不知道大家對 degron 的了解有多少。細胞內的蛋白質經過一段時間後會被降解(degradation)，降解的方式有兩種：proteasomal 和 lysosomal。顧名思義，proteasomal 就是被 proteasome 降解，lysosomal 就是被 lysosome 降解。（廢話 XD）
大家可能已經知道的蛋白質被送到 proteasome 降解前，會被 E3 ligase 加一個標籤，就是 ubiquitin。E3 ligase 的輔助蛋白(adaptors)會幫它找到要降解蛋白質，怎麼找呢？就是辨識蛋白質尾端(C-terminus)的幾個氨基酸，那幾個氨基酸就是 degron。而不同的 adaptors 辨識的氨基酸也不同。我會知道 degron 是因為之前的研究，當你在蛋白質後面加上 degron，它就會被降解。如果說你知道 A 蛋白和 B 蛋白的某個片段 interact，你可以在 B 蛋白的那個片段後面加上 degron，利用加惹 degron 的片段去 knock down 蛋白 A。（想了解如何應用 degron 的話可以參考我前實驗室老闆發表的這篇： X Fan et al, Nature Neuroscience 2014; doi: 10.1038/nn.3637）
這篇研究做了一些分析，找出當蛋白質尾端是哪幾個氨基酸時，會被 adaptors 辨識出來，然後讓 E3 ligase 幫它標籤後送去降解。他們分析了兩種 E3 ligase：CRL2 和 CRL4。
CRL2 的其中一個 adaptor KLHDC3 辨識的是最尾端(-1 position)是否為 glycine，還有倒數第二(-2 position)是否為鹼性(basic)氨基酸，像是 arginine (R) 和 lysine (K)，也就是說 KLHDC3 辨識的最後兩氨基酸主要為 -RG 和 -KG。另一個 adaptor KLHDC2 辨識的則是 -GG，而 LKHDC10 辨識的是 -WG, -PG 和 -AG。另外，APPBP2 辨識的 -RxxG 不需要在最後，比較常見的是 RxxGx 和 RxxGxx。
他們分析的另一個 E3 ligase Cul4 (CRL4)，其 adaptors 辨識的氨基酸又不同。它的 DCAF12 辨識的是 -EE，而它的 TRPC4AP 辨識的是倒數第三個的 arginine (R-3 motif)。
除了以上的規則外，當最後一個氨基酸是 glycine 的時候會被送去降解，但是當倒數第二(-2 position)和第三個(-3 position)氨基酸是酸性(acidic)或是避水性(hydrophobic)的時候，像是 aspartic acid (D), glutamic acid (E), isoleucine (I) 或是 valine (V) 的時候，則會使蛋白質避免掉降解，例如當尾端是 -DG 或是 -EG 的時候。另外，當酸性氨基酸配上 lysine 的時候，也就是 -DK 和 -EK 的時候，也會使蛋白質穩定，避免被降解。
看到這裡，可能會有個疑問，那這樣不是會有一堆蛋白質被降解掉嗎？有趣的是他們分析後發現，大多數的蛋白質尾端都不是 glycine，而且這個現象只出現在 eukaryotic 和病毒的蛋白，細菌的蛋白質尾端是 glycine 明顯多很多，可能是因為細菌並沒有 proteasome。
Degron 的應用有其優缺點，優點是你只要知道 interaction site，就可以 knock down (K/D) 任何蛋白，而且它很短，所以容易製作。缺點則是並非所有的 interaction site 都可以拿來用，需要 affinity 夠強，有些 papers 雖說用 co-IP 找到和確認 binding motifs，但是裝上 degron 後發現它不夠強到可以 K/D 蛋白質，另外就是它不夠 stable。
原論文：
I Koren et al, The Eukaryotic Proteome Is Shaped by E3 Ubiquitin Ligases Targeting C-Terminal Degrons. Cell (2018)
