這篇是快兩年前的新聞，本來想分享的，結果拖了一下疫情就來惹，然後就拖到現在。QQ
阿茲海默症有兩種：早發性(early-onset)和晚發性(late-onset, LOAD)。早發性是遺傳造成的，通常在四、五十歲左右就會出現症狀，晚發性的病因則不清楚，主要是老化，隨著年齡增長的病的機率越高，通常都是六十歲之後才開始出現症狀。早發性阿滋海默症主要是因為 PSEN1 (presenilin 1)、PSEN2 和 APP (amyloid protein precursor) 帶有突變，導致 β-amyloid (Aβ) 和 tau 堆積。除此之外，近來也發現 APOE4 也是致病基因之一。
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不過之前發現，有位女性雖然帶有突變，照理說在五十歲前就會發病，但她在七十歲以後才出現輕微失智的症狀，當他到麻省綜合醫院(MGH)做腦部影像檢查時，引起了神經心理學家 Dr. Yakeel Quiroz 的注意。
這位女士是哥倫比亞人，來自全世界最大的遺傳性阿茲海默症家族，他的祖先是一對巴斯克人夫妻(Basque)，在三百多年前移居到哥倫比亞，這個家族目前約有六千人，其中有一千兩百人的 PSN1 帶有 E280A 這個突變，這個突變會產生大量的 Aβ，造成 Aβ 堆積。這個大家族裡帶有 E280A 的人中，有一半在在 44 歲以前就出現輕微的認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)，然後在 49 歲以前出現失智症狀，他們也參與了 crenezumab 的臨床試驗。
這位女士讓人訝異的點是腦部 PET 影像顯示她的腦中雖然有大量的 Aβ 堆積，但是她在七十幾歲才出現輕微的認知障礙，比他的親戚晚了三十年，而且他的 Aβ 堆積比他親戚還多，值得注意的是他腦中的 tau 相對的少，這表示光是 Aβ 堆積不足以造成阿茲海默症，tau 才是主要原因嗎？Dr. Quiroz 想知道為什麼他的 Aβ 那麼多，但症狀卻那麼晚才出現，於是定序了其他和阿茲海默症有關的基因，結果發現他的 APOE3 帶有罕見的 Christchurch mutation (APOE3ch, R136S)。這個突變是於 1987 年在紐西蘭基督城(Christchurch)發現的，但是幾乎只出現在拉丁裔中，而兩個 copies 都帶有這個突變的機率大約是百萬分之一，而這位女士就是那個之一。
APOE 的功能是運送脂肪和膽固醇到表皮組織和腦部，因此也被認為和心血管疾病有關。APOE 基因是 polymorphic，有三種 isofoms (3 alleles, ε2, ε3, ε4)，主要不同為其中兩個氨基酸：APOE2 (C112/C158), APOE3 (C112/R158) & APOE4 (R112/R158)；可以有六種組合：ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4, ε4/ε4。其中 APOE4 被認為是阿茲海默症的致病基因之一，APOE2 比較少見但有研究顯示它會降低心血管疾病和 AD 致病機率，APOE3 目前屬於中性。大多數人帶的都是 APOE3，之前有研究顯示，在歐美亞非人種中，非洲人帶有 APOE4 的機率最高，東亞人帶 APOE4 的機率較低，且帶 APOE2 的機率較高。
要怎麼知道是 APOE3 基督城突變是延緩 AD 的原因？他們先是測試 APOE3 對 Aβ 的影響，發現在有 APOE3 的情況下，Aβ 會結塊(aggregates)，但是在 APOE3ch 的情況下，結塊的情況比較低，和有 APOE2 的情形差不多。另外，R136S 這個突變點剛好和 LDLR (lipoprotein receptors)，還有醣分子 heparan sulphate proteoglycans (HSPGs) 的結合有關，相較於 APOE3，APOE2 和 APOE3ch 和 LDLR 的結合度比較低。HSPGs 被認為會促進 Aβ 堆積和吸收細胞外的 tau，APOE3 和 HSPG 的結合會讓 tau 擴散到其他神經細胞，他們比較了不同 APOE 和 HSPGs 的結合度(binding affinity)，發現 APOE3ch 和 HSPGs 的結合度最低。
不過，也有人對此感到懷疑，原因是這位女士跟大家一樣帶好幾千個基因突變，要怎麼確定不是其他突變帶來的益處？另外，這個家族有七人帶有一個基督城突變，但還是很早就出現症狀，難道一定要兩個 copy 都有突變才會有效果嗎？但是，要是真的和 APOE3/heparin 的結合有關，那麼阻斷這個結合有可能成為治療阿茲海默症的方法之ㄧ。
Articles:
STAT / She was destined to get early Alzheimer’s, but didn’t. Did a rare mutation protect her? (Nov 2019)
KA Zalocusky et al, An Alzheimer’s-disease-protective APOE mutation. Nature Medicine (2019)
Papers:
JF Arboleda-Velasquez et al, Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature Medicine (2019)
Zhou et al, Non-coding variability at the APOE locus contributes to the Alzheimer’s risk. Nature Comm (2019)
ME Belloy et al, A Quarter Century of APOE and Alzheimer's Disease: Progress to Date and the Path Forward. Neuron (2019)
