不用手術就可以把藥送進大腦的新技術

不管是什麼大腦的疾病，把藥送進大腦都是一個挑戰，因為 BBB (blood-brain barrier)。侵入性的方式通常是動手術，在腦部開一個洞，然後從洞口注射，因此只能治療一小區，而且風險較高。不過，這兩年有兩篇論文，分別用了類似的方法打開 BBB 把藥送進去。雖然大多數人可能會比較希望用非侵入性的方法，但非侵入性的效果不佳。

用脈衝雷射打開 BBB

德州大學(University of Texas)和其西南醫學中心(Southwestern Medical Center)的研究團隊發明了一個方法，可以把藥送進大腦。他們針對的疾病是大腦的惡性膠質母細胞瘤(glioblastoma, GBM)，通常被診斷為該癌症後的存活時間只有 15 到 18 個月，且目前的治療方式，包括手術、化療和放射治療的效果都不好，化療藥物因為 BBB 很難進入大腦。

德州大學的研究團隊利用針對血管緊密型連結(tight junction)的黃金奈米粒(gold nanoparticles, AuNPs)把藥物送進腦部，他們先把黃金奈米粒輸入血液中後，再用脈衝雷射(laser pulses)去激化黃金奈米粒，脈衝雷射可以穿過頭殼，黃金奈米粒再被激化後會產生熱機械波(thermomechanical waves)，短暫地讓 BBB 產生縫隙，使藥物可以滲透進大腦。在他們的老鼠實驗中，用治療卵巢癌、乳癌和肺癌的化療藥物 paclitaxel (Taxol) 做實驗，因為這個藥物無法穿過 BBB，但在用了脈衝雷射後，它順利進入大腦，老鼠腦中的腫瘤變小了，存活率也增加了。

他們用了兩種基改的母鼠模型做實驗，皆帶有膠質母細胞瘤的兩個重要病徵，包括分散浸潤性腫瘤(diffusely infiltrative tumor margin)和血管增生核心(angiogenic core)。在浸潤式腫瘤老鼠模型中(diffuse single-cell infiltration)，雷射脈衝加藥物的治療方式讓腫瘤變小了 5-7 倍，只有黃金微粒、沒有藥物和脈衝的腫瘤是 47 mm3，只有藥物沒有脈衝的是 44 mm3，脈衝加藥物則是變小到只剩 4 mm3，存活率也增加了 50%，壽命從 40 天延長到 60 天。在血管增生腫瘤老鼠模型中(rapidly expanding angiogenic mass)，雷射脈衝加藥物的治療方式讓腫瘤變小了 2.2-2.6 倍，只有黃金微粒、沒有藥物和脈衝的腫瘤是 90 mm3，只有藥物沒有脈衝的是 77 mm3，脈衝加藥物則是變小到只剩 36 mm3，存活率增加了 33%，生命也從 18 天延長到 24 天。

用超音波打開 BBB

雖然目前已知集中超音波開洞術(FUS-BBBO, focused ultrasound blood-brain barrier opening)可以短暫打開 BBB，但即使打開了，AAV 還是不容易進去，需要使用大量的病毒，而且也沒有精準性，無法控制它去需要治療的地方。

美國米大學(Rice University)由 Jerzy Szablowski 帶領的研究團隊開發了一個非侵入性治療的方法，是透過改造 AAV 改變病毒外層的殼蛋白(capsid protein)，使它可以去指定的地方，再用超音波打開那個區域的 BBB，透過這個方式可以降低病毒劑量，並且有效的讓它們去該去的地方。

他們先建立一個帶有各種 AAV9 殼蛋白的病毒庫，把它們打進老鼠裡，兩個禮拜後解剖老鼠大腦分析，看哪個突變進入大腦的效果最好，再看其大腦區域性，挑出 35 個精準度最好的，再從中挑出 5 個最常見的蛋白序列，然後和沒有突變的 AAV9 做比較。

除此之外，他們還分析了病毒的脫靶率(off-target rate)，還有進到肝臟的病毒量，發現其中有 4 個突變病毒的效果最好，而且沒有脫靶效應，進到肝臟的量也很少，其中以 AAV.FUS 3 最少，比 AAV9 少了 6.8 倍。

他們對 AAV.FUS 3 做進一步分析，看低劑量效果如何，發現即使降低了十倍進入神經細胞的量還是 AAV9 高了 4.6 倍 ，另外在標靶大腦特定區域的精準度上也不錯，其中針對海馬迴的效果增加最多。

也就是說，透過這個技術，不但可以增加病毒標靶特定細胞的精準度，還可以在低量的情況下有效地把病毒送進細胞裡，並且沒有脫靶效應，降低最其他器官的傷害。



Articles:

Drug-Delivery Technique for Brain Cancer Shows Growing Promise - News Center | The University of Texas at Dallas

Researchers pioneer noninvasive gene therapy for brain disorders | Rice University


Papers:

Q Cai, X Li, H Xiong et al. Optical blood-brain-tumor barrier modulation expands therapeutic options for glioblastoma treatment. Nat Commun (2023) DOI: 10.1038/s41467-023-40579-1

HR Li, M Harb, JE Heath et al. Engineering viral vectors for acoustically targeted gene delivery. Nat Commun (2024) DOI: 10.1038/s41467-024-48974-y

啤酒風味的秘密：AI 揭示哪些成分讓啤酒更好喝

隨著 AI 技術越來越進步，越來越平民化，可以應用的地方也越來越多，只要你有創意，任何地方都可以用 AI 幫你研發或賺錢，例如密西根大學的研究團隊想知道口腔益生菌需要哪些氨基酸，以便促進它們的生長，於是開發了一個人工智慧系統 BacterAI，用來預測益生菌喜歡什麼口味。

既然都可以用 AI 預設哪種口味比較瘦益生菌歡迎了，也可以用來預測人類的吧？例如哪種啤酒比較受歡迎？

比利時的啤酒研究中心

比利時的 KU Leuven (Katholieke Universiteit Leuven) 是世界前百大大學之一，除了大學本身外，還有好幾個研究中心，其中一個是專門研究啤酒的 [Leuven Institute for Beer Research (LIBR)](https://www.libr.be/index.php)，除了有釀造啤酒的設備外，也有提供各種釀造啤酒的課程，以及釀造諮詢的服務。除此之外，他們也和 VIB 合作成立一個 VIB-KU Leuven Center for Microbiology，這個中心比較偏重研發，以及把學術界研發出來的東西商業化。這個中心裡面主要有五個實驗室，其中的一間實驗室 Verstrepen Lab，主要是研究啤酒酵母 Saccharomyces cerevisiae。

分析啤酒的風味

實驗室主持人 Kevin J. Verstrepen 和其研究團隊近期有一篇發表在 Nature Communications 的研究，是利用 AI 來預測啤酒裡的什麼分子會讓啤酒更好喝、更受歡迎。

研究團隊找了市面上賣的 250 種比利時啤酒，依它們的風味分成 22 種，包括了拉格(Lager)/Pils、Porter/Stout、Hoppy、Brown、Christmas (聖誕節特殊風味) 和 Strong Ale 等等，以及八種低酒精或無酒精啤酒(ABV  ≤ 4.2%)，其中 Blonds 和 Tripels 風味的啤酒佔大多數，分別為 12.4% and 11.2%，反映了他們在比利時市場的市佔率。他們分析了啤酒裡的化學成分。每啤酒都測量其 266 種化學性質，包括酒精濃度、酸鹼值、糖的濃度，以及超過 200 種啤酒風味的化學物質。

是什麼讓啤酒有不同的風味？

他們發現有超過三成(37.2%)的化學物質是由啤酒花而來的 terpenoids，主要為草本和果香的味道。第二多的是酵母代謝物，包括甘油(glycerol)、酯類(esters)和酒精，為果香。其餘的則為麥芽衍生物，或是其他非 Saccharomyces 的酵母或微生物。另外，如果化學物質來源是相同的話，它們的濃度也會呈正相關，例如 citronellol 和 alpha-terpineol 皆為來自啤酒花的香氣，彼此之間的相關性強度為中等，但和啤酒花的苦味分子 iso-alpha acids 則沒有相關性，也就是說釀酒者可以透過加入啤酒花的時間來調整其香氣和苦味，早加的話苦味較多香氣較少，因為香氣揮發掉了，晚加的話則苦味較少，但保留較多的香氣。

除此之外，不同風味的啤酒都有其獨特的風味化學分子組合，除了所有風味的啤酒都帶有發酵本身會產生的甘油、乙醇(ethanol)和酯類外，酸啤酒的酸來自乳酸和醋酸，是因為是用醋酸菌或乳酸菌釀造的，例如 West Flanders (愛爾啤酒) 和 Fruit。啤酒花釀的啤酒，其苦味則帶有柑橘類和熱帶水果的香氣，釀造者可透過啤酒花的選擇來調節苦味和香氣，通常也含有較少的乳酸(lactic acids)和醋酸(acetic acids)。酒精濃度較低或無酒精的啤酒，其甘油和酯類物質較少。

利用 AI 找出受歡迎的啤酒風味

他們同時也對超過 18 萬個客人評價進行感官分析，然後將這些化學成分與甜味、酸度和口感等感官方面相連，餵給 AI 模型進行訓練，再用模型預測哪些成分最後歡迎，把這些成分添加在原本的啤酒裡讓品酒師盲測，結果都覺得調味過的啤酒比原來的更濃郁、更好喝。

經過評比之後，發現的幾個讓啤酒更好喝的要素：

- 乙酸乙酯(Ethyl acetate): 最關鍵因素，為啤酒帶來果香味和酒精味，但濃度影響很大，太濃可能反而不討喜。
- 乙醇(Ethanol): 第二重要因素，會影響啤酒風味和其他揮發物質帶給人的感受。
- 蛋白濃度：影響口感和啤酒整體風味，讓啤酒更濃郁，增加啤酒喜愛度。
- 乳酸(Lactic acid): 酸啤酒的酸味來源，喜愛度滿高的。
- Methanethiol & ethyl phenyl acetate: 對啤酒的風味意外的重要，雖然濃度高可能讓啤酒有種陳年的味道。



AI 技術在啤酒釀造領域的應用，為啤酒產業的發展帶來了新的機遇。未來，AI 將在啤酒釀造中發揮更加重要的作用，也許大家將來可以調出自己喜歡的啤酒風味，或是請 AI 配出你想要的啤酒風味。



Articles:

Science | Can brewers use AI to make better beer?


Reference:

M Schreurs, S Piampongsant, M Roncoroni et al. Predicting and improving complex beer flavor through machine learning. Nat Commun (2024) DOI: 10.1038/s41467-024-46346-0