大方向。
感覺目前很多公司想分抗體藥市場的一杯羹，有太多公司在做，但目標蛋白和疾病都差不多，例如一堆癌症的，然後很多是針對 HER2，最後就是在比誰的效果比較好，或是靠價格搶市場？不過對患者來說當然是選擇越多越好。如果是我可能會轉做小抗體，例如 scFv 或 VHH，除了體積小不夠穩定外，其他方面都是較優的選則，而且我覺得穩定度方面可以靠 AI 預測出穩定又高親和力的蛋白序列，這樣就可以把缺點也變成優勢。他們之前在網站上有寫 scFv 和 VHH，但現在拿掉了，不知道還有沒有做。
另外，還有免疫原性(immunogenicity)的問題，這看起來是大家想克服的點，如果他們可以快速且大量的找到不會引起 ADA 和 ADCC 的 TCE，也是一個賣點。除此之外，也許可以試著投入在 cell-free expression，看能不能量產化，雖然也是抗體，但在製造和細胞污染上，應該會減少很多相關問題。
在藥物研發上，他們目前開發的 ABCL575，市面上已經有 Pfizer 的口服藥 CIBINQO，以及 Incyte 的外用型藥膏 OPZELURA® (ruxolitinib)，而抗體藥目前大多還是需要用注射的，在使用上已經比較不方便了，更何況還有其他已經進入臨床的抗體藥，ABCL575 的競爭力在哪？除非他們可以跟進 Novo Nordisk 最近得到 FDA 許可的 Alhemo 的做法，用它們瘦瘦筆的技術來打抗體。
而他們的 ABCL635 雖說是 first-in-class，不知道做出來的<時候是不是還是 first-in-class。😂 如果是做跟糖尿病和減重相關的，效果也要比 Eli Lilly 和 Novo Nordisk 的減肥神藥好，一樣有 delivery 上面的問題，如果克服 delivery 上的問題，且能拉長使用間隔到幾個月一次，價格也沒比較貴，也許會較有競爭力。
Btw, 另外要提一下，AbCellera 和 Berkeley Lights 互告對方在 microfluidic 技術上侵權，疫情期間和朋友聊到，是他們系上的八卦話題 XD。目前還在打官司，未來如何還不知道，也是該公司的一個不確定因子。
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📍文稿：科普文、公司文、產業文等等
📍諮詢：實驗設計、加拿大研究所、生科產業
References:
AbCellera offical site
A UBC Research Group Spins-out an Industry-Leading Biotechnology Company
AbCellera Expands Technology Stack with Acquisition of Trianni for $90 Million
New partnership with AbCellera will create jobs, help address global health-care challenges
FDA ends for now use of two monoclonal antibodies, spurring a halt in federal shipments of the covid-19 treatments
FDA Announces Bebtelovimab is Not Currently Authorized in Any US Region
Publications:
A Park, A Goudarzi, P Yaghmaie et al. Rapid response through the entrepreneurial capabilities of academic scientists. Nat. Nanotechnol (2022) DOI:
10.1038/s41565-022-01103-6
A Singhal, CA Haynes & CL Hansen. Microfluidic Measurement of Antibody−Antigen Binding Kinetics from Low-Abundance Samples and Single Cells. Analytical Chemistry (2010) DOI:
10.1021/ac101956e
