校正回歸才不是蓋牌！

這兩天在吵 #校正回歸，想到去年看 BC CDC 的圖時剛開始也沒看懂，在 VCH 當護士的朋友幫我解釋了一下。剛剛找了一下去年的資料，發現其實 CDC 花了不少功夫在分析(BC CDC COVID-19 Data)，去年三月到六月中幾乎每天都有一個報告。剛開始 symptom onset date 的圖和 date reported to PH 的是合在一起的(Figure 1)，後來分開了(Figure 2-4)。


Figure 1. 去年疫情剛開始時，三月的確診人數和感染人數是放在同一張圖，可以看到確診高峰期和感染高峰期差了兩個禮拜。

台灣過去一年因為確診數少，所以當日確診數有一個就報一個，沒有出現 delay 的問題。BC 省在疫情爆發剛開始也是這樣，每天只有一個確診數字，但沒多久後人數就暴增，症狀出現去檢驗，BC 疾管局檢驗陽性後再報給中央，這樣來來回回的 turnaround time 就要至少一天以上，今天檢驗出來確診的不見得是今天的人數，很可能是幾天前，甚至是一、兩個禮拜前的。之後人數太多就不用再報給中央，BC CDC 驗出來後就可以直接宣布確診。


Figure 2. 實施禁令後，感染人數和確診人數的變化，禁令實施後的結果約一個禮拜後才會看到。

BC CDC 後來把數字分成兩個，一個是當日確診數(Date report to public health)，就是當天回報給 public health (PH) 的確診人數，這個數字是不會變的，當天回報給 PH 的是多少就是多少。另一個是當日症狀出現的人數，也就是當日感染人數(Symptom onset date)，但這個人數會是幾天後的確診人數往回調的，例如 5/22 確診的人，可能是一個禮拜前 5/15 感染的，幾天後出現症狀去檢驗，5/22 檢驗結果確診，這個確診一人除了會加在當日確診數(date reported to PH)之外，還會往回加在 5/15 那天的 Symptom onset date 的人數，所以這個人數在兩週內可能會一直增加，都是之後往回推感染日期後加上去的。

相關文章：新冠病毒(SARS-CoV-2)的檢測 -- qPCR 和抗體

可以看到在去年三月中禁令開始後，感染人數開始下降，但確診人數上升，這個上升是幾天前的感染人數，禁令的效用在一週後才看見確診數下降(Figure 2)。確診人數的高峰期和感染人數的高峰期中間差了約兩個禮拜，感染人數不會立刻知道，都是之後的確診數回推後加上去的，這個 delay 目前觀察到大概都是一個禮拜左右，去年疫情開始暴增的時候大概會 delay 到兩個禮拜吧。台灣過去一年公佈的可能都是以當日感染人數為主，人數少到還可以有行動足跡，這邊人數多到根本不可能這樣，只能先公布當日確診人數，之後再回調感染人數，也就是校正回歸。


Figure 3. 擴大檢驗後確診數增加不少，但感染人數沒有。

How to interpret the epidemic curves: Figure 2 shows the date that a case’s illness started. Figure 3 shows the date the illness was confirmed and reported by the laboratory. There is a delay between the beginning of a person’s illness (symptom onset date) and the date the laboratory confirms and reports the illness (reported date). New cases only have a reported date available and appear on the right of the curve in Figure 3, but their symptom onset would have occurred prior. As information on symptom onset becomes available through public health investigation, cases are expected to appear on earlier dates in Figure 2.

禁令包括：
3/14 春假開始學校關閉
3/16 開始禁止五十人以上的聚會、禁止外國人入境、禁止有症狀者進入加拿大、限制國際班機。
3/17 BC 疾管局宣布緊急命令，所有入境者要自我隔離十四天。
3/18 BC 省政府宣布緊急命令，所有餐飲業者關閉。
3/20 宣布美加邊境關閉，禁止 non-essential travel。
3/21 禁止私人服務業務，包括沙龍和按摩(salons, spas)等等。


Figure 4. 去年五月的時候，開始擴大篩檢，有症狀都可以去檢驗，確診人數有增加，但感染人數持續下降。

疫情剛爆發的時候各項不足，人手不足，檢驗試劑不足，因此只有出現症狀和有接觸史的才驗，外國回來的就是自己在家隔離十四天。如果只是有感冒症狀，但沒有接觸史的，就是待在家到症狀結束，不要出門也不要去看家醫，不會有檢驗，如果有疑慮就打 811。如果症狀嚴重，例如高燒不退或是呼吸困難，就打 911 或是去急診。後來比較上軌道後，檢驗站也增加了後，才擴大到有感冒症狀就可以去檢驗。

BC 去年疫情爆發後三階段的實施措施：

Phase 1 – Public health measures enacted: March 14: Spring break started for most schools; March 16: Mass gatherings public health order implemented (>50 people), entry of foreign nationals banned, symptomatic individuals banned from flights to Canada, international flights restricted to four national airports; March 17: BC public health emergency declared, traveller self-isolation public health order implemented; March 18: Provincial state of emergency declared, food and drink service restrictions public health order implemented; March 20: US/Canada border closed to non-essential travel; March 21: closure of personal service establishments.

Phase 2 – Start of reopening: May 19: Restoration of health services, retail, hair salons, in-person counselling, restaurants, cafes, pubs, museums, libraries, office based worksites, sports, outdoor spaces, and child care. June 1: Students in K-12 return to school on a gradual and part-time basis.

Phase 3 – Continued reopening: June 24: essential travel within BC permitted with reopening of accommodation industry (hotels, motels, RV parks, cabins, etc.), overnight camping in BC parks, motion pictures and television production, and movie theatres.

Biogen aducanumab 要衝過 FDA 許可了嗎？

大家看新冠病毒的新聞看膩了嗎？FIRERCE Pharma 在二月預測今年會上市的十個新藥第一名是 Biogen 的阿茲海默抗體藥 adumanucab [1]。這個抗體藥可說是歷經曲折，我之前就寫了三篇介紹此藥。XD

目前普遍認為的阿茲海默症(Alzheimer's Disease, AD)致病因子為 amyloid-β (Aβ) 和 tau protein，Aβ 堆積在腦中後，接著 tau 也跟著堆積在腦中，大量的蛋白堆積引發一連串的反應，對腦部造成傷害，這個假說稱為 amyloid cascade hypothesis。因此，目前研究的方向多為阻止 Aβ 的產生，或是清除腦中大量的 Aβ。

科學家們試著用抗體來治療阿茲海默症已經很久了，試過的藥廠不少，但都以失敗收場，2015 年七月底時在 DC 的一場阿茲海默症國際研討會中，有兩家生技公司發表了他們似乎有點成效藥物，分別是 Biogen 和 Eli Lilly，這兩家公司用的抗體都是針對 β-amyloid (Aβ)。

相關文章：治療阿茲海默症的藥物有望？

Biogen 和日本製藥公司 Eisai 合作的抗體 adumanucab 在初期的階段有正面的結果，此藥被施打在 166 位被診斷為初期患者的身上(10mg/kg)，結果顯示有 27 位病患在認知上有顯著效果，由 PET 掃描觀察到的 Aβ 量也有減少，不過可惜的是有效藥量在一些病患身上會造成腦部腫大和出血，於是藥廠決定把量減低(6mg/kg)，結果顯示三十位病患在用藥 54 週後雖然 Aβ 量有減少，但並沒有改善認知衰退的症狀。這個結果發表了以後，公司股票從 $372 左右跌到 $272。

註：Biogen 的股價最高點為 2015 年三月， $438.43。

相關文章：阿茲海默症新藥 新進度 -- Aducanumab

2019 年三月的時候，因為它的兩個第三期臨床試驗 ENGAGE 和 EMERGE 的治療效果在初期分析結果中並未達到預期標準，病患認知衰退的現象沒有顯著改善，Biogen 和 Eisai 宣布停止這兩個臨床試驗。本來以為這個藥就這樣死了，沒想到在當年十月的時候，Biogen 又宣布說那兩個臨床實驗分析有誤，後續的分析顯示 EMERGE 有達到預測效果，決定將 aducanumab 送審想拿到 FDA 許可。

重新分析結果後發現，最高劑量的 aducanumab (10 mg/kg) 效果最好，認知力衰退的情形最輕微，PET 檢測出來的 amyloid 堆積也最少。低劑量雖然有些減緩病症，但是跟安慰劑組比較並沒有顯著差距。不過，這個正面的結果只出現在 EMERGE 臨床試驗裡，ENGAGE 臨床試驗裡並沒有出現這個效果。

相關文章：Biogen 的阿茲海默症抗體藥 aducanumab 起死回生？

Biogen 於 2020 年七月將 aducanumab 送 FDA 審查，本來預計今年三月會有結果，不過一月時宣布延長三個月至六月七日 [2]。因為 EMERGE 和 ENGAGE 兩個臨床試驗的結果相反，不少人對此有所質疑，認為 aducanumab 並非真的有效。但是，也有人認為 FDA 會批准此藥，因為病患團體非常希望這個藥可以通過，還有就是如果沒通過，會大大打擊藥廠繼續研發阿茲海默症的信心。

雖然去年十一月的時候，FDA 的 advisory committee 投了反對票 [3]，但並非每次審核都會聽 committee 的意見，FDA 在一個禮拜後對此藥的資料給予正面回應，Biogen 的股價也因此漲回去一點。雖說今年一月的時候 FDA 宣布延長三個月，但有人覺得這表示通過核准有望，因為如果 FDA 覺得未達到標準的話，就會直接駁回，而不會延長了。

不過，要是真的通過 FDA 許可的話，aducanumab 將會是近二十年來第一個治療阿茲海默症的抗體藥，Biogen 也可能因此藥大賺一筆，有人預估它的年營收額會從現在的 $2.7B 往上升在 2026 年時達到 $4.8B [4]。

Biogen 目前的股價約 $280 左右，有人想在六月初 FDA 公布結果前賭一波嗎？搞不好會因此大賺一筆。XD





[2021607 update]

真的通過 FDA 許可了啊～今天股價一度衝破四百。



Biogen aducanumab 終於在今天在通過 FDA 核准後發佈了新聞稿， 此抗體藥將以 ADUHELM 的名稱上市 [5]，根據病患的平均重量，藥價約每年 $56,000 [6]。


News:

1. FIERCE Pharma / The 10 most-anticipated drug launches of 2021

2. NPR / FDA Poised For Decision On Controversial Alzheimer's Drug (June 2021)

3. FIERCE Pharma / Biogen's Alzheimer's drug aducanumab, if approved, may face extra hurdles, slow sales ramp: analysts (June 2021)

4. BioSpace / Rocky Road for Biogen's Aducanumab Now Includes Pricing Hurdle

5. Biogen /FDA grants accelerated approval for ADUHELM™ as the first and only Alzheimer’s disease treatment to address a defining pathology of the disease

6. STAT / FDA grants historic approval to Alzheimer’s drug designed to slow cognitive decline

研發出 AZ 疫苗的公司 Vaccitech

這兩個月鬧得沸沸揚揚的 AZ 疫苗血栓問題，大家可能都知道這支疫苗是英國牛津大學(Oxford University)和生技公司 AstraZeneca 合作研發的，但較少人知的大概是這支疫苗所屬公司是牛津大學的 spinout company Vaccitech ，創立者是牛津大學的教授 Adrian Hill 和 Sarah Gilbert。

Vaccitech 成立於 2016 年，主打的技術是用猩猩的 adenovirus 為載體製作疫苗，他們申請專利的兩個載體為 ChAdOx1 和 ChAdOx2，除了用在這次的新冠疫苗外，他們進入一二期臨床試驗的疫苗還有可以標靶所有 A 型流感和季節性流感的疫苗，以及用於治療的前列腺癌疫苗 [1]。

AstraZeneca plc 是一家英國瑞典公司，1999 年瑞典藥廠 Astra AB 和英國藥廠 Zeneca Group PLC 合併時成立的， 之後陸陸續續也買了不少小公司 [2]，去年本來想買 Gilead，結果被拒絕了 [3]。除了這次和 Vaccitech 合作的 AZ 疫苗，他們大多數為治療癌症的藥物，包括小分子藥物和抗體藥，目標癌症有前列腺癌、肺癌、卵巢癌等等。



Vaccitech 在去年四月時宣布和 AZ 合作大量生產疫苗，兩者為非營利合作 [4]。Vaccitech 2020 年的營收為 $4.8M，但是研發費用就花了 $14.4M，總損失為 $17.7M [5]。之後經歷 AZ 疫苗的臨床試驗劑量搞錯的出包（我覺得會出現劑量搞錯這種錯誤真的很不可思議，不知道是臨床的問題，還是疫苗本身的出廠時的劑量就有問題），到後來的血栓問題、資料給錯，以至於到現在都還沒通過美國 FDA 的核准，Dr. Fauci 日前表示美國應該不需要 AZ 疫苗。AZ 疫苗第一劑的營收為 $275M，相較於輝瑞的 $15B 和 Moderna 的 $18.4B，算是很少 [6]。雖然如此，投資者仍然看好他，主要投資者 Future Planet Capital 在三月時投了 $168M 進去，他也在今年四月底於美國上市了(Nasdaq: VACC)，每股價格為 $17，最後收關價為 $14.10，賣出了六百五十萬股，總金額約 $110.5M [7, 8]。

加拿大開始施打 COVISHIELD (印度廠製造的 AZ 疫苗)後也出現了幾十例血栓和幾例死亡，好幾個省份於五月決定停止施打 AZ。韓國也施打了幾百萬劑 AZ，但是尚未出現血栓問題，不過韓國打的 AZ 疫苗是韓國 SK Bioscience (CDMO) 製造的，不確定是印度廠的問題，還是因為亞洲人出現血栓的機率本來就低很多，亦或是 adenovirus 的問題，因為同樣是用 adenovirus 的嬌生 J&J 疫苗也出現血栓問題。如果一直無法找出打 AZ 疫苗後出現血栓的 risk factors，我覺得用 adenovirus 作為載體這個方法大概就死了，Vaccitech 這個主打用 adenovirus 做為載體的公司，能存活多久呢？我個人應該是不會想投資的。XD



References:

1. Vaccitech News / Phase 2 Clinical Results for Vaccitech’s Universal Influenza A Vaccine
2. Wikipedia / AstraZeneca
3. Bloomberg / AstraZeneca Approaches Gilead About Potential Merger
4. Vaccitech News / Vaccitech and Oxford University announce landmark partnership with AstraZeneca for the development and large-scale distribution of the COVID-19 vaccine candidate
5. WSJ / Shares of Oxford-AstraZeneca Covid-19 Vaccine Startup Trade Down in Debut
6. BioSpace / AstraZeneca Hits Another Bump in the Road to COVID-19 Vaccine Approval in the US
7. Fierce Biotech / Original Vaccitech investor: Biotech no COVID one-hit wonder, as IPO injects $110M for broad pipeline
8. BioSpace / AstraZeneca Vaccine Collaborator Vaccitech Snares $110.5 Million IPO

閒聊｜如果不知道自己喜歡做什麼

這篇只是把之前在臉書上打的長文搬過來，跟科學無關，只是看了下面這個關於找尋自己熱愛工作的影片後，想分享的一些經驗。



其實我的歷程也差不多，你要問我特別喜歡什麼，我一時還說不出來，但你問我討厭什麼，我可以很快就跟你說我討厭哪些。

國中：
1. 史地讓我知道我討厭背的東西，也就是文科。
2. 物理對我來說太抽象了，我也討厭，而且那些公式我都要死背。
3. 數學算是給我很大的成就感，而且不需要背，所以滿喜歡的。
4. 滿喜歡生物的，尤其是算隱性顯性那些，覺得很有趣。
5. 化學也滿有趣的，那時候有做鍍金的實驗

高中：（討厭的東西沒變）
1. 繼續討厭文科，來加拿大後除了英文是必修外，完全沒修文科相關科目。
2. 高中物理一樣是噩夢，來加拿大後，雖然說這裡教的物理比台灣簡單，但對我來說還是太抽象了，一樣不懂，一樣要背，一樣討厭。
3. 台灣的高中數學我真心不懂，然後那些高中數學在加拿大完全不在 high school 的課程內，high school 的數學在台灣國中三年就全部學完了，所以來加拿大後，數學又成為成就感來源之一。
4. 不記得台灣的高中生物學了什麼，只記得生物老師放了一部人類的精子如何進入子宮和卵子結合的影片(是正經的科學影片)。加拿大的 high school 生物對我來說滿有趣的（老師教的好算佔很大原因），然後有解剖青蛙，找血管找了好久。XD
5. 對台灣高中的化學沒印象，來加拿大後對化學沒特別感覺，但因為考試成績不錯，所以算喜歡。

加拿大的十年級在兩個學期交接之間的兩個禮拜，學生要去打工(所以那兩個禮拜學校沒有十年級的學生)，印象中是要做滿一百個小時才能畢業，不一定是要有薪水的，因為時間很短所以大部分是無薪的。工作是自己找的，通常是跟父母去工作兩個禮拜，是真的工作，不是去打混的。很多學生是已經知道自己想去哪裡打工，所以去的不是自己父母工作的地方，而是自己找的、自己想去工作的地方，大部分的公司因為了解這是教育制度的一環，所以都會接受 high school 學生來無薪打工兩個禮拜。

我來加拿大的時候已經過了那兩個禮拜的打工時間，所以要自己找時間補完才能畢業，對於像我這種已經過了那兩個禮拜才來的移民學生，只要打完三十個小時就能畢業，不用做滿一百個小時。不過因為剛來，說真的很難找，父母在這又沒工作，誰都不認識不知從何找起，幸好有同學家裡是開餐廳的，就去那裡打工三十個小時。結論：那三十個小時度日如年，深覺討厭餐飲業，以後不想做餐飲相關。

大學：
1. 別說文科了，我連英文都沒修哈哈，倒是修了日文，因為喜歡看日劇，加上覺得以後會用得上，不得不說 SFU 的日文老師教得不錯，老師是日本人。
2. 物理是噩夢，大一必修過了以後不想再見。
3. 微積分是噩夢，大一必修過了以後不想再見。
4. 生物有點微妙，說實在我並不喜歡大一大二生物，也是那時候發現其實我並非所有生物都喜歡，大部分是我不喜歡的，必須要說生物真的很廣，我發現生物裡我不討厭的大概只有細胞以內的東西，所以大一大二生物上完後我就把 Campbell 賣了。（所有我討厭的課，我上完就立刻把課本賣掉。XD）
5. 有機化學是噩夢，analytical chemistry 還算有趣。

大學 co-op：
1. 在 AAFC 分析 Okanagan valley 所有葡萄園的葡萄皮，紅葡萄的皮裡有某個 compound 是紅酒的顏色來源，我做的是分析葡萄園的環境對葡萄皮裡的那個 compound 多寡是否有影響，是否因此影響了紅酒的顏色。結論：不喜歡，以後不想做化學相關工作。
2. 在醫院實驗室做細胞實驗，主要是測試 Echinacea 是否真的有 anti-viral activity，第一次接觸細胞和病毒，覺得很有趣，以後可以考慮。
3. 在英國的大學做分生實驗，學到很多，覺得有趣，以後可以考慮。

可以看到，大部分的時候我是把討厭的排除掉，然後在剩下的裡面找到算有興趣的。對我來說，討厭的很難變喜歡，像是物理我一路討厭到底 XD，要當成職業對我來說是噩夢，所以一直以來只求不要做討厭的事情就夠了。XD

美國疾管局 CDC 報告 -- mRNA 疫苗預防新冠病毒感染的效力有 80% 以上

US CDC interim estimates -- mRNA 疫苗是否可預防感染新冠病毒？

之前臨床試驗的結果和後來大型接種的結果顯示 mRNA 可以有效預防重症，但並不清楚是否能夠預防感染(infection)或是傳染(transmission)。美國 CDC 前幾天發表了一篇輝瑞 BNT162b2 和 Moderna mRNA-1273 在預防感染效力上的報告，分析的人口為約四千位從未感染過新冠病毒的醫護人員、救難人員、警察和 frontline workers (包括老師、餐廳旅遊業者和零售業者等等服務業人員)，其中有 62.8% 已施打兩劑疫苗，12.1 % 只施打了一劑(62.7% Pfizer, 29.6% Moderna)，時間為去年十二月 vaccine rollout 開始後到今年三月(十三週)，期間每週用 RT-PCR 檢測這些前線人員，不管他們有沒有症狀。



結果：這近四千人中有 205 人感染新冠病毒(RT-PCR 檢測)，其中 87.3% 有症狀，10.7% 則完全沒症狀。



換算成感染率的話，在未打疫苗的人中，感染率為 1.38 per 1000 person-days，已施打兩劑疫苗得為 0.04，而只施打一劑的則是 0.19。也就是說，施打兩劑疫苗可以預防感染的效力高達 90%，就算只打了一劑也有 80% 的效力。

總結：不管施打一劑或兩劑 mRNA 疫苗，預防感染新冠病毒的效力都有至少 80% 以上，可以預防感染也意味著可以預防傳染，這對控制疫情很重要。


相關文章：Pfizer/BioNtech 的新冠疫苗 -- 關於施打一劑後的研究、mRNA 疫苗的崛起



Articles:

ASM / Real World Effectiveness of Pfizer and Moderna Vaccines: Microbial Minutes (April 15, 2021)

US CDC MMWR / Interim Estimates of Vaccine Effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 Vaccines in Preventing SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Personnel, First Responders, and Other Essential and Frontline Workers — Eight U.S. Locations, December 2020–March 2021

Pfizer/BioNtech 的新冠疫苗 -- 關於施打一劑後的研究

這兩篇是關於 Pfizer / BioNTech 疫苗的，其中一篇是以色列的施打結果。大家也知道以色列打疫苗神速，到今年二月中為止已有超過百萬人施打了輝瑞疫苗，在去年十二月到今年二月中期間，他們收集了施打疫苗後的 21 天內，病毒測試為陽性的約五千人的 RT-qPCR 結果。結果顯示在施打第一劑 12-37 天後的病毒量比施打十一天後低很多，也比沒施打疫苗的低惹 2.8 到 4.5 倍。不過這篇比的是平均病毒量，如果可以再細分說打了第一劑後，感染後的最高病毒量是多少(因每個人個情況不一樣，病毒量最高的那一天)，跟沒打疫苗的，感染後的最高病毒量是多少，也許更可以說打了疫苗後，可以使感染後體內病毒不會大量繁殖，病毒量會在一個不會有症狀也無法傳染的範圍。

另一篇則是關於得過新冠病毒後，是不是只打一劑輝瑞疫苗後就夠了，這樣就可以把疫苗發給更多的人。這個研究是南加州的醫學中心做的，參與者的年齡層是 29 歲到 55 歲左右，六成為女性。分析的抗體量為第一劑疫苗前到疫苗後的前三天、第一劑後的一到三週，還有第二劑後的一到三週。要怎麼知道之前是否感染過呢？他們是測體內抗 SARS-CoV-2 N protein 的抗體，因為 Pfizer 只表現 Spike protein，所以不會產生 anti-N protein 的抗體。分析結果顯示，感染過的患者，體內的 anti-N 和 anti-Spike IgG 抗體不管在哪個時間點都比較高，有趣的是他們的 anti-S RBD IgG 只比打過第一劑、沒感染過新冠病毒的人低一點而已。另外，感染過的患者在打了第一劑後的 anti-Spike RBD IgG 和打了兩劑疫苗但沒感染過的人差不多，疫苗但沒感染過的人差不多，中和抗體測試的結果也一樣。

也就是說：
1. 感染過新冠病毒的抗體量 vs. 沒感染過，但打了一劑疫苗的抗體量 --> 前者稍微低一點
2. 感染過新冠病毒 + 打了一劑疫苗的抗體量 vs. 沒感染過，但打兩劑疫苗的抗體量 --> 沒顯著差異
3. 感染過新冠病毒 +/- 疫苗 vs. 沒感染過 +/- 疫苗 --> 前者比後者多

另外，感染過新冠病毒的人在打了第一劑後的疫苗反應(畏寒和發燒)比沒感染過的頻率高，而沒感染過的人，第二劑的疫苗反應(頭痛、暈眩)比第一劑高。

這個結果顯示，得過新冠病毒的人打一劑就夠了。不過，這篇研究沒特別說感染過的人之多久前感染的，最短可能是一週前得，最長 .... 不知道，不過如果有人是兩個月前染感的的話，也就是說兩劑之間可以隔兩個月還有效？分析一下患者得過的時間點，應該可以推出兩劑之間最長可以隔多久。



References:

M Levine-Tiefenbrun et al, Initial report of decreased SARS-CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine. Nature Medicine (2021)

JE Ebinger et al, Antibody responses to the BNT162b2 mRNA vaccine in individuals previously infected with SARS-CoV-2. Nature Medicine (2021)

mRNA 疫苗的崛起

關於 mRNA 用在疫苗和治療上的研究，並非前年疫情後才開始的。

1. 第一次成功使用 mRNA 在動物裡表現是在 1990 年時，分別用 DNA 和 RNA expression vectors 在老鼠體內表現蛋白，表現效果和 in vitro 在培養細胞裡的表現差不多。

JA Wolff et al, Science (1990); PMID: 1690918 DOI: 10.1126/science.1690918

2. 但是相較於 DNA 或蛋白治療，初期投入在 mRNA 治療上的研究甚少，主要原因有三：不穩定性(instability)，容易降解、易引起免疫反應(high innate immunogenicity)，因為細胞表面和細胞內有很多 mRNA sensor，和不易於送入體內和表達(in efficient in vivo delivery)。

3. 然而，隨著這幾十年科技的進步，用 mRNA 治療不再遙不可及，用在疫苗上的好處有：
a) 安全性 - 非感染因子，也不會插入染色體造成突變，可以被細胞代謝，也因此可以反覆施打。
b) 透過改造 nucleotides，可以增加它的穩定性和表現效果，也可以調整引起的免疫反應。
c) 可以改造 carrier molecules，使它更容易被送入細胞。
d) 可以快速大量生產

4. mRNA 結構本身的改善可以從 5' Cap, UTR, CDS (coding sequence), 3' PolyA tail 和 purity 上下手，例如純淨度高可降低 innate immune responses 和增高蛋白表現，5' 和 3' UTR 也會影響蛋白表現。另外，調整 GC content 和 nucleotide modification 都可以改善蛋白表現和免疫反應。

5. 運送的種類有 liposome, polymer, polysaccharide particle, lipid nanoparticle (LNP), lipid/cholesterol nanoparticle, lipid/cholesterol/PEG nanoparticle 等等。

6. mRNA 在傳染性疾病和癌症治療上的 IP (intellectual property) 競爭在過去五年相當激烈，其中包括了 nucleotide modification 和 delivery methods。專利申請上有 70% 來自業界，除了目前廣為人知的 Moderna 和 BioNtech 外，還有 GSK, Bayer 和久光製藥(Hisamitsu Pharmaceutical)，其中 Moderna, CureVac, BioNtech 和 GSK 四家公司就佔了快一半的 mRNA 專利。

7. 在疫情前，已在研發中的 mRNA 疫苗包括肺癌、胰臟癌、流感、狂犬病、伊波拉和 HIV 等等。

8. mRNA 上的投資，在 2015 年到 2020 年間成長了 94.2%。三家代表公司為 Moderna, BioNtech, CureVac，自 2015 年來吸引了 USD $2.8B 的投資，Moderna 在 2018 年時的 IPO 約為 $7.6B。自 2017 年開始，RNA 相關的投資也大量增加，例如投在 Arrakis, Expansion, Shyhawk 和 Ribometrix 的就有 USD $262M。

9. FDA 許可的 RNA therapy 目前有治療 DMD 的 Eteplirsen (2016), 治療 SMA 的 Nusinersen (2016) 和治療 FCS 的 Volanesoren (2019) 等等。



References:

N Pardi et al, mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery (2018)

F Wang, RNA therapeutics on the rise. Nature Reviews Drug Discovery (2020)

C Martin & D Lowery, mRNA vaccines: intellectual property landscape. Nature Reviews Drug Discovery (2020)

NAC Jackson et al, The promise of mRNA vaccines: a biotech and industrial perspective. Nature Vaccines (2020)