第一個也是唯一一個圓禿(鬼剃頭)藥物 - LITFULO

美國 FDA 於六月底核准了輝瑞的 LITFULO™ (Ritlecitinib)，是目前第一個也是唯一一個針對 alopecia areata (圓禿，俗稱鬼剃頭) 的藥物。Ritlecitinib 的研發針對多種疾病，包括圓禿、rheumatoid arthritis (類風濕性關節炎)、 ulcerative colitis (潰瘍性結腸炎)、Crohn's Disease (克隆氏症)、 vitiligo (白斑病)。目前除了在圓禿上取得 FDA 許可外，白斑病已進入第三期臨床試驗，其他適應症還在第二期試驗。

相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？



Ritlecitinib 的圓禿臨床試驗 ALLEGRO 的第二、三期臨床試驗收了 718 位患者，全都掉了五成以上的頭髮，23% 的患者在使用了 LITFULO 50 mg 六個月後從頭上只有不到 50% 的頭髮，長到了有 80% 以上的頭髮。使用該藥的患者裡有 4% 出現副作用，最常見的副作用為頭痛(10.8%)、腹瀉(10%)、長痘痘(6.2%)、出疹子(rush, 6.2%)和尋麻疹(urticaria, 4.6%)，完整的臨床試驗結果刊在今年六月的 Laancet。

全球大概有 147 百萬人(2.2%)患有圓禿，任何種族、年齡、性別都有可能得到，大部分人通常是在青少年時期，或在二、三十歲的時候出現症狀，有近 20% 的患者是在 18.5 歲前被診斷出來。

圓禿是自體免疫疾病，成因為免疫系統攻擊毛囊造成的落髮，目前並沒有有效的治療藥物，大多以幫助生髮為主。最普遍的治療方法是施打類固醇(corticosteroid)，不過它雖然可以幫助生髮，但無法防止掉髮。另外一個藥物則是 Minoxidil，其口服藥原本是用來治療高血壓的，但有嚴重副作用，之後研發出的外用藥因為可以促進毛髮生長，在美國又是 OTC (over-the-counter)，常被拿來治療禿頭。Minoxidil 在美國 2020 年的銷售額超過 $600M 美金，預估會在 2027 年超過 $800M 美金。Ritlecitinib 是 JAK3 和 TEC 抑制劑，主要是抑制免疫細胞，進而阻止落髮，拿到 FDA 許可之後有可能會取代或佔掉一半 Minoxidil 的市場。目前市面上有抑制 JAK3 功能的藥是 Pfizer 的 Xeljanz，主要是用來治療關節炎。

不過，要注意的是如果你有感染症狀，並在接受治療中，LITFULO 可能會讓你的感染症狀加重。 另外，五十歲以上且有一個以上心血管疾病的患者，使用 JAK 抑制劑可能會增加死亡的風險。


News:

Pfizer | FDA Approves Pfizer’s LITFULO™ (Ritlecitinib) for Adults and Adolescents With Severe Alopecia Areata

Drugs.com | Litfulo

FDA Report | LITFULO - ritlecitinib

CH 上關於新冠疫苗的討論 20210604

這篇只是簡單記錄一下昨天在 ClubHouse 上聽到的討論，前半段是討論 Nature Medicine 那篇論文 [1]，應該很多人都看過了，就不在這篇裡敘述（除非哪天心血來潮想寫一下）。



1.
台灣的 CDMO：台康、永昕產能 2000 L，之前有接洽過 AZ 看能不能代工，但似乎因為量產達不到而不了了之。要擴大量產需要大量資金，需要政府幫忙，like Samsung Biologics。

韓國的 CDMO：1,5000L bioreactor x 8~10

2.
瑞士的疫苗施打率很低，因為買不到，於是和 Moderna 合作，由瑞士公司 Lonza 生產以供內需，徵召碩博士生去做疫苗，月薪七千瑞士法郎，為期三到六個月。

3.
有人問：聯亞有二期三期合併，高端感覺還要很久，為什麼現在都在討論高端，沒有在討論聯亞？

答：因為高端有股票上市吧哈哈 XD

4.
台灣的二期要多少人？當初有人在討論要一千人還是三千人，講一千人想的是還是要三期，擴大到三千人想的是二期過了就直接 EUA。三千人的來源是 FDA 的 safety guideline，TFDA 先設了這個 criteria 後高端和聯亞才把臨床設計做成第二期三千人。

5.
高端計畫在巴拉圭做 1:7 的三期臨床試驗。台灣的二期沒有真的雙盲，三期才有雙盲。二期預計六月解盲，但沒什麼好解盲的，一定是成功的，有抗體就是打疫苗，沒抗體就是打食鹽水，二期只看一點點 efficacy 沒那麼重要，三期看 efficacy 比較重要。

6.
台灣和後來才出來的新冠疫苗會越來越沒有做傳統三期的條件，因此 WHO 前兩天才開會討論 Nature Medicine 那篇 paper [1]，看能不能做 immunobridging，用中和抗體效價取代傳統三期。

7.
台灣好像有兩家公司做 mRNA，但是技術不夠。

8.
mRNA & adenoviral vaccine CQA (critical quality attribute) 應該沒有 biological potency assays，mRNA 所知的 guideline 是看 purity, identity, in vitro expression (WB)。Adenovirus 的話可能是 strain identity, TCID50 assay, qPCR，但是病毒的 batch-to-batch variability 很高，包括用於 gene therapy 的 AAV，不知道各廠是如何確定每個 batch 的品質是一致的。

9.
關於 Nature Medicine 那篇有些 limitations，例如每個疫苗檢測的方法都不一樣、不知道康復者的抗體是感染幾天後的，要怎麼知道康復者體內的哪幾株中和抗體(neutralizaing antibodies)是有保護力的等等。

註：那篇裡面分析的疫苗有 Moderna (mRNA-1273), Novavax (NVX-CoV2373), BioNtech/Pfizer (BNT162b2), Sputnik V (rAd26-S+rAd5-S), Oxfored/AZ (ChAdOx1 nCoV-19), J&J Janssen (Ad26.COV2.S) 和中國的科興疫苗 CoronaVac (inactivated)，中和抗體的分析結果和 Phase III 的差不多，兩支 mRNA 的表現最好，中和抗體也最多，科興的最差，中和抗體也最少。

相關文章：又一篇新冠病毒的小抗體研究

如果真的要做 immunobridging，要用哪些抗體當作 markers 或 reference，每隻疫苗產生的抗體都不太一樣，要怎麼確定有產生那幾株抗體就表示有保護力？如果某個疫苗沒產生那些抗體，就代表沒保護力嗎？之前有研究顯示，不只抗體有保護力，感染後產生的 T cells 也有保護力，這些要包括在內嗎？

相關文章：新冠病毒感染者體內 T 細胞的免疫反應

Moderna 在青少年的臨床試驗上，便是看免疫反應 [2, 3]，但那是因為是同一隻抗體，檢測的方法也是一致的。

10.
Regeneron mAb cocktail 只有兩株抗體 [4]，是從老鼠體內釣出來後再 humanized。



References:

1. DS Khoury et al, Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine (2021)

2. Moderna Press Release / Moderna Announces TeenCOVE Study of its COVID-19 Vaccine in Adolescents Meets Primary Endpoint and Plans to Submit Data to Regulators in Early June (May 2021)

3. UMass Med News / Moderna’s TeenCOVE study of COVID-19 vaccine, with UMMS participants, meets primary endpoints (May 2021)

4. FDA / Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19 (Nov 2020)

美國疾管局 CDC 報告 -- mRNA 疫苗預防新冠病毒感染的效力有 80% 以上

US CDC interim estimates -- mRNA 疫苗是否可預防感染新冠病毒？

之前臨床試驗的結果和後來大型接種的結果顯示 mRNA 可以有效預防重症，但並不清楚是否能夠預防感染(infection)或是傳染(transmission)。美國 CDC 前幾天發表了一篇輝瑞 BNT162b2 和 Moderna mRNA-1273 在預防感染效力上的報告，分析的人口為約四千位從未感染過新冠病毒的醫護人員、救難人員、警察和 frontline workers (包括老師、餐廳旅遊業者和零售業者等等服務業人員)，其中有 62.8% 已施打兩劑疫苗，12.1 % 只施打了一劑(62.7% Pfizer, 29.6% Moderna)，時間為去年十二月 vaccine rollout 開始後到今年三月(十三週)，期間每週用 RT-PCR 檢測這些前線人員，不管他們有沒有症狀。



結果：這近四千人中有 205 人感染新冠病毒(RT-PCR 檢測)，其中 87.3% 有症狀，10.7% 則完全沒症狀。



換算成感染率的話，在未打疫苗的人中，感染率為 1.38 per 1000 person-days，已施打兩劑疫苗得為 0.04，而只施打一劑的則是 0.19。也就是說，施打兩劑疫苗可以預防感染的效力高達 90%，就算只打了一劑也有 80% 的效力。

總結：不管施打一劑或兩劑 mRNA 疫苗，預防感染新冠病毒的效力都有至少 80% 以上，可以預防感染也意味著可以預防傳染，這對控制疫情很重要。


相關文章：Pfizer/BioNtech 的新冠疫苗 -- 關於施打一劑後的研究、mRNA 疫苗的崛起



Articles:

ASM / Real World Effectiveness of Pfizer and Moderna Vaccines: Microbial Minutes (April 15, 2021)

US CDC MMWR / Interim Estimates of Vaccine Effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 Vaccines in Preventing SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Personnel, First Responders, and Other Essential and Frontline Workers — Eight U.S. Locations, December 2020–March 2021

Pfizer/BioNtech 的新冠疫苗 -- 關於施打一劑後的研究

這兩篇是關於 Pfizer / BioNTech 疫苗的，其中一篇是以色列的施打結果。大家也知道以色列打疫苗神速，到今年二月中為止已有超過百萬人施打了輝瑞疫苗，在去年十二月到今年二月中期間，他們收集了施打疫苗後的 21 天內，病毒測試為陽性的約五千人的 RT-qPCR 結果。結果顯示在施打第一劑 12-37 天後的病毒量比施打十一天後低很多，也比沒施打疫苗的低惹 2.8 到 4.5 倍。不過這篇比的是平均病毒量，如果可以再細分說打了第一劑後，感染後的最高病毒量是多少(因每個人個情況不一樣，病毒量最高的那一天)，跟沒打疫苗的，感染後的最高病毒量是多少，也許更可以說打了疫苗後，可以使感染後體內病毒不會大量繁殖，病毒量會在一個不會有症狀也無法傳染的範圍。

另一篇則是關於得過新冠病毒後，是不是只打一劑輝瑞疫苗後就夠了，這樣就可以把疫苗發給更多的人。這個研究是南加州的醫學中心做的，參與者的年齡層是 29 歲到 55 歲左右，六成為女性。分析的抗體量為第一劑疫苗前到疫苗後的前三天、第一劑後的一到三週，還有第二劑後的一到三週。要怎麼知道之前是否感染過呢？他們是測體內抗 SARS-CoV-2 N protein 的抗體，因為 Pfizer 只表現 Spike protein，所以不會產生 anti-N protein 的抗體。分析結果顯示，感染過的患者，體內的 anti-N 和 anti-Spike IgG 抗體不管在哪個時間點都比較高，有趣的是他們的 anti-S RBD IgG 只比打過第一劑、沒感染過新冠病毒的人低一點而已。另外，感染過的患者在打了第一劑後的 anti-Spike RBD IgG 和打了兩劑疫苗但沒感染過的人差不多，疫苗但沒感染過的人差不多，中和抗體測試的結果也一樣。

也就是說：
1. 感染過新冠病毒的抗體量 vs. 沒感染過，但打了一劑疫苗的抗體量 --> 前者稍微低一點
2. 感染過新冠病毒 + 打了一劑疫苗的抗體量 vs. 沒感染過，但打兩劑疫苗的抗體量 --> 沒顯著差異
3. 感染過新冠病毒 +/- 疫苗 vs. 沒感染過 +/- 疫苗 --> 前者比後者多

另外，感染過新冠病毒的人在打了第一劑後的疫苗反應(畏寒和發燒)比沒感染過的頻率高，而沒感染過的人，第二劑的疫苗反應(頭痛、暈眩)比第一劑高。

這個結果顯示，得過新冠病毒的人打一劑就夠了。不過，這篇研究沒特別說感染過的人之多久前感染的，最短可能是一週前得，最長 .... 不知道，不過如果有人是兩個月前染感的的話，也就是說兩劑之間可以隔兩個月還有效？分析一下患者得過的時間點，應該可以推出兩劑之間最長可以隔多久。



References:

M Levine-Tiefenbrun et al, Initial report of decreased SARS-CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine. Nature Medicine (2021)

JE Ebinger et al, Antibody responses to the BNT162b2 mRNA vaccine in individuals previously infected with SARS-CoV-2. Nature Medicine (2021)