第一個也是唯一一個圓禿(鬼剃頭)藥物 - LITFULO

美國 FDA 於六月底核准了輝瑞的 LITFULO™ (Ritlecitinib)，是目前第一個也是唯一一個針對 alopecia areata (圓禿，俗稱鬼剃頭) 的藥物。Ritlecitinib 的研發針對多種疾病，包括圓禿、rheumatoid arthritis (類風濕性關節炎)、 ulcerative colitis (潰瘍性結腸炎)、Crohn's Disease (克隆氏症)、 vitiligo (白斑病)。目前除了在圓禿上取得 FDA 許可外，白斑病已進入第三期臨床試驗，其他適應症還在第二期試驗。

相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？



Ritlecitinib 的圓禿臨床試驗 ALLEGRO 的第二、三期臨床試驗收了 718 位患者，全都掉了五成以上的頭髮，23% 的患者在使用了 LITFULO 50 mg 六個月後從頭上只有不到 50% 的頭髮，長到了有 80% 以上的頭髮。使用該藥的患者裡有 4% 出現副作用，最常見的副作用為頭痛(10.8%)、腹瀉(10%)、長痘痘(6.2%)、出疹子(rush, 6.2%)和尋麻疹(urticaria, 4.6%)，完整的臨床試驗結果刊在今年六月的 Laancet。

全球大概有 147 百萬人(2.2%)患有圓禿，任何種族、年齡、性別都有可能得到，大部分人通常是在青少年時期，或在二、三十歲的時候出現症狀，有近 20% 的患者是在 18.5 歲前被診斷出來。

圓禿是自體免疫疾病，成因為免疫系統攻擊毛囊造成的落髮，目前並沒有有效的治療藥物，大多以幫助生髮為主。最普遍的治療方法是施打類固醇(corticosteroid)，不過它雖然可以幫助生髮，但無法防止掉髮。另外一個藥物則是 Minoxidil，其口服藥原本是用來治療高血壓的，但有嚴重副作用，之後研發出的外用藥因為可以促進毛髮生長，在美國又是 OTC (over-the-counter)，常被拿來治療禿頭。Minoxidil 在美國 2020 年的銷售額超過 $600M 美金，預估會在 2027 年超過 $800M 美金。Ritlecitinib 是 JAK3 和 TEC 抑制劑，主要是抑制免疫細胞，進而阻止落髮，拿到 FDA 許可之後有可能會取代或佔掉一半 Minoxidil 的市場。目前市面上有抑制 JAK3 功能的藥是 Pfizer 的 Xeljanz，主要是用來治療關節炎。

不過，要注意的是如果你有感染症狀，並在接受治療中，LITFULO 可能會讓你的感染症狀加重。 另外，五十歲以上且有一個以上心血管疾病的患者，使用 JAK 抑制劑可能會增加死亡的風險。


News:

Pfizer | FDA Approves Pfizer’s LITFULO™ (Ritlecitinib) for Adults and Adolescents With Severe Alopecia Areata

Drugs.com | Litfulo

FDA Report | LITFULO - ritlecitinib

究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？

這兩天查資料的時候才發現，原來圓形禿(alopecia areata, AA)，又稱鬼剃頭，是一種自體免疫疾病(autoimmune disease)，是因為免疫 T 細胞攻擊毛囊所造成的落髮，目前並沒有 FDA 核准，專門針對圓形禿的藥物，現在的治療方法主要是每四到六週於患部施打皮質類固醇(corticosteroids)，雖然沒什麼副作用，但無法阻止新長的頭髮掉落。另一種治療方法則是使用 Minoxidil，於 1970 年被研發出來，至一種血管擴張劑(peripheral vasodilator agent)，主要是用來治療高血壓，由於其口服要有嚴重副作用，後來被限制只能用於治療嚴重的高血壓。1987 年的時候研發出其外用藥，因為可以促進毛髮生長，主要被用來治療雄性禿(androgenic alopecia)，在美國屬於 OTC (over-the-counter)，後來用拿來治療圓形禿，作用機制至今不明 [1]。

鬼剃頭(AA)，就是如大家所知，頭上有一小塊部位禿掉，雖然大部分發生在頭部，但偶爾也會出現在臉上（例如眉毛、睫毛或鬍子），或是身體其他部位。全球大約有 147 百萬人受此病困擾，它的平均發病年齡為 25 到 35 歲，但其他年齡層也會發生，有其他自體免疫疾病的人得到的機會比較高，例如乾癬(psoriasis)、甲狀腺疾病(thyroid disease)，或是白斑病(vitiligo)[2]。大概五成的人會出現一個或多個部位禿掉，而且會在一年內自己好，但是約有一半的人會反覆發作，好了又禿，禿了又好。其中 10-35% 嚴重一點的最後會全禿，甚至是全身毛髮都掉光(alopecia totalis)，目前還沒有美國 FDA 和歐盟 EMA 核准的治療藥物，因此針對此病的藥物需求還滿大的 [3]。

常見的自體免疫疾病有紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)、多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)，和乾癬／牛皮癬等等，大部分都和 JAK/STAT 訊息傳導有關，JAK 有四種：JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2。目前市面上和研發中、用來治療這些疾病的 JAK inhibitors 大多針對多個 JAKs。Incyte 的 ruxolitinib 針對的是 JAK1/JAK2，為第一個通過 FDA 的 JAK 抑制劑 [4]，2011 年以產品名 Jakafi 用於治療骨髓纖維化(myelofibrosis)，後於 2021 年時成為第一個得到 FDA 核准的外用 JAK 抑制劑(topical JAK inhibitor)，以產品名 Opzelura 用於治療異位性皮膚炎 [5]，之後申請用來治療白斑病(vitiligo)，但目前尚未核准 [6]。Pfizer 的 tofacitinib 是第一代的 JAK inhibitor，可以抑制 JAK1/JAK2/JAK3 (JAK3 >> JAK2 > JAK1)，2012 年時得到 FDA 許可，以產品名 Xeljanz 用來治療類風濕性關節炎，之後用陸續通過核准用於治療乾癬、潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis)、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)和其他種類的關節炎[7]。



目前所知只針對 JAK3 的抑制劑只有 Vertex 的 decernotinib (VX509) 和 Pfizer 的 ritlecitinib，目的是想避免跟免疫無關的不良反應。Vertex 主要是是針對類風濕性關節炎，不過後來體外實驗發現 decernotinib 似乎也會抑制 JAK1 [8]。前面說過，AA 是因為免疫 T 免疫細胞攻擊毛囊所造成的，2015 年的一篇研究顯示，單單殺手 T 細胞(cytotoxic CD8+ T cells)就足以已讓老鼠出現鬼剃頭的症狀，但當他們把 ruxolitinib 或 tofacitinib 塗在掉毛的部位七週後，毛又開始長出來了呢！然後在十二週內，毛就完全長好長滿了 [9]。之後同一組研究團隊又發現，JAK1 和 JAK3 抑制劑都可以有效地讓毛髮重新長出來，但是 JAK2 不行。而 JAK1 和 JAK3 的不同在於很多細胞組織都有表現 JAK1，但是只有造血細胞(hematopoietic cells)表現 JAK3，而且只要抑制 JAK3 就足以讓毛髮恢復生長，可以免去抑制 JAK1 帶來的副作用，例如貧血、膽固醇和三酸甘油酯升高等等 [3, 10]。

目前看來，只有 Pfizer 的 ritlecitinib 是只針對 JAK3 的抑制劑，他們也在去年年底發出第二三期臨床試驗的好消息，不過在治療禿頭的戰局中，還有個強勁的對手 -- Eli Lilly 和 Incyte 合作的 OLUMIANT® (baricitinib) 今年年初才公佈他們第三期床試驗的結果，至少有 80% 的症狀嚴重患者在使用 52 週後，90% 的毛髮都長回來了 [11]。這邊要提一下，OLUMIANT 是 FDA 核准用來治療類風濕性關節炎的藥，在疫情期間得到 FDA 的 EUA [12]，可用於治療住院的新冠患者。不過，OLUMIANT 是 JAK1/JAK2 抑制劑，FDA 在去年年底發出聲明，在去年年底發出聲明，Xeljanz 和 Olumiant 有引發嚴重心臟相關疾病、癌症、血栓和死亡的風險 [13]，所以最後誰會拿到 AA 的市場呢？讓我們繼續看下去！



Articles:

1. Minoxidil. T Badri et al, StatPerls (2021)

2. Alopecia Areata. NIH

3. Evaluating the Therapeutic Potential of Ritlecitinib for the Treatment of Alopecia Areata. Ramírez-Marín et al, Drug Des Devel Therapy (2022)

4. The arrival of JAK inhibitors: advancing the treatment of immune and hematologic disorders. Y Furumoto et al, BioDrugs (2013)

5. Incyte Announces U.S. FDA Approval of Opzelura™ (ruxolitinib) Cream, a Topical JAK Inhibitor, for the Treatment of Atopic Dermatitis (2021)

6. FDA Orders Incyte to Wait for Review of Vitiligo Treatment (March 2022)

7. Xeljanz FDA Approval History

8. DM Schwartz et al, JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery (2017)

9. L Xing et al, Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nature Medicine (2014)

10. Z Dai et al, Selective inhibition of JAK3 signaling is sufficient to reverse alopecia areata. JCI Insight (2021)

11. Nearly 40% of Adults with Alopecia Areata Taking OLUMIANT® 4-mg Saw at Least 80% Scalp Hair Coverage at 52 Weeks in Lilly's Pivotal Phase 3 Studies (March 2022)

12. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19 (Nov 2020)

13. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions (Dec 2021)